Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с ансоксетином .
Низоксетин
Nisoxetine.svg
Клинические данные
Другие именаLY-94939,
(±) -γ- (2-метоксифенокси) - N -метилбензолпропанамина гидрохлорид
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
  • Никогда не продавался
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 17 H 21 N O 2
Молярная масса271,360  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Низоксетин , первоначально синтезированный в исследовательских лабораториях Lilly в начале 1970-х годов, является мощным и селективным ингибитором обратного захвата норадреналина (норадреналина) синапсами . В настоящее время он не имеет клинического применения у людей [1], хотя первоначально он исследовался как антидепрессант. Низоксетин в настоящее время широко используется в научных исследованиях в качестве стандартного селективного ингибитора обратного захвата норэпинефрина . [2] Он использовался для исследования ожирения и энергетического баланса, [3] и оказывает местное обезболивающее. [4]

Исследователи попытались использовать углерод меченой форму nisoxetine для позитронно - эмиссионной томографии (ПЭТ) визуализации норадреналина переносчика (NET), с небольшим успехом. [5] Однако, похоже, что меченный тритием низоксетин ( 3 H-низоксетин, 3 H-NIS) является полезным радиолигандом для маркировки участков захвата норэпинефрина in vitro , которые низоксетин и другие антагонисты NET способны ингибировать. [6]

История [ править ]

Было высказано предположение, что при лечении депрессии вещества, которые могут усиливать передачу норадреналина, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА), могут ослаблять симптомы клинической депрессии. [7] Происхождение низоксетина можно найти в открытии флуоксетина (прозак, автор Eli Lilly). В 1970-х годах Брайан Б. Моллой (медицинский химик) и Роберт Рэтбан (фармаколог) начали сотрудничество по поиску потенциальных антидепрессантов, которые сохраняли бы терапевтическую активность ТЦА без нежелательной кардиотоксичности и антихолинергических свойств. [8] [9] Было обнаружено, что антигистаминный препарат дифенгидрамин ингибирует моноаминпоглощение в дополнение к антагонизму гистаминовых рецепторов, и это ингибирование поглощения моноаминов стало потенциальным применением для лечения депрессии. [8] [9] В результате Моллой, вместе с коллегами Шмигалом и Хаузером, синтезировал членов группы феноксифенилпропиламина (PPA) в качестве аналогов дифенгидрамина. [8] [9]

Ричард Каттау в лаборатории Rathbun протестировал недавно созданные препараты из серии PPA на их способность обращать вспять гипотермию, вызванную апоморфином у мышей (PIHM), тест, в котором TCA были активными антагонистами. [8] [9] Каттау обнаружил, что один из членов этого ряда, LY94939 (низоксетин), был столь же мощным и эффективным, как ТЦА, в обращении PIHM. [8] [9] Было обнаружено, что низоксетин столь же эффективен, как дезипрамин, в ингибировании захвата норэпинефрина в синаптосомах мозга, но не действует как мощный ингибитор серотонина (5-HT) или захвата дофамина . [8] [9]

Доклинические исследования на людях были также проведены в 1976 г. для оценки безопасности и возможного механизма действия низоксетина. [10] В дозах, способных блокировать захват норадреналина и тирамина в нервных окончаниях, низоксетин не вызывал каких-либо серьезных побочных эффектов. [10] Аномальных эффектов электрокардиограммы также не наблюдалось, что указывает на то, что это относительно безопасное соединение. [10]

Позже, однако, исследователи рассмотрели способы, с помощью которых тонкие химические различия в ряду PPA могут избирательно ингибировать поглощение 5-HT , что в конечном итоге привело к синтезу 4-трифторметилового аналога низоксетина, флуоксетина. [11] Низоксетин никогда не продавался как лекарство из-за большего интереса к разработке флуоксетина, селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС). [11]

Исследование [ править ]

Ожирение [ править ]

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что изменение катехоламинергической передачи сигналов (клеточная связь через норадреналин и дофамин ) влияет на потребление пищи и массу тела через классические гипоталамические системы, которые участвуют в регулировании энергетического баланса. [3] Антидепрессанты, такие как атипичный антидепрессант бупропион , также могут вызывать потерю веса из-за их способности увеличивать внеклеточный дофамин и норэпинефрин, ингибируя их поглощение. [3] Другие исследования были сосредоточены на взаимодействии серотонина и норэпинефрина, приводящем к ингибиторам обратного захвата серотонина и норэпинефрина.(ИОЗСН) в качестве лекарств от ожирения. [3]

Первичный датчик переднего мозга периферийных сигналов , которые передают информация о доступности энергии и хранения является дугообразным ядром из гипоталамуса (ARH), и она содержит два типа клеток , которые имеют противоположные эффекты на энергетическом балансе. [3] Эти два типа клеток представляют собой клетки, экспрессирующие нейропептид Y (NPY), которые вызывают гиперфагию и сохранение энергии, и клетки, проопиомеланокортин ( POMC ), которые связаны с гипофагией и повышенным расходом энергии. [3] NPY и норэпинефрин локализуются в избранных нейронах мозга и на периферии. [3]Ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как низоксетин, потенциально может вызвать анорексию за счет снижения активности клеток, экспрессирующих NPY и норадреналин. [3]

У худых и страдающих ожирением мышей селективное и комбинированное ингибирование обратного захвата норэпинефрина и дофамина снижает потребление пищи и массу тела. Однако селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (низоксетин и вещество под кодовым названием GBR12783 , соответственно) независимо друг от друга не влияют на потребление пищи мышами. [3] Однако, когда они вводятся в комбинации, наблюдается значительное подавление приема пищи. [3] Это демонстрирует синергетическое взаимодействие между дофамином и норадреналином в контроле пищеварения, подобное действию SNRIs. [3]Тот факт, что сам по себе низоксетин не влияет на потребление пищи, предполагает, что одного норадреналина недостаточно, чтобы повлиять на питание, или что блокированный обратный захват норадреналина низоксетином действует не в том месте. [12] В отличие от низоксетина, его аналог серы тионизоксетин снижает потребление пищи грызунами и является более перспективным средством лечения ожирения и расстройств пищевого поведения. [11]

Эффекты анальгезии [ править ]

Существенное действие местных анестетиков - блокада натриевых каналов. [4] Таким образом, местные анестетики способны вызывать инфильтративную кожную анальгезию, блокаду периферических нервов, а также спинальную / эпидуральную анестезию. [4] Из-за блокирующего действия натриевых каналов низоксетин также может иметь местноанестезирующий эффект. [4] Низоксетин способен подавлять вызванное никотином повышение уровня норэпинефрина в гиппокампе в зависимости от дозы за счет воздействия на функционирование никотиновых рецепторов ацетилхолина. [4] Он также способен подавлять чувствительные к тетрадотоксину входящие потоки натрия в верхних шейных ганглиях крыс.. [4]

Низоксетин оказывает местное (кожное), но не системное обезболивание. [4] По сравнению с лидокаином , распространенным анестетиком, низоксетин более эффективен (в четыре раза) и проявляет более длительное лекарственное действие в отношении кожной анестезии. [4] NMDA-рецепторы не участвуют в этом местном анестезирующем эффекте. [4] Однако неясно, может ли низоксетин вызывать токсичность для нейрональных или подкожных тканей, что все еще требует изучения в будущем. [4]

3 H-низоксетин [ править ]

Из-за недостатков ранее доступных радиолигандов для сайта захвата норадреналина исследователям необходимо было найти лучший лиганд для измерения сайтов обратного захвата норадреналина. [6] Эти недостатки также означали, что участки поглощения норэпинефрина в головном мозге были менее изучены, чем участки поглощения 5-HT. [6] Предыдущие радиолиганды для сайтов захвата норэпинефрина, 3 H-дезипрамин ( 3 H-DMI) и 3 H- мазиндол ( 3 H-MA), не обладали специфическими и селективными свойствами связывания для сайтов норадреналина. [6]

3 H-низоксетин ( 3 H-NIS), с другой стороны, является мощным и селективным ингибитором поглощения норадреналина [13] и в настоящее время используется в качестве селективного маркера переносчика норадреналина. [14] Большинство исследований с использованием 3 H-NIS проводится на крысах, и лишь немногие из них были выполнены на людях. [15] 3 H-NIS можно использовать для картирования анатомических участков, связанных с поглощением норэпинефрина, с помощью метода количественной авторадиографии (QAR), где паттерн связывания 3 H-NIS согласуется с паттерном активации норадреналина. [16] Исследования поражений также подтверждают 3Связь H-NIS с пресинаптическими окончаниями норэпинефрина. [16]

3 H-NIS связывается с высокой аффинностью ( K d = 0,7 нМ ) и селективностью с гомогенной популяцией сайтов, которые связаны с захватом норэпинефрина в головном мозге крысы. [6] Специфическое связывание 3 H-NIS увеличивается по мере увеличения концентрации натрия, а связывание 3 H-NIS практически невозможно обнаружить в отсутствие натрия. [6] Связывание 3 H-NIS зависит от натрия, потому что ионы натрия необходимы для поглощения норадреналина нейронами. [6] Это связывание также является термочувствительным, поскольку нагревание корковых мембран головного мозга крысы снижает количество специфического связывания. [6] Низоксетин (K i= 0,7 + 0,02 нМ), а также другие соединения, которые имеют высокое сродство к сайтам поглощения норэпинефрина (DMI, MAZ, мапротилин), действуют как мощные ингибиторы связывания 3 H-NIS с кортикальными мембранами крыс. [6]

У людей 3 H-NIS используется для измерения сайтов поглощения в голубом пятне (LC). LC, источник аксонов норэпинефрина, был в центре внимания исследований из-за сообщений о потере клеток в области, которая происходит с возрастом у людей. [17] Снижение связывания 3 H-NIS отражает потерю LC-клеток. [17]

NET с использованием ПЭТ [ править ]

Исследователи пытаются получить изображение системы транспортера норэпинефрина (NET) с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET). Возможные лиганды, которые будут использоваться для этой методологии, должны обладать высокой аффинностью и селективностью, высокой проницаемостью для мозга, соответствующей липофильностью, разумной стабильностью в плазме, а также высокой фракцией, свободной от плазмы. [18] 11 С меченным nisoxetine, синтезирует Хак и Kilbourn, были одним из возможных кандидатов , который был исследован для использования в качестве потенциального ПЭТ трассера. [5] [6] Однако in vivo, низоксетин, меченный 11 C, проявляет неспецифическое связывание, что ограничивает его эффективность в качестве возможного лиганда для ПЭТ. [6]

Фармакологические свойства [ править ]

Низоксетин является сильным и селективным ингибитором поглощения норадреналина, при этом он примерно в 1000 раз более эффективен в блокировании захвата норадреналина, чем серотонин. [19] Он в 400 раз эффективнее блокирует усвоение норадреналина, чем дофамин. R-изомер низоксетина имеет сродство к NET в 20 раз больше, чем его S-изомер. Низоксетин имеет небольшое сродство к рецепторам нейромедиаторов или совсем не имеет его. [19] Обычно считается, что NET K i для низоксетина составляет 0,8 нМ. [11]

В доклиническом исследовании, в котором низоксетин вводили добровольцам, средняя концентрация в плазме после однократной дозы составила 0,028 мкг / мл, а после пятнадцатой дозы - 0,049 мкг / мл. [10] Связывание низоксетина является насыщаемым в плацентарной NET человека, при этом специфические значения связывания составляют 13,8 + 0,4 нМ для K d и 5,1 + 0,1 пмоль / мг белка для B max. [15] Натрий и хлорид усиливают связывание низоксетина за счет увеличения сродство сайта связывания к его лиганду, где значения K d увеличиваются с уменьшением концентрации хлорида. [15] B max не изменяется. [15]

Активность 3 H-NIS в отношении гомогенатов коры головного мозга у мышей показывает K d 0,80 + 0,11 нМ и B max + 12 фмоль / мг белка. [6] Плотность связывания обычно связана с областями мозга, которые демонстрируют уровни норэпинефрина, где наивысшее специфическое связывание 3 H-NIS находится в стволе мозга (LC) и таламусе. [16] [18] Специфическое связывание 3 H-NIS зависит от катионов натрия, где специфическое и общее связывание повышается по мере увеличения концентрации натрия (Tejani-Butt et al., 1990). Это связывание происходит с высоким сродством к одному классу сайтов, которые имеют аналогичные фармакологические характеристики сайта захвата норэпинефрина.[6]

Низоксетин и другие ингибиторы сайтов захвата норэпинефрина способны ингибировать связывание 3 H-NIS. Когда крысам внутривенно вводят низоксетин и измеряют связывание 3 H-NIS, сообщается , что K i низоксетина составляет 0,8 + 0,1 нМ для концентраций до 1 мкМ. [16]

Побочные эффекты [ править ]

Норэпинефрин, наряду с дофамином и / или другими ингибиторами обратного захвата серотонина, часто назначают при лечении расстройств настроения и обычно хорошо переносятся.

Доклинические исследования на людях с использованием низоксетина были проведены в 1970-х годах, и были изучены побочные эффекты препарата. [10] Дозы от 1 до 50 мг не приводят к каким-либо изменениям в исходных значениях гематологических тестов , обычных биохимических анализах крови или параметрах свертывания. [10] Более высокие дозы вызывают некоторые побочные эффекты, но ни при каких дозах электрокардиографические изменения не наблюдаются. [10] Инъекции доз тирамина людям при приеме низоксетина приводят к снижению чувствительности к тирамину при увеличении продолжительности приема низоксетина. [10]Другой эффект от приема низоксетина заключается в том, что субъектам требуются гораздо меньшие дозы норадреналина, чтобы вызвать те же реакции артериального давления, что и тем, кто получает плацебо. [10] Другими словами, субъекты проявляют повышенную чувствительность к норэпинефрину после приема низоксетина. [10] Доклинические испытания показали, что препарат в испытанных дозах безопасен для применения у людей. [10]

Химические свойства [ править ]

Низоксетин представляет собой рацемическое соединение с двумя изомерами .

Трициклические (трехкольцевые) структуры можно найти во многих различных лекарствах, и для медицинских химиков допускаются ограничения на конформационную подвижность двух фенильных колец, присоединенных к общему углеродному или гетеро (неуглеродному) атому. [11] Небольшие молекулярные изменения, такие как заместители или гибкость кольца, могут вызывать изменения фармакологических и физико-химических свойств лекарства. [11] Механизм действия феноксифенилпропиаминов можно объяснить критической ролью типа и положения замещения кольца. [11] Незамещенная молекула представляет собой слабый СИОЗС. [11] Соединение, обладающее высокой эффективностью и селективностью для блокирования обратного захвата норэпинефрина, SNRI, является результатом 2-замен в феноксильном кольце. [11]

См. Также [ править ]

  • Ребоксетин
  • Атомоксетин
  • Флуоксетин

Ссылки [ править ]

  1. ^ Kelwala S, M Stanley, Гершон S (май 1983). «История антидепрессантов: успехи и неудачи». Журнал клинической психиатрии . 44 (5 Pt 2): 40–8. PMID  6222036 .
  2. Перейти ↑ Graham D, Langer SZ (1992). "Достижения в натрий-ионных переносчиках биогенных аминов". Науки о жизни . 51 (9): 631–45. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (92) 90236-I . PMID 1501510 . 
  3. ^ a b c d e f g h i j k Билль С. К., Коули М. А. (апрель 2007 г.). «Ингибирование обратного захвата дофамина и норадреналина оказывает дополнительное влияние на энергетический баланс у худых и тучных мышей» . Нейропсихофармакология . 32 (4): 822–34. DOI : 10.1038 / sj.npp.1301155 . PMID 16841072 . 
  4. ^ a b c d e f g h i j Chen YW, Chu CC, Chen YC, Wang JJ, Hung CH, Shao DZ (январь 2012 г.). «Низоксетин вызывает местную, но не системную анальгезию против кожных ноцицептивных раздражителей у крыс». Европейский журнал фармакологии . 675 (1–3): 22–5. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2011.11.042 . PMID 22166377 . 
  5. ^ a b Нгуен В.Л., Пичика Р., Бхакта П.Х., Кант Р., Мукерджи Дж. (февраль 2010 г.). «(R) -N-Метил-3- (3 '- [F] фторпропил) фенокси) -3-фенилпропанамин (F-MFP3) как потенциальный агент ПЭТ-визуализации для переносчика норэпинефрина» . Журнал меченых соединений и радиофармацевтических препаратов . 53 (4): 172–177. DOI : 10.1002 / jlcr.1744 . PMC 2873203 . PMID 20495670 .  
  6. ^ a b c d e f g h i j k l m Tejani-Butt SM, Brunswick DJ, Frazer A (ноябрь 1990 г.). «[3H] низоксетин: новый радиолиганд для участков захвата норэпинефрина в головном мозге». Европейский журнал фармакологии . 191 (2): 239–43. DOI : 10.1016 / 0014-2999 (90) 94155-Q . PMID 2086242 . 
  7. ^ Bauer ME, Tejani-Butt SM (июнь 1992). «Влияние повторного введения дезипрамина или электросудорожного шока на участки захвата норэпинефрина, измеренные авторадиографией [3H] низоксетина». Исследование мозга . 582 (2): 208–14. DOI : 10.1016 / 0006-8993 (92) 90134-U . PMID 1327403 . S2CID 25244627 .  
  8. ^ Б с д е е Wong DT, Bymaster FP, Engleman EA (июнь 1995). «Прозак (флуоксетин, Lilly 110140), первый селективный ингибитор захвата серотонина и антидепрессант: двадцать лет с момента его первой публикации». Науки о жизни . 57 (5): 411–41. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (95) 00209-O . PMID 7623609 . 
  9. ^ Б с д е е Wong DT, Перри KW, Bymaster FP (сентябрь 2005 г.). «История болезни: открытие гидрохлорида флуоксетина (прозак)». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 4 (9): 764–74. DOI : 10.1038 / nrd1821 . PMID 16121130 . S2CID 10832781 .  
  10. ^ a b c d e f g h i j k Лембергер Л., Терман С., Роу Х, Биллингс Р. (апрель 1976 г.). «Влияние низоксетина (соединение Лилли 94939), потенциального антидепрессанта, на поглощение биогенных аминов у человека» . Британский журнал клинической фармакологии . 3 (2): 215–20. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.1976.tb00595.x . PMC 1428886 . PMID 788744 .  
  11. ^ Б с д е е г ч я Foye Вт (2008). Принципы медицинской химии Фуа . Балтимор: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 562–567. ISBN 9780781768795.
  12. Перейти ↑ Bray GA, Greenway FL (декабрь 1999 г.). «Современные и перспективные препараты для лечения ожирения» . Эндокринные обзоры . 20 (6): 805–75. DOI : 10,1210 / er.20.6.805 . PMID 10605627 . 
  13. ^ Wong DT, Threlkeld PG, Best KL, Bymaster FP (июль 1982). «Новый ингибитор захвата норадреналина, лишенный сродства к рецепторам в мозгу крысы» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 222 (1): 61–5. PMID 6123593 . 
  14. ^ Pubill Г, Д Gasulla, Суред FX, Camins А, Pallas М, Escubedo Е, Камарас J (январь 1998). «Характеристика связывания [3H] низоксетина в мембранах семявыносящего протока крысы: модуляция сигма- и PCP-лигандами». Науки о жизни . 62 (8): 763–73. DOI : 10.1016 / S0024-3205 (97) 01174-0 . PMID 9489512 . 
  15. ^ a b c d Джаянти Л.Д., Прасад П.Д., Рамамурти С., Махеш В.Б., Лейбах Ф.Х., Ганапати V (ноябрь 1993 г.). «Натрий- и хлорид-зависимое, чувствительное к кокаину, высокоаффинное связывание низоксетина с плацентарным переносчиком норэпинефрина человека». Биохимия . 32 (45): 12178–85. DOI : 10.1021 / bi00096a030 . PMID 8218295 . 
  16. ^ a b c d Tejani-Butt SM, Ordway GA (июнь 1992 г.). «Влияние возраста на связывание [3H] низоксетина с сайтами захвата норадреналина в голубом пятне человека». Исследование мозга . 583 (1–2): 312–5. DOI : 10.1016 / S0006-8993 (10) 80041-1 . PMID 1504838 . S2CID 24842385 .  
  17. ^ a b Samuels ER, Szabadi E (сентябрь 2008 г.). «Функциональная нейроанатомия норадренергического голубого пятна: его роль в регуляции возбуждения и вегетативной функции, часть II: физиологические и фармакологические манипуляции и патологические изменения активности голубого пятна у человека» . Современная нейрофармакология . 6 (3): 254–85. DOI : 10.2174 / 157015908785777193 . PMC 2687931 . PMID 19506724 .  
  18. ^ а б Динг Ю.С., Лин К.С., Логан Дж., Бенвенист Х., Картер П. (июль 2005 г.). «Сравнительная оценка радиоактивных индикаторов для позитронно-эмиссионной томографии для визуализации переносчика норадреналина: (S, S) и (R, R) энантиомеры аналогов ребоксетина ([11C] метилребоксетин, 3-Cl- [11C] метилребоксетин и [18F] фтороребоксетин), (R) - [11C] низоксетин, [11C] оксапротилин и [11C] лорталамин » . Журнал нейрохимии . 94 (2): 337–51. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2005.03202.x . PMID 15998285 . 
  19. ^ a b Паломар А. Р., Лариос Б. Н., Де Санчес В. К., Перес Л. М., Лопес Ф., Флорес Г., Гомес-Вильялобос М. (март 2011 г.). «Экспрессия и распределение переносчика дофамина в сердечных тканях морской свинки». Нейрохимические исследования . 36 (3): 399–405. DOI : 10.1007 / s11064-010-0344-7 . PMID 21170736 . S2CID 24031754 .