Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Нитразепам
Nitrazepam.svg
Нитразепам-из-xtal-3D-balls.png
Клинические данные
Торговые наименованияАлодорм, Аподорм, Арем, Церсон, Инсома, Инсомин, Могадон, Нитрадос, Нитразадон, Нитросан, Нитравет, Ормодон, Паксадорм, Ремнос, Эпам и Сомнит
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств

Ответственность за зависимость		Психологический : Умеренный [1]

Ответственность за зависимость		Умеренный [1]
Пути
администрирования		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность53–94%
МетаболизмПеченочный
Ликвидация Период полувыведения16–38 часов
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.005.151
Химические и физические данные
ФормулаC 15 H 11 N 3 O 3
Молярная масса281,271  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Нитразепам , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой « Могадон» [2] [3], представляет собой снотворное средство из класса бензодиазепинов, используемое для кратковременного облегчения тяжелой, выводящей из строя тревоги и бессонницы . [4] Он также обладает седативными (успокаивающими) свойствами [5], а также оказывает амнестическое (вызывающее забывчивость), противосудорожное и расслабляющее действие на скелетные мышцы .

Он был запатентован в 1961 году и стал использоваться в медицине в 1965 году. [6]

Медицинское использование [ править ]

Бутылка Alodorm, содержащая 25 таблеток нитразепама по 5 мг.

Нитразепам используется для лечения краткосрочных проблем со сном ( бессонницы ) [7], а именно трудностей с засыпанием, частого пробуждения, раннего пробуждения или их комбинации.

Нитразепам иногда пытаются лечить эпилепсию, когда другие лекарства не помогают. Было обнаружено, что он более эффективен, чем клоназепам, при лечении синдрома Веста , который представляет собой возрастную эпилепсию, поражающую очень молодых. В неконтролируемых исследованиях нитразепам показал эффективность при детских спазмах и иногда его рассматривают, когда другие противосудорожные препараты не помогли. [8] Однако сонливость, гипотония и, что наиболее важно, толерантность к противосудорожным эффектам обычно развиваются при длительном лечении, обычно ограничивая применение нитразепама до лечения острых приступов. [9]

Побочные эффекты [ править ]

Более распространенный [ править ]

Более частые побочные эффекты могут включать: депрессию центральной нервной системы , включая сонливость , головокружение , подавленное настроение, усталость , атаксию , головную боль , головокружение , нарушение памяти, нарушение двигательных функций, чувство похмелья по утрам, невнятную речь, снижение физической работоспособности, Сообщалось о онемении эмоций, снижении бдительности, мышечной слабости, двоении в глазах и невнимательности. Сообщалось также о неприятных сновидениях и возвратной бессоннице.

Нитразепам - это бензодиазепин длительного действия с периодом полувыведения 15–38 часов (средний период полувыведения 26 часов). [1] Остаточные эффекты «похмелья» после ночного приема нитразепама, такие как сонливость, нарушение психомоторных и когнитивных функций, могут сохраняться до следующего дня, что может ухудшить способность пользователей безопасно управлять автомобилем и увеличить риск падений и переломов бедра . [10]

Менее распространенный [ править ]

Менее распространенные побочные эффекты могут включать: гипотонию , [11] обморок, сердцебиение , сыпь или зуд , желудочно-кишечные расстройства и изменения либидо встречаются реже. Очень редко могут возникать парадоксальные реакции , например возбуждение, возбуждение, галлюцинации, гиперактивность и бессонница. Также сообщается о депрессивных или учащенных сновидениях, дезориентации, сильной седации, ретроградной амнезии , головной боли, гипотермии и алкогольном делирии . [12] Сообщалось также о тяжелой токсичности для печени. [13]

Рак [ править ]

Использование бензодиазепинов связано с повышенным риском развития рака. [14]

Смертность [ править ]

Терапия нитразепамом, по сравнению с другими лекарственными препаратами, увеличивает риск смерти при трудноизлечимой эпилепсии, согласно анализу 302 пациентов. Риск смерти от терапии нитразепамом может быть выше у более молодых пациентов (дети младше 3,4 лет в исследовании) с трудноизлечимой эпилепсией. У детей старшего возраста (старше 3,4 лет) в этом исследовании наблюдается обратная тенденция. [15] Нитразепам может вызвать внезапную смерть у детей. Это может вызвать нарушение координации глотания, резкую перистальтику пищевода , бронхоспазм , задержку релаксации перстно-глотки и тяжелую респираторную недостаточность, требующую искусственной вентиляции легких у детей. Нитразепам может способствовать развитию парасимпатическойгиперактивность или ваготония , приводящие к потенциально смертельной респираторной недостаточности у детей. [16]

Печень [ править ]

Нитразепам, как и другие нитробензодиазепины, связан с тяжелыми нарушениями функции печени. Нитробензодиазепины, такие как нитразепам, ниметазепам , флунитразепам и клоназепам , более токсичны для печени, чем другие бензодиазепины, поскольку они метаболически активируются CYP3A4, что может привести к цитотоксичности . Эта активация может привести к образованию свободных радикалов и окислению тиола, а также к ковалентному связыванию с эндогенными макромолекулами; это приводит к окислению клеточных компонентов или ингибированию нормальной клеточной функции. Метаболизм нетоксичного препарата в реактивные метаболиты причинно связан с множеством побочных реакций.[13]

Долгосрочные эффекты [ править ]

Основная статья: Долгосрочные эффекты бензодиазепинов

Длительное употребление нитразепама сопряжено с риском для психического и физического здоровья, например, с развитием когнитивных нарушений. Эти побочные эффекты показывают улучшение после периода воздержания. [17] [18]

Возможность злоупотребления [ править ]

Также: Злоупотребление бензодиазепинами.

Рекреационное использование нитразепама распространено. [ необходима цитата ]

В монографии по этому препарату говорится: «Лечение нитразепамом обычно не должно превышать семи-десяти дней подряд. Использование более двух-трех недель подряд требует полной переоценки пациента. Рецепты на нитразепам должны быть выписаны для краткосрочного применения. (от семи до десяти дней), и его не следует назначать в количествах, превышающих месячный запас. Зависимость может возникнуть всего через четыре недели ». [19]

Терпимость [ править ]

Толерантность к воздействию нитразепама возникает при регулярном применении. Повышенный уровень ГАМК в ткани головного мозга и изменения в состоянии активности серотонинергической системы происходят в результате толерантности к нитразепаму. [ необходима цитата ]

Толерантность к сонливому эффекту нитразепама наступает примерно через семь дней; [ цитата необходима ] также часто возникает толерантность к его противосудорожным эффектам. [ необходима цитата ]

Зависимость и уход [ править ]

Смотрите также: синдром отмены бензодиазепинов

Нитразепам может вызвать зависимость, зависимость и абстинентный синдром от бензодиазепинов. Отказ от нитразепама может привести к симптомам отмены, аналогичным симптомам отмены алкоголя и барбитуратов . Общие симптомы отмены включают беспокойство , бессонницу , проблемы с концентрацией внимания и утомляемость . [20] Прекращение приема нитразепама вызвало возвратную бессонницу после краткосрочной терапии однократной ночной дозой. [21]

Особые меры предосторожности [ править ]

Бензодиазепины требуют особых мер предосторожности при применении у лиц с алкогольной или наркотической зависимостью, а также лиц с коморбидными психическими расстройствами . [22] Следует проявлять осторожность при назначении нитразепама лицам трудоспособного возраста из-за значительного нарушения психомоторных навыков; это нарушение усиливается при назначении более высоких доз. [23]

Нитразепам в дозах 5 мг и более вызывает значительное ухудшение бдительности в сочетании с усилением чувства сонливости. [24] Нитразепам в дозах 5 мг и выше ухудшает навыки вождения [25] и, как и другие снотворные , связан с повышенным риском дорожно-транспортных происшествий. [26] У пожилых людей нитразепам связан с повышенным риском падений и переломов бедра из-за нарушения баланса тела. [27] полувыведение из нитразепов 40 часов у пожилых людей и 29 часов в более молодых взрослых. [28] [29] Нитразепам обычно принимают при передозировке.злоупотребляют наркотиками или склонны к суициду, что иногда приводит к смерти. [30] [31] [32] Нитразепам обладает тератогенным действием при передозировке во время беременности, при этом 30% родов демонстрируют врожденные аномалии. [33] Это популярный наркотик в странах, где он доступен. [34] [35] [36]

Даже дозы 5 мг могут ухудшить навыки вождения. [25] Таким образом, люди, управляющие автомобилем или занимающиеся деятельностью, требующей бдительности, должны проявлять осторожность при использовании нитразепама или, возможно, вообще избегать его. [37]

Пожилые [ править ]

Нитразепам, как и другие бензодиазепины и небензодиазепины , вызывает нарушение баланса тела и устойчивости при стоянии у людей, которые просыпаются ночью или на следующее утро. Часто сообщают о падениях и переломах бедра. Сочетание с алкоголем усиливает эти нарушения. К этим нарушениям развивается частичная, но неполная толерантность. [27] Было установлено, что нитразепам опасен для пожилых пациентов из-за значительного увеличения риска падений. [38] Этот повышенный риск, вероятно, связан с лекарственным действием нитразепама, которое сохраняется до следующего дня. [39] Нитразепам - особенно неподходящее снотворное для пожилых людей.поскольку он вызывает инвалидность, характеризующуюся общим психическим ухудшением, неспособностью ходить, недержанием мочи , дизартрией, спутанностью сознания , спотыканием , падениями и дезориентацией, которые могут возникнуть при дозах от 5 мг. Симптоматика, вызванная нитразепамом, может привести к неправильной диагностике заболевания головного мозга у пожилых людей, например деменции , а также может привести к симптомам постуральной гипотензии, которая также может быть неправильно диагностирована. Гериатрический блок , как сообщается, видя , как много , как семь пациентов в месяц с нитрозепама индуцированных инвалидами и проблемами со здоровьем. Препарат рекомендован вместе с барбитуратами и не назначается пожилым людям. [40]Было обнаружено, что только нитразепам и лоразепам увеличивают риск падений и переломов у пожилых людей. [41] Депрессия ЦНС гораздо чаще встречается у пожилых людей и особенно часто встречается при дозах выше 5 мг нитразепама. [42]И молодые, и пожилые пациенты сообщают об улучшении сна после трех ночей использования нитразепама, но они также сообщали о том, что меньше бодрствовали, и замедляли психомоторное тестирование в течение 36 часов после приема нитразепама. У пожилых людей наблюдается когнитивный дефицит, они делают значительно больше ошибок при психомоторном тестировании, чем пациенты более молодого возраста, несмотря на одинаковые уровни препарата в плазме, что позволяет предположить, что пожилые люди более чувствительны к нитразепаму из-за повышенной чувствительности к нему стареющего мозга. Путаница и дезориентация могут возникнуть в результате хронического приема нитразепама пожилым людям. Кроме того, эффект от однократного приема нитразепама может длиться до 60 часов после приема. [43]

Дети [ править ]

Нитразепам не рекомендуется применять лицам младше 18 лет. Особенно опасно использование у очень маленьких детей. У детей, получающих нитразепам от эпилепсии, может развиться толерантность в течение нескольких месяцев при продолжении приема, при этом при длительном применении часто происходит повышение дозы. Сонливость, ухудшение моторики и атаксия были частыми побочными эффектами у детей с туберозным склерозом.лечится нитразепамом. Побочные эффекты нитразепама могут ухудшить развитие моторных и когнитивных навыков у детей, принимающих нитразепам. Отмена только изредка приводила к возвращению приступов, и у некоторых детей, отказавшихся от нитразепама, улучшилось состояние. Развитие, например, способность ходить в возрасте пяти лет, было нарушено у многих детей, принимающих нитразепам, но не было нарушено при приеме некоторых других небензодиазепиновых противоэпилептических средств. Детям, получающим нитразепам, рекомендовано пересмотреть и постепенно прекращать прием нитразепама, когда это необходимо. [44] Чрезмерный седативный эффект, гиперсаливация , затруднение глотания и высокая частота аспирационной пневмонии., а также несколько смертей были связаны с терапией нитразепамом у детей. [8]

Беременность [ править ]

Нитразепам не рекомендуется во время беременности, так как он связан с неонатальным абстинентным синдромом [45] и обычно не рекомендуется лицам с алкогольной или наркотической зависимостью, а также людям с сопутствующими психическими расстройствами. [22] Для оценки нитразепама использовалась голландская, британская и французская система под названием «Система объективного анализа суждений» для оценки того, следует ли включать лекарственные препараты в формуляры лекарств на основе клинической эффективности, побочных эффектов , фармакокинетических свойств, токсичности и взаимодействия лекарств . Голландский анализ с использованием этой системы показал, что нитразепам не подходит для составления рецептов лекарств. [46]

Применение нитразепама при беременности может привести к интоксикации новорожденного. Неонатальный абстинентный синдром также может возникнуть, если нитразепам или другие бензодиазепины используются во время беременности с такими симптомами, как повышенная возбудимость, тремор и желудочно-кишечные расстройства (диарея или рвота). Кормление грудью матерями, принимающими нитразепам, не рекомендуется. [47] Нитразепам - это бензодиазепин длительного действия с риском накопления лекарственного средства, хотя в процессе метаболизма активные метаболиты не образуются. Накопление может происходить в различных органах тела, в том числе в сердце; накопление еще больше у младенцев. Нитразепам быстро проникает через плаценту и в больших количествах присутствует в грудном молоке. Таким образом, следует избегать приема бензодиазепинов, включая нитразепам, во время беременности.[48] На ранних сроках беременности уровень нитразепама у ребенка ниже, чем у матери, а на более поздних сроках беременности нитразепам обнаруживается в равных количествах как у матери, так и у будущего ребенка. [49] Во всем мире известно, что бензодиазепины причиняют вред при использовании во время беременности, а нитразепам относится к препаратам категории D во время беременности.

Бензодиазепины липофильны и быстро проникают через мембраны, поэтому быстро проникают через плаценту при значительном поглощении препарата. Использование бензодиазепинов, таких как нитразепам, на поздних сроках беременности в особенно высоких дозах может привести к синдрому вялого младенца . [50] Использование в третьем триместре беременности может привести к развитию тяжелого синдрома отмены бензодиазепинов у новорожденного . Симптомы отмены бензодиазепинов у новорожденных могут включать гипотонию и нежелание кормить грудью , приступы апноэ , цианоз и нарушение метаболических реакций на холодовой стресс. Эти симптомы могут сохраняться в течение нескольких часов или месяцев после рождения. [45]

Другие меры предосторожности [ править ]

Осторожно при гипотонии [ править ]

С осторожностью у людей, страдающих гипотонией , нитразепам может ухудшить гипотензию. [11]

Осторожно при гипотиреозе [ править ]

Людям с гипотиреозом следует проявлять осторожность , так как это состояние может вызвать длительную задержку метаболизма нитразепама, ведущую к значительному накоплению лекарственного средства. [51]

Противопоказания [ править ]

Следует избегать приема нитразепама пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), особенно во время острых обострений ХОБЛ, поскольку у пациентов, принимающих снотворные, может возникнуть серьезное угнетение дыхания. [52]

Как и другие снотворные, нитразепам связан с повышенным риском дорожно-транспортных происшествий. [26] Не рекомендуется прием нитразепама пациентам, которые водят автомобиль или работают с механизмами. Исследование, посвященное оценке навыков вождения у лиц, употребляющих седативные снотворные, показало, что у пользователей нитразепама наблюдались значительные нарушения в течение 17 часов после приема, тогда как у пользователей темазепама не наблюдалось значительных нарушений способности управлять автомобилем. Эти результаты отражают природу нитразепама длительного действия. [53]

Взаимодействия [ править ]

Нитразепам взаимодействует с антибиотиком эритромицином , сильным ингибитором CYP3A4, который влияет на время пика концентрации. Само по себе это взаимодействие не считается клинически важным. [54] Однако тревога, тремор и депрессия были задокументированы в отчете о пациенте, проходящем лечение от острой пневмонии и почечной недостаточности. После введения нитразепама, триазолама и впоследствии эритромицина у пациента наблюдались повторяющиеся галлюцинации и аномальные телесные ощущения. Одновременный прием бензодиазепиновых препаратов в терапевтических дозах с эритромицином может вызвать серьезные психотические симптомы, особенно у людей с другими значительными физическими осложнениями. [55]

Таблетки для перорального приема снижают клиренс нитразепама, что может привести к повышению уровня нитразепама в плазме и его накоплению. [56] Рифампицин значительно увеличивает клиренс нитразепама, в то время как пробенецид значительно снижает его клиренс. [57] Циметидин замедляет скорость выведения нитразепама, что приводит к более длительным эффектам и увеличению риска накопления. [58] Алкоголь в сочетании с нитразепамом может вызывать синергетическое усиление гипотензивных свойств бензодиазепинов и алкоголя. [59] Бензодиазепины включая нитразепы могут ингибировать глюкуронидацию из морфина, что приводит к повышению уровня и продлению действия морфина в экспериментах на крысах. [60]

Фармакология [ править ]

Нитразепам - это нитробензодиазепин. [61] [62] Это 1,4-бензодиазепин с химическим названием 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он .

Он обладает длительным действием, липофильно и метаболизируется в печени окислительными путями. Он действует на бензодиазепиновые рецепторы в головном мозге, которые связаны с рецепторами ГАМК, вызывая усиленное связывание ГАМК с рецепторами ГАМК А. [63] ГАМК является основным тормозным нейротрансмиттером в головном мозге, участвует в возникновении сонливости, мышечной релаксации, контроле над тревогой и судорогами, а также замедляет работу центральной нервной системы. Нитразепам аналогичен по действию z-препарату зопиклону, назначаемому при бессоннице. [64]Противосудорожные свойства нитразепама и других бензодиазепинов могут быть частично или полностью обусловлены связыванием потенциал-зависимых натриевых каналов, а не бензодиазепиновых рецепторов. Продолжительное повторяющееся возбуждение, по-видимому, ограничивается эффектом бензодиазепинов по замедлению восстановления натриевых каналов от инактивации в культурах клеток спинного мозга мышей. [65] Миорелаксантные свойства нитразепама обусловлены ингибированием полисинаптических путей в спинном мозге кошек с децеребрацией. [66] Это полный агонист бензодиазепиновых рецепторов. [67] Эндогенная опиоидная система может играть роль в некоторых фармакологических свойствах нитразепама у крыс. [68] Нитразепам снижаетцеребральное содержание аминокислот глицина и аланина в мозге мышей . Снижение может быть связано с активацией бензодиазепиновых рецепторов. [69] При высоких дозах снижение оборота гистамина происходит в результате действия нитразепама на рецепторный комплекс бензодиазепин-ГАМК в мозге мышей. [70] Нитразепам продемонстрировал свойства подавления кортизола у людей. [71] Он является агонистом как центральных бензодиазепиновых рецепторов, так и бензодиазепиновых рецепторов периферического типа, обнаруженных в клетках нейробластомы крысы. [72]

ЭЭГ и сон [ править ]

В лабораторных исследованиях сна нитразепам уменьшал латентность начала сна . Было обнаружено, что у психогериатрических стационарных пациентов он не более эффективен, чем таблетки плацебо, в увеличении общего времени, проведенного во сне, и значительно снижает способность испытуемых двигаться и выполнять повседневную деятельность на следующий день, и его не следует использовать в качестве снотворного в психогериатрических стационарах. [73]

Препарат вызывает задержку начала и уменьшение продолжительности быстрого сна . После отмены препарата в некоторых исследованиях сообщалось о восстановлении быстрого сна. [74] Сообщается , что нитразепам значительно влияет на стадии сна - уменьшение сна в стадиях 1, 3 и 4 и увеличение на стадии 2. [75] У молодых добровольцев было обнаружено, что фармакологические свойства нитразепама вызывают седативный эффект и ухудшают психомоторная активность и устойчивость при стоянии. Согласно уровням нитразепама в плазме крови, тесты ЭЭГ показали снижение альфа-активности и повышение бета-активности. [76]Через 13 часов после приема нитразепама производительность значительно ухудшилась, как и навыки принятия решений. Тесты ЭЭГ показывают большую сонливость и легкий сон через 18 часов после приема нитразепама, в большей степени, чем амилобарбитон. Быстрая активность регистрировалась с помощью ЭЭГ через 18 часов после введения нитразепама. [77] Исследование на животных показало, что нитразепам вызывает сонный паттерн спонтанной ЭЭГ, в том числе высоковольтные медленные волны и всплески веретена в коре и миндалевидном теле , в то время как тета-ритм гиппокампа десинхронизируется. Кроме того, быстрые волны низкого напряжения возникают, в частности, в корковой ЭЭГ. Реакция возбуждения ЭЭГ на слуховойстимуляция и электрическая стимуляция ретикулярной формации мезэнцефала, заднего гипоталамуса и центромедианного таламуса значительно подавлены. Реакция светового возбуждения, вызванная вспышкой в зрительной коре головного мозга , также подавляется нитразепамом. Однако эстазолам оказался более сильнодействующим. [78]Нитразепам увеличивает продолжительность медленного светового сна (SWLS) в зависимости от дозы, подавляя стадии глубокого сна. Меньше времени тратится на стадии 3 и 4, которые являются стадиями глубокого сна, когда используются бензодиазепины, такие как нитразепам. Поэтому бензодиазепины не являются хорошими снотворными при бессоннице. Подавление стадий глубокого сна бензодиазепинами может быть особенно проблематичным для пожилых людей, поскольку они, естественно, проводят меньше времени в стадии глубокого сна. [79]

Фармакокинетика [ править ]

Нитразепам в значительной степени связывается с белками плазмы. [80] Бензодиазепины, такие как нитразепам, растворимы в липидах и обладают высоким церебральным захватом. [81] Пик концентрации нитразепама в плазме после перорального приема составляет около 2 часов (от 0,5 до 5 часов). Полувыведения из нитразепов составляют от 16,5 и 48,3 часов. У молодых людей период полувыведения нитразепама составляет около 29 часов, а у пожилых людей - более длительный - 40 часов. [28] [29] Как низкая (5 мг), так и высокая (10 мг) доза нитразепама значительно увеличивает уровень гормона роста у людей. [82]

Период полураспада нитразепама в спинномозговой жидкости , составляющий 68 часов, указывает на то, что нитразепам выводится из спинномозговой жидкости чрезвычайно медленно. [83] Сопутствующий прием пищи не влияет ни на скорость абсорбции нитразепама, ни на его биодоступность. Таким образом, нитразепам можно принимать с пищей или без нее. [84]

Передозировка [ править ]

Передозировка нитразепама может привести к стереотипным симптомам передозировки бензодиазепина, включая интоксикацию, нарушение баланса и невнятную речь. В случае тяжелой передозировки может перейти в коматозное состояние с вероятностью смерти. Риск передозировки нитразепама значительно возрастает, если нитразепам злоупотребляют в сочетании с опиоидами, как было подчеркнуто в обзоре смертей потребителей опиоидного бупренорфина. [85] Нитробензодиазепины, такие как нитразепам, могут вызывать серьезные неврологические эффекты. [86] Прием нитразепама в случае передозировки связан с высоким уровнем врожденных аномалий (30 процентов рождений). Большинство врожденных аномалий были деформациями легкой степени. [33]

Тяжелая передозировка нитразепама, приводящая к коме, приводит к увеличению времени центральной соматосенсорной проводимости (CCT) после стимуляции срединного нерва и рассеянию N20. Слуховые вызванные потенциалы ствола головного мозга демонстрируют задержку межпикового латентного периода (IPL) I-III, III-V и IV. Таким образом, токсические передозировки нитразепама вызывают длительную ЧМТ и IPL. Кома с альфа-паттерном может быть признаком передозировки нитразепама, при этом альфа-паттерн наиболее заметен в лобных и центральных областях мозга. [87] [88]

Бензодиазепины были причастны к 39% самоубийств в результате отравления наркотиками в Швеции , при этом на нитразепам и флунитразепам приходилось 90% самоубийств, связанных с бензодиазепинами, у пожилых людей в течение двух десятилетий. В трех четвертях случаев смерть наступила из-за утопления, обычно в ванне. В этом обзоре шведских свидетельств о смерти бензодиазепины были преобладающим классом наркотиков при самоубийствах . В 72% случаев употреблялись только бензодиазепины. Бензодиазепины, в частности нитразепам и флунитразепам, следует назначать пожилым людям с осторожностью. [32] В образце мозга от смертельного отравления нитразепамом высокие концентрации нитразепама и его метаболита были обнаружены в мозге умершего человека.[89]

В ретроспективном исследовании смертей, когда бензодиазепины были причастны к смерти, бензодиазепины, нитразепам и флунитразепам были наиболее распространенными бензодиазепинами. Бензодиазепины были фактором всех смертей, связанных с наркозависимостью, в этом исследовании причин смерти. Нитразепам и флунитразепам значительно чаще приводили к смерти, связанной с самоубийством, чем к естественной смерти. В четырех случаях единственной причиной смерти были только бензодиазепины. [30] В Австралии нитразепам и темазепам были бензодиазепинами, наиболее часто обнаруживаемыми в случаях смерти, связанной с передозировкой наркотиков. В трети случаев единственной причиной смерти были бензодиазепины. [31]

Люди с хроническими заболеваниями гораздо более уязвимы перед смертельной передозировкой нитразепама, поскольку смертельные передозировки у этих людей могут произойти при относительно низких дозах. [90]

Синтез [ править ]

Реакция 2-амино-5-нитробензофенона ( 1 ) с бромацетилбромидом дает амид 2 . Замыкание кольца в жидком аммиаке дает нитразепам ( 3 ). Проще говоря, диазепинон ( 4 ) может быть нитрован непосредственно в более реактивном положении C 7 нитратом калия в серной кислоте .

Синтез нитразепама: [91] [92]

См. Также [ править ]

  • Бензодиазепин
  • Бензодиазепиновая зависимость
  • Бензодиазепиновый абстинентный синдром
  • Долгосрочные эффекты бензодиазепинов
  • Ниметазепам - метиламинопроизводное нитразепама
  • Флунитразепам - фторированное метиламинопроизводное
  • Клоназепам - хлорированное производное

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Скифано, Фабрицио (2014). «Злоупотребление прегабалином и габапентином: причина для беспокойства?» . Наркотики ЦНС . 28 (6): 491–6. DOI : 10.1007 / s40263-014-0164-4 . PMID  24760436 .
  2. ^ "Бензодиазепиновые названия" . non-benzodiazepines.org.uk. Архивировано из оригинала на 2008-12-08 . Проверено 29 декабря 2008 .
  3. ^ "ИНСОМИН таблетка 5 мг" . laaketietokeskus.fi.
  4. ^ «Снотворные и анксиолитики» . BNF . Проверено 14 августа 2014 .
  5. ^ Ясуи М, Като А, Т Kanemasa, Murata S, Nishitomi К, Койке К, Тай N, S Shinohara, Tokomura М, Хориучи М, Abe К (июнь 2005 г.). «[Фармакологические профили бензодиазепинергических снотворных и корреляция с подтипами рецепторов]». Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi . 25 (3): 143–51. PMID 16045197 . 
  6. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 537. ISBN. 9783527607495.
  7. ↑ Танака М., Суэмару К., Ватанабе С., Цуй Р., Ли Б., Араки Н. (июль 2008 г.). «Сравнение агонистов бензодиазепиновых рецепторов короткого и длительного действия с различной селективностью рецепторов на моторную координацию и расслабление мышц после анестезии, индуцированной тиопенталом, у мышей» . J Pharmacol Sci . 107 (3): 277–84. DOI : 10,1254 / jphs.FP0071991 . PMID 18603831 . 
  8. ^ a b Tsao CY (20 мая 2009 г.). «Современные тенденции в лечении детских спазмов» . Neuropsychiatr Dis Treat . 5 : 289–99. DOI : 10.2147 / ndt.s4488 . PMC 2695218 . PMID 19557123 .  
  9. ^ Isojärvi СО, Tokola РА (декабрь 1998). «Бензодиазепины в лечении эпилепсии у людей с умственной отсталостью». J Интеллект Disabil Res . 42 (1): 80–92. PMID 10030438 . 
  10. ^ Vermeeren A (2004). «Остаточные эффекты снотворных: эпидемиология и клинические последствия». Наркотики ЦНС . 18 (5): 297–328. DOI : 10.2165 / 00023210-200418050-00003 . PMID 15089115 . S2CID 25592318 .  
  11. ^ a b Hossmann V, Maling TJ, Hamilton CA, Reid JL, Dollery CT (август 1980 г.). «Седативное и сердечно-сосудистое действие клонидина и нитразепама». Clin Pharmacol Ther . 28 (2): 167–76. DOI : 10.1038 / clpt.1980.146 . PMID 7398184 . S2CID 71760513 .  
  12. ^ Impallomeni M, Ezzat R (24 января 1976). «Письмо: Гипотермия, связанная с приемом нитразепама» . Br , J Med . 1 (6003): 223–4. DOI : 10.1136 / bmj.1.2665.223 . PMC 1638481 . PMID 1247796 .  
  13. ^ Б Mizuno K, M, Katoh Okumura H, N, Накагава Негиши T, T, Hashizume Nakajima M, Ёкои T (февраль 2009 г.). «Метаболическая активация бензодиазепинов с помощью CYP3A4». Утилизация наркотиков . 37 (2): 345–51. DOI : 10,1124 / dmd.108.024521 . PMID 19005028 . S2CID 5688931 .  
  14. ↑ Kim HB, Myung SK, Park YC, Park B (февраль 2017 г.). «Использование бензодиазепинов и риск рака: метаанализ обсервационных исследований» . Int. J. Рак . 140 (3): 513–525. DOI : 10.1002 / ijc.30443 . PMID 27667780 . 
  15. ^ Rintahaka PJ, Накагава JA, Shewmon DA, Kyyronen P, Щитки WD (апрель 1999). «Частота смерти пациентов с трудноизлечимой эпилепсией во время лечения нитразепамом». Эпилепсия . 40 (4): 492–6. DOI : 10.1111 / j.1528-1157.1999.tb00746.x . PMID 10219277 . S2CID 10133690 .  
  16. ^ Лим НС, Nigro М.А., Beierwaltes Р, Толя В, Wishnow Р (сентябрь 1992). «Нитразепам-индуцированная крикофарингеальная дисфагия, аномальная перистальтика пищевода и связанный с ней бронхоспазм: вероятная причина внезапной смерти, связанной с нитразепамом». Мозг и развитие . 14 (5): 309–14. DOI : 10.1016 / s0387-7604 (12) 80149-5 . PMID 1456385 . S2CID 23523653 .  
  17. Перейти ↑ Ashton H (2005). «Диагностика и лечение бензодиазепиновой зависимости» (PDF) . Curr Opin Psychiatry . 18 (3): 249–55. DOI : 10.1097 / 01.yco.0000165594.60434.84 . PMID 16639148 . S2CID 1709063 .   
  18. Перейти ↑ Ashton H (2004). «Бензодиазепиновая зависимость». В Haddad P, Dursun S, Deakin B (ред.). Неблагоприятные синдромы и психиатрические препараты: клиническое руководство . Издательство Оксфордского университета. С. 239–60. ISBN 978-0-19-852748-0.
  19. ^ Хоффманн-Ла Рош . «Могадон» . RxMed . Проверено 26 мая 2009 года .
  20. ^ Străulea АО, Chiriţă V (июль-сентябрь 2009). «[Абстинентный синдром при бензодиазепиновой зависимости и его лечение]». Преподобный Мед Чир Соц Мед Нат Яссы . 113 (3): 879–84. PMID 20191849 . 
  21. ^ Kales A, Scharf MB, Kales JD, Soldatos CR (20 апреля 1979). «Отскок бессонницы. Потенциальная опасность после отмены некоторых бензодиазепинов». JAMA: Журнал Американской медицинской ассоциации . 241 (16): 1692–5. DOI : 10,1001 / jama.241.16.1692 . PMID 430730 . 
  22. ^ a b Authier N, Balayssac D, Sautereau M, Zangarelli A, Courty P, Somogyi AA, Vennat B, Llorca PM, Eschalier A (ноябрь 2009 г.). «Бензодиазепиновая зависимость: акцент на абстинентном синдроме». Ann Pharm Fr . 67 (6): 408–13. DOI : 10.1016 / j.pharma.2009.07.001 . PMID 19900604 . 
  23. ^ Lahtinen U, Lahtinen A, Pekkola P (февраль 1978). «Влияние нитразепама на мануальные навыки, силу захвата и время реакции с особым упором на субъективную оценку воздействия на сон». Acta Pharmacol Toxicol (Копен) . 42 (2): 130–4. DOI : 10.1111 / j.1600-0773.1978.tb02180.x . PMID 343500 . 
  24. ^ Kozená L, Frantik E, Хорват M (май 1995). «Нарушение бдительности после однократного приема бензодиазепинов». Психофармакология . 119 (1): 39–45. DOI : 10.1007 / BF02246052 . PMID 7675948 . S2CID 2618084 .  
  25. ^ Б Тернрос Дж, Лорелл Н (июль 1990 года). «Острые и переходящие эффекты бротизолама по сравнению с нитразепамом и плацебо при монотонной имитации вождения» . Pharmacol Toxicol . 67 (1): 77–80. DOI : 10.1111 / j.1600-0773.1990.tb00786.x . PMID 2395820 . 
  26. ^ a b Gustavsen I, Bramness JG, Skurtveit S, Engeland A, Neutel I, Mørland J (декабрь 2008 г.). «Риск дорожно-транспортного происшествия, связанный с назначением снотворных зопиклона, золпидема, флунитразепама и нитразепама». Sleep Med . 9 (8): 818–22. DOI : 10.1016 / j.sleep.2007.11.011 . ЛВП : 10852/34650 . PMID 18226959 . 
  27. ^ a b Mets MA, Volkerts ER, Olivier B, Verster JC (февраль 2010 г.). «Влияние снотворных на баланс тела и устойчивость стояния». Sleep Med Rev . 14 (4): 259–67. DOI : 10.1016 / j.smrv.2009.10.008 . PMID 20171127 . 
  28. ^ a b Кангас Л., Иисало Е., Канто Дж., Лехтинен В., Пиннёнен С., Руикка И., Салминен Дж., Силланпяя М., Сювэлахти Е. (апрель 1979 г.). «Фармакокинетика нитразепама для человека: влияние возраста и болезней». Европейский журнал клинической фармакологии . 15 (3): 163–70. DOI : 10.1007 / bf00563100 . PMID 456400 . S2CID 19791755 .  
  29. ↑ a b Vozeh S (21 ноября 1981 г.). «[Фармакокинетика бензодиазепинов в пожилом возрасте]». Schweiz Med Wochenschr . 111 (47): 1789–93. PMID 6118950 . 
  30. ^ a b Ericsson HR, Holmgren P, Jakobsson SW, Lafolie P, De Rees B (10 ноября 1993 г.). «[Результаты исследования бензодиазепина в материалах вскрытия. Исследование показывает взаимодействие факторов в смертельных случаях]». Läkartidningen . 90 (45): 3954–7. PMID 8231567 . 
  31. ^ a b Барабанщик ОН, Рэнсон Д.Л. (декабрь 1996 г.). «Внезапная смерть и бензодиазепины». Am J Forensic Med Pathol . 17 (4): 336–42. DOI : 10.1097 / 00000433-199612000-00012 . PMID 8947361 . 
  32. ^ a b Карлстен А., Верн М., Холмгрен П., Аллебек П. (2003). «Роль бензодиазепинов в самоубийствах пожилых людей». Scand J Public Health . 31 (3): 224–8. DOI : 10.1080 / 14034940210167966 . PMID 12850977 . S2CID 24102880 .  
  33. ^ Б Gidai Дж, Acs Н, Bánhidy Ж, Czeizel АЕ (февраль 2010 г.). «Врожденные аномалии у детей 43 беременных женщин, которые пытались покончить жизнь самоубийством с помощью больших доз нитразепама». Pharmacoepidemiol Drug Saf . 19 (2): 175–82. DOI : 10.1002 / pds.1885 . PMID 19998314 . S2CID 25856700 .  
  34. ^ Профессор C Хизер Эштон (2002). «ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНОМ» . Наркотики и зависимость . Harwood Academic Publishers . Проверено 25 сентября 2007 года .
  35. ^ Garretty DJ, Wolff K, Hay AW, Raistrick D (январь 1997). «Злоупотребление бензодиазепинами наркоманами». Анналы клинической биохимии . 34 (Pt 1): 68–73. DOI : 10.1177 / 000456329703400110 . PMID 9022890 . S2CID 42665843 .  
  36. ^ Чаттерджи А, Uprety л, Chapagain МЫ, Kafle К (1996). «Злоупотребление наркотиками в Индии: исследование быстрой оценки». Bull Narc . 48 (1–2): 11–33. PMID 9839033 . 
  37. ^ Hindmarch I, Парротт AC (1980). «Влияние комбинированных седативных и анксиолитических препаратов на субъективные аспекты сна и объективные показатели возбуждения и работоспособности на следующее утро после ночного приема лекарств. I: Острые дозы». Arzneimittelforschung . 30 (6): 1025–8. PMID 6106498 . 
  38. ^ Шац В, Kozacov S (1 июня, 1995). «[Падает в гериатрическом отделении: ответственность сиделки и больницы]». Harefuah . 128 (11): 690–3. PMID 7557666 . 
  39. ↑ Borland RG, Николсон А.Н. (февраль 1975 г.). «Сравнение остаточных эффектов двух бензодиазепинов (нитразепама и флуразепама гидрохлорида) и пентобарбитона натрия на работоспособность человека» . Br J Clin Pharmacol . 2 (1): 9–17. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.1975.tb00465.x . PMC 1402497 . PMID 10941 .  
  40. ↑ Evans JG, Jarvis EH (25 ноября 1972 г.). «Нитразепам и пожилые люди» . Br , J Med . 4 (5838): 487. DOI : 10.1136 / bmj.4.5838.487-а . PMC 1786736 . PMID 4653884 .  
  41. ^ Trewin В.Ф., Лоуренс CJ, Veitch GB (апрель 1992). «Исследование связи бензодиазепинов и других снотворных с частотой падений у пожилых людей». J Clin Pharm Ther . 17 (2): 129–33. DOI : 10.1111 / j.1365-2710.1992.tb00750.x . PMID 1349894 . 
  42. ↑ Greenblatt DJ, Allen MD (май 1978 г.). «Токсичность нитразепама у пожилых людей: отчет Бостонской совместной программы надзора за наркотиками» . Британский журнал клинической фармакологии . 5 (5): 407–13. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.1978.tb01646.x . PMC 1429343 . PMID 656280 .  
  43. ^ Castleden CM, Джордж CF, Marcer D, Холлет C (1 января 1977). «Повышенная чувствительность к нитразепаму в пожилом возрасте» . Br , J Med . 1 (6052): 10–2. DOI : 10.1136 / bmj.1.157.10 . PMC 1603636 . PMID 318894 .  
  44. Перейти ↑ Dennis J, Hunt A (14 сентября 1985 г.). «Длительное применение нитразепама при эпилепсии у детей с туберозным склерозом» . Br Med J (Clin Res Ed) . 291 (6497): 692–3. DOI : 10.1136 / bmj.291.6497.692 . PMC 1416679 . PMID 3929902 .  
  45. ^ a b McElhatton PR (ноябрь – декабрь 1994 г.). «Эффекты бензодиазепинов при беременности и кормлении грудью». Reprod Toxicol . 8 (6): 461–75. DOI : 10.1016 / 0890-6238 (94) 90029-9 . PMID 7881198 . 
  46. ^ Janknegt R, ван - дер - Куй A, G Declerck, Idzikowski С (август 1996 г.). «Снотворные. Подбор лекарств с помощью метода Системного анализа объективных суждений (SOJA)». Фармакоэкономика . 10 (2): 152–63. DOI : 10.2165 / 00019053-199610020-00007 . PMID 10163418 . 
  47. ^ Serreau R (апрель 2010). «[Лекарства при преэклампсии. Риски для плода и фармакология]». Анн Фр Анест Реаним . 29 (4): e37–46. DOI : 10.1016 / j.annfar.2010.02.016 . PMID 20347563 . 
  48. ↑ Olive G, Dreux C (январь 1977 г.). «Фармакологические основы применения бензодиазепинов в перинатальной медицине». Arch Fr Pediatr . 34 (1): 74–89. PMID 851373 . 
  49. ^ Kangas л, Канто Дж, Erkkola R (16 декабря, 1977 г.). «Перенос нитразепама через плаценту человека». Eur J Clin Pharmacol . 12 (5): 355–7. DOI : 10.1007 / BF00562451 . PMID 598407 . S2CID 21227168 .  
  50. ^ Канто JH (май 1982 г.). «Использование бензодиазепинов во время беременности, родов и кормления грудью, с особым вниманием к фармакокинетическим соображениям». Наркотики . 23 (5): 354–80. DOI : 10.2165 / 00003495-198223050-00002 . PMID 6124415 . S2CID 27014006 .  
  51. ^ Kenny RA, Kafetz K, M Cox, Тиммерс J, Impallomeni M (апрель 1984). «Нарушение метаболизма нитразепама при гипотиреозе» . Исследование уровня J Med . 60 (702): 296–7. DOI : 10.1136 / pgmj.60.702.296 . PMC 2417841 . PMID 6728755 .  
  52. ^ Midgren В, Hansson L, Ahlmann S, Elmqvist D (1990). «Влияние однократных доз пропиомазина, фенотиазинового снотворного, на сон и оксигенацию у пациентов со стабильной хронической обструктивной болезнью легких». Дыхание . 57 (4): 239–42. DOI : 10.1159 / 000195848 . PMID 1982774 . 
  53. ^ O'Hanlon JF, Volkerts ER (1986). «Снотворные и актуальные ходовые качества». Acta Psychiatr Scand Suppl . 332 : 95–104. DOI : 10.1111 / j.1600-0447.1986.tb08985.x . PMID 3554901 . S2CID 44982782 .  
  54. ^ Luurila H, Olkkola KT, Неувонен PJ (апрель 1995). «Взаимодействие эритромицина и нитразепама у здоровых добровольцев». Pharmacol Toxicol . 76 (4): 255–8. DOI : 10.1111 / j.1600-0773.1995.tb00139.x . PMID 7617555 . 
  55. ^ Tokinaga Н, Кондо Т, S Канеко, Otani К, Михару К, Морита S (декабрь 1996). «Галлюцинации после приема терапевтической дозы бензодиазепиновых снотворных с одновременным приемом эритромицина». Психиатрия и клинические неврологии . 50 (6): 337–9. DOI : 10.1111 / j.1440-1819.1996.tb00577.x . PMID 9014234 . S2CID 22742117 .  
  56. ↑ Back DJ, Orme ML (июнь 1990). «Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с пероральными контрацептивами». Clin Pharmacokinet . 18 (6): 472–84. DOI : 10.2165 / 00003088-199018060-00004 . PMID 2191822 . S2CID 32523973 .  
  57. ^ Brockmeyer NH, Mertins L, Klimek K, M Гуса, Ohnhaus EE (сентябрь 1990). «Сравнительные эффекты рифампицина и / или пробенецида на фармакокинетику темазепама и нитразепама». Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol . 28 (9): 387–93. PMID 2228325 . 
  58. ^ Ochs HR, Greenblatt DJ, Gugler R, Müntefering G, Locniskar A, Abernethy DR (август 1983). «Циметидин ухудшает клиренс нитразепама». Clin Pharmacol Ther . 34 (2): 227–30. DOI : 10.1038 / clpt.1983.157 . PMID 6872417 . S2CID 97229669 .  
  59. ^ Zácková P, Kvĕtina J, Немец J, J Немцовой (декабрь 1982). «Сердечно-сосудистые эффекты диазепама и нитразепама в сочетании с этанолом». Pharmazie . 37 (12): 853–6. PMID 7163374 . 
  60. ^ Пачифичи GM, Густафссон LL, Säwe J, Rane A (апрель 1986). «Метаболическое взаимодействие между морфином и различными бензодиазепинами». Acta Pharmacol Toxicol (Копен) . 58 (4): 249–52. DOI : 10.1111 / j.1600-0773.1986.tb00103.x . PMID 2872767 . 
  61. Перейти ↑ Robertson MD, Drummer OH (май 1995 г.). «Посмертный метаболизм лекарств бактериями». J Forensic Sci . 40 (3): 382–6. DOI : 10,1520 / JFS13791J . PMID 7782744 . 
  62. ^ Danneberg P, Вебер KH (1983). «Химическая структура и биологическая активность диазепинов» . Br J Clin Pharmacol . 16 (Прил. 2): 231С – 244С. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.1983.tb02295.x . PMC 1428206 . PMID 6140944 .  
  63. ^ Скерритт JH, Джонстон Г.А. (6 мая 1983). «Повышение связывания ГАМК бензодиазепинами и родственными анксиолитиками». Eur J Pharmacol . 89 (3–4): 193–8. DOI : 10.1016 / 0014-2999 (83) 90494-6 . PMID 6135616 . 
  64. Перейти ↑ Sato K, Hong YL, Yang MS, Shibuya T, Kawamoto H, Kitagawa H (апрель 1985). «Фармакологические исследования центрального действия зопиклона: влияние на моноамины мозга у крыс в стрессовом состоянии». Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol . 23 (4): 204–10. PMID 2860074 . 
  65. ↑ McLean MJ, Macdonald RL (февраль 1988 г.). «Бензодиазепины, но не бета-карболины, ограничивают высокочастотную повторяющуюся активацию потенциалов действия нейронов спинного мозга в культуре клеток». J Pharmacol Exp Ther . 244 (2): 789–95. PMID 2450203 . 
  66. ^ Дата СК, Хемавати К.Г., Гулати О.Д. (ноябрь 1984 г.). «Исследование миорелаксирующей активности нитразепама». Arch Int Pharmacodyn Ther . 272 (1): 129–39. PMID 6517646 . 
  67. ^ Podhorná Дж, Krsiak М (2000). «Поведенческие эффекты частичного агониста бензодиазепиновых рецепторов, Ro 19-8022, в тесте социального конфликта на мышах». Поведенческая фармакология . 11 (2): 143–51. DOI : 10.1097 / 00008877-200004000-00006 . PMID 10877119 . S2CID 27601469 .  
  68. ^ Nowakowska E, Chodera A (февраль 1991). «Исследования участия опиоидного механизма в локомоторных эффектах бензодиазепинов у крыс». Фармакология, биохимия и поведение . 38 (2): 265–6. DOI : 10.1016 / 0091-3057 (91) 90276-8 . PMID 1676167 . S2CID 35953710 .  
  69. ^ Tomono S, Курияма K (декабрь 1985). «Влияние 450191-S, производного 1H-1,2,4-триазолилбензофенона, на церебральный состав нейроактивных аминокислот» . Jpn J Pharmacol . 39 (4): 558–61. DOI : 10.1254 / jjp.39.558 . PMID 2869172 . 
  70. ^ Ойши R, Nishibori M, Y Ито, Саеки K (27 мая 1986). «Диазепам-индуцированное снижение оборота гистамина в мозге мышей». Eur J Pharmacol . 124 (3): 337–42. DOI : 10.1016 / 0014-2999 (86) 90236-0 . PMID 3089825 . 
  71. ^ Кристенсен Р, Lolk А, грам НЧ, Краг-Соренсен P (1992). «Бензодиазепин-индуцированная седация и подавление кортизола. Плацебо-контролируемое сравнение оксазепама и нитразепама у здоровых добровольцев мужского пола». Психофармакология . 106 (4): 511–6. DOI : 10.1007 / BF02244823 . PMID 1349754 . S2CID 29331503 .  
  72. ^ Watabe S, Йошии М, Огата Н, Tsunoo А, Narahashi Т (26 марта, 1993). «Дифференциальное ингибирование транзиторных и длительных токов кальциевых каналов бензодиазепинами в клетках нейробластомы». Brain Res . 606 (2): 244–50. DOI : 10.1016 / 0006-8993 (93) 90991-U . PMID 8387860 . S2CID 40892187 .  
  73. ^ Linnoila M, Viukari M (июнь 1976). «Эффективность и побочные эффекты нитразепама и тиоридазина в качестве снотворных у психогериатрических стационарных пациентов». Британский журнал психиатрии . 128 (6): 566–9. DOI : 10.1192 / bjp.128.6.566 . PMID 776314 . 
  74. ↑ Адам К., Освальд I (июль 1982 г.). «Сравнение эффектов хлормезанона и нитразепама на сон» . Br J Clin Pharmacol . 14 (1): 57–65. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.1982.tb04934.x . PMC 1427586 . PMID 7104168 .  
  75. ^ Mizuki Y, Suetsugi M, Hotta H, Ushijima I, Yamada M (май 1995). «Стимулирующее действие бутоктамида гидросукцината на быстрый сон у нормальных людей». Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry . 19 (3): 385–401. DOI : 10.1016 / 0278-5846 (95) 00020-V . PMID 7624490 . S2CID 25074381 .  
  76. ^ Tazaki Т, Тад К, Ноги Y, Takemura N, Ишикава К (1989). «Влияние бутоктамида гидросукцината и нитразепама на психомоторную функцию и ЭЭГ у здоровых добровольцев». Психофармакология . 97 (3): 370–5. DOI : 10.1007 / BF00439453 . PMID 2497487 . S2CID 24330487 .  
  77. ^ Малпас А, Роуэн AJ, Boyce CR, Скотт DF (27 июня 1970). «Устойчивое поведение и электроэнцефалографические изменения после однократных доз нитразепама и амилобарбитона натрия» . Br , J Med . 2 (5712): 762–4. DOI : 10.1136 / bmj.2.3382.762 . PMC 1700857 . PMID 4913785 .  
  78. ↑ Watanabe S, Ohta H, Sakurai Y, Takao K, Ueki S (июль 1986). «[Электроэнцефалографические эффекты 450191-S и его метаболитов у кроликов с хроническими электродными имплантатами]» . Nippon Yakurigaku Zasshi . 88 (1): 19–32. DOI : 10.1254 / fpj.88.19 . PMID 3758874 . 
  79. ^ Ногучи Н, Kitazumi К, М Мори, Сиба - Т (март 2004 г.). «Электроэнцефалографические свойства залеплона, небензодиазепинового седативного / снотворного средства, у крыс» (pdf) . J Pharmacol Sci . 94 (3): 246–51. DOI : 10,1254 / jphs.94.246 . PMID 15037809 .  
  80. ^ Tokola RA, Неувонен PJ (1983). «Фармакокинетика противоэпилептических препаратов». Acta Neurologica Scandinavica Supplementum . 97 : 17–27. DOI : 10.1111 / j.1600-0404.1983.tb01532.x . PMID 6143468 . S2CID 25137468 .  
  81. Перейти ↑ Hertz MM, Paulson OB (май 1980). «Неоднородность церебрального капиллярного кровотока у человека и ее последствия для оценки проницаемости гематоэнцефалического барьера» . J Clin Invest . 65 (5): 1145–51. DOI : 10.1172 / JCI109769 . PMC 371448 . PMID 6988458 .  
  82. ^ Kangas л, Канто Дж, Syvälahti Е (июль 1977). «Концентрации нитразепама в плазме после острого приема и их корреляция с седативным действием и уровнем гормона роста в сыворотке». Acta Pharmacol Toxicol (Копен) . 41 (1): 65–73. DOI : 10.1111 / j.1600-0773.1977.tb02124.x . PMID 331868 . 
  83. ^ Kangas л, Канто Дж, Siirtola Т, Pekkarinen А (июль 1977). «Концентрации нитразепама в спинномозговой жидкости у человека». Acta Pharmacol Toxicol (Копен) . 41 (1): 74–9. DOI : 10.1111 / j.1600-0773.1977.tb02125.x . PMID 578380 . 
  84. ↑ Holm V, Melander A, Wåhlin-Boll E (1982). «Влияние пищи и возраста на кинетику нитразепама». Лекарственное взаимодействие с питательными веществами . 1 (4): 307–11. PMID 6926838 . 
  85. ^ Лай SH, Яо YJ, Lo DS (октябрь 2006). «Обзор смертей, связанных с бупренорфином, в Сингапуре». Forensic Sci Int . 162 (1–3): 80–6. DOI : 10.1016 / j.forsciint.2006.03.037 . PMID 16879940 . 
  86. ^ Linwu SW, Сю CJ, Chen Ю.Л., Ван AH, Peng FC (июль 2009). «Характеристика нитроредуктазы NfsB Escherichia coli в метаболизме нитробензодиазепинов». Biochem Pharmacol . 78 (1): 96–103. DOI : 10.1016 / j.bcp.2009.03.019 . PMID 19447228 . 
  87. ^ Carroll WM, Mastiglia FL (декабрь 1977). «Альфа и бета кома при наркотическом опьянении» . Br , J Med . 2 (6101): 1518–9. DOI : 10.1136 / bmj.2.6101.1518-а . PMC 1632784 . PMID 589310 .  
  88. ^ Rumpl E, Prugger M, Battista HJ, Badry F, Gerstenbrand F, Dienstl F (декабрь 1988). «Короткие латентные соматосенсорные вызванные потенциалы и слуховые вызванные потенциалы ствола мозга в коме из-за отравления лекарственными средствами, угнетающими ЦНС. Предварительные наблюдения». Электроэнцефалография и клиническая нейрофизиология . 70 (6): 482–9. DOI : 10.1016 / 0013-4694 (88) 90146-0 . PMID 2461282 . 
  89. Перейти ↑ Moriya F, Hashimoto Y (28 января 2003 г.). «Тканевое распределение нитразепама и 7-аминонитразепама в случае интоксикации нитразепамом». Forensic Sci Int . 131 (2–3): 108–12. DOI : 10.1016 / S0379-0738 (02) 00421-8 . PMID 12590048 . 
  90. ^ Brødsgaard I, Hansen AC, Vesterby A (июнь 1995). «Два случая смертельного отравления нитразепамом». Am J Forensic Med Pathol . 16 (2): 151–3. DOI : 10.1097 / 00000433-199506000-00015 . PMID 7572872 . S2CID 11306468 .  
  91. ^ Штернбах LH, Фрайер RI, Келлер O, Metlesics W, Sach G, Steiger N (май 1963). «Хиназолины и 1,4-бензодиазепины. X. Нитрозамещенные производные 5-фенил-1,4-бензодиазепина». Журнал медицинской химии . 6 (3): 261–5. DOI : 10.1021 / jm00339a010 . PMID 14185980 . 
  92. ^ Патент США 3121076 , Keller O, "Benzodiazepinones и процессы", опубликованный 11 февраля 1964, назначено Hoffmann-La Roche 

Внешние ссылки [ править ]

  • Информационный лист для пациента 1
  • Информационный листок для пациента 2
  • RxMed - Нитразепам
  • Инчем - Нитразепам