Неструктурный белок 5B ( NS5B ) - это вирусный белок, обнаруженный в вирусе гепатита С (HCV). [1] Это РНК-зависимой РНК - полимеразы , имеющий ключевую функцию репликации вируса гепатита С в РНК с помощью вирусной РНК - нить положительную в качестве матрицы для катализа в полимеризации из рибонуклеозидтрифосфаты (рНТФ) в процессе репликации РНК . [2] [3] [4] Несколько кристаллических структур полимеразы NS5B в нескольких кристаллических формах были определены на основе одной и той же консенсусной последовательности BK (HCV-BK, генотип 1). [5]Структура может быть представлена формой правой руки с пальцами, ладонью и большим пальцем. Обведенный в кружок активный сайт, уникальный для NS5B, содержится в структуре белка ладони. Недавние исследования структуры белка NS5B генотипа 1b штамма J4 (HC-J4) указывают на присутствие активного сайта, где происходит возможный контроль связывания нуклеотидов и инициация синтеза РНК de novo. De-novo добавляет необходимые праймеры для инициации репликации РНК. [6]
Препараты против NS5B [ править ]
Несколько препаратов, имеющихся на рынке или находящихся на различных этапах исследований, нацелены на NS5B как средство предотвращения дальнейшей репликации вирусной РНК и, таким образом, лечения или лечения ВГС: [7]
- Беклабувир , в настоящее время проходит клинические испытания .
- Дасабувир (Viekira Pak), ненуклеозидный / нуклеотидный аналог, одобрен FDA в декабре 2014 года (только в комбинации с омбитасвиром , паритапревиром и ритонавиром ).
- Делеобувир , разработка прекращена.
- Филибувир , разработка прекращена.
- Радальбувир , в настоящее время проходит клинические испытания.
- Сетробувир , разработка прекращена.
- Софосбувир (Sovaldi; Harvoni (комбинация с ледипасвиром )): аналог нуклеотидов, одобрен FDA в декабре 2013 года.
Ссылки [ править ]
- ^ Геринг S, Gregory SH, Wintermeyer P, Aloman C, жезлы JR (декабрь 2008). «Создание иммунных ответов против HCV с использованием дендритных клеток, содержащих микрочастицы, покрытые белком NS5» . Clin. Вакцина Иммунол . 16 (2): 163–71. DOI : 10,1128 / CVI.00287-08 . PMC 2643538 . PMID 19091993 .
- ^ Джин, Z; Левек, В; Ma, H; Джонсон, KA; Клумпп, К. (2012). «Сборка, очистка и предварительный кинетический анализ активного РНК-зависимого комплекса элонгации РНК-полимеразы» . Журнал биологической химии . 287 (13): 10674–83. DOI : 10.1074 / jbc.M111.325530 . PMC 3323022 . PMID 22303022 .
- ^ Морадпур, D; Пенин, Ф; Райс, CM (2007). «Репликация вируса гепатита С». Обзоры природы. Микробиология . 5 (6): 453–63. DOI : 10.1038 / nrmicro1645 . PMID 17487147 .
- ^ Ригат, К .; Wang, Y .; Гудыма, TW; Дин, М .; Чжэн, X .; Gentles, RG; Beno, BR; Gao, M .; Робертс, С.Б. (2010). «Лиганд-индуцированные изменения в структуре полимеразы NS5B вируса гепатита С». Противовирусные исследования . 88 (2): 197–206. DOI : 10.1016 / j.antiviral.2010.08.014 . PMID 20813137 .
- ^ Biswal, BK; Черный, ММ; Wang, M .; Chan, L .; Яннопулос, CG; Bilimoria, D .; Nicolas, O .; Bedard, J .; Джеймс, Миннесота (2005). «Кристаллические структуры РНК-зависимой РНК-полимеразы генотипа 2а вируса гепатита С выявляют две конформации и предполагают механизмы ингибирования ненуклеозидными ингибиторами» . Журнал биологической химии . 280 (18): 18202–18210. DOI : 10.1074 / jbc.M413410200 . PMID 15746101 .
- ^ О'Фаррелл, D; Троубридж, Р; Роулендс, D; Jäger, J (2003). «Субстратные комплексы РНК-полимеразы вируса гепатита С (HC-J4): структурные доказательства импорта нуклеотидов и инициации de novo». Журнал молекулярной биологии . 326 (4): 1025–35. DOI : 10.1016 / s0022-2836 (02) 01439-0 . PMID 12589751 .
- ^ Biswal, BK; Ван, М; Черный, ММ; Чан, L; Яннопулос, CG; Билимория, Д; Бедард, Дж; Джеймс, Миннесота (2006). «Ненуклеозидные ингибиторы, связывающиеся с полимеразой NS5B вируса гепатита С, раскрывают новый механизм ингибирования». Журнал молекулярной биологии . 361 (1): 33–45. DOI : 10.1016 / j.jmb.2006.05.074 . PMID 16828488 .
