Онкоантиген представляет собой поверхностный или растворимый опухолевой антиген , поддерживающий рост опухоли . [1] Основной проблемой иммунотерапии рака является отбор вариантов опухолевых клеток, которые не распознаются иммунной системой. Понятие онкоантигена было сформулировано в контексте иммунопрофилактики рака для определения класса персистирующих опухолевых антигенов, не склонных ускользать от распознавания иммунной системой. [2]
Локализация онкоантигенов вне опухолевых клеток позволяет распознавать антитела , если подавление молекул главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I) препятствует распознаванию Т-клетками . Большинство опухолевых антигенов представляют собой внутриклеточные белки. Циркулирующие антитела не проникают внутрь клеток, поэтому внутриклеточные белки распознаются Т-клетками только как связанные с MHC-I антигенные пептиды, экспонированные на поверхности опухолевых клеток. Однако пониженная модуляция или полная потеря экспрессии MHC-I происходит в большинстве опухолей человека [3] , что делает их полностью невидимыми для иммунной системы хозяина. Когда опухолевые клетки подавляют MHC-I, антитела могут распознавать только антигены, экспрессируемые на клеточной поверхности и/или секретируемые во внеклеточной жидкости.
Потеря экспрессии онкоантигенов маловероятна, поскольку онкоантигены поддерживают рост опухоли. Потеря экспрессии опухолевого антигена является еще одной причиной ускользания от иммунного распознавания. Это происходит потому, что большинство опухолевых антигенов не являются необходимыми для роста опухоли. Следовательно, потеря экспрессии не снижает приспособленности раковых клеток. Напротив, понижающая модуляция молекул, таких как продукты онкогенов , которые необходимы для роста опухоли, может повредить опухолевые клетки.
Полная зависимость (также называемая «зависимостью») роста опухоли от данного продукта гена может прекратиться, если произойдут дальнейшие генетические изменения, которые активируют альтернативные сигнальные пути. Таким образом, персистенция онкоантигенов является не абсолютным свойством, а скорее признаком конкретных стадий развития опухоли.
Прототипом онкоантигена является HER2/neu , мембранная тирозинкиназа, сходная с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR или HER-1), экспрессируемая примерно в четверти случаев рака молочной железы . Было показано, что вакцины против HER2/neu предотвращают рак молочной железы у HER2/neu трансгенных мышей [4] и проходят испытания для лечения рака у людей. Моноклональные антитела против HER-2 (например, трастузумаб ) одобрены для терапии рака молочной железы человека .
Другими молекулами, отвечающими определению онкоантигена, являются EGFR/HER-1, муцин MUC1 и идиотипВ- и Т-клеточные злокачественные новообразования. [5] Другими кандидатами являются рецепторные тирозинкиназы и факторы роста , но в большинстве случаев индукцию эффективных противоопухолевых иммунных ответов против таких молекул еще предстоит продемонстрировать.
Большинство опухолевых антигенов не являются онкоантигенами либо потому, что они представляют собой внутриклеточные молекулы, такие как антиген рака-яичка, такие как члены семейства MAGE, либо потому, что они кажутся необязательными без значительных изменений туморогенности, как раково-эмбриональный антиген (СЕА) или специфический антиген простаты . (СРП). Потребуются новые стратегии для выявления новых онкоантигенов, пригодных для применения человеком. [6]