Иммунопрофилактика рака - это предотвращение возникновения рака с помощью иммунологических средств, таких как вакцины , иммуностимуляторы или антитела . [1] [2] Иммунопрофилактика рака концептуально отличается от иммунотерапии рака , которая направлена на стимулирование иммунитета у пациентов только после появления опухоли, однако одни и те же иммунологические средства могут использоваться как в иммунопрофилактике, так и в иммунотерапии.
Иммунопрофилактика опухолей, вызванных вирусами
Иммунопрофилактика опухолей, вызванных вирусами или другими инфекционными агентами, направлена на предотвращение или лечение инфекции до начала рака. Существуют эффективные вакцины для использования на людях.
Некоторые типы опухолей у людей и животных являются следствием вирусных инфекций. У людей наиболее частыми вирусными опухолями являются рак печени (также называемый гепатоцеллюлярной карциномой ), возникающий у небольшой части пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV), а также карцинома шейки матки (также называется раком шейки матки ), вызванным вирусом папилломы человека (ВПЧ). В совокупности эти две опухоли составляют 10% всех онкологических заболеваний человека, ежегодно поражая почти один миллион новых пациентов во всем мире. [3] Доказано, что вакцина против ВГВ, которая сейчас используется во всем мире, снижает заболеваемость раком печени. [4] Иммунопрофилактику рака с помощью вакцины против ВГВ можно рассматривать как положительный побочный эффект вакцины, разработанной и используемой для предотвращения гепатита В. Это не относится к вакцинам против ВПЧ, которые были первоначально разработаны для профилактики рака. Клинические испытания показали, что вакцины против ВПЧ могут почти полностью предотвращать инфицирование ВПЧ и канцерогенез; эти результаты привели к утверждению вакцины регулирующими органами США и Европы. [5]
Иммунопрофилактика неинфекционных опухолей
Можно ли разработать стратегии иммунопрофилактики опухолей, не вызванных инфекционными агентами? Задача состоит в том, чтобы предсказать для каждого человека риск конкретных типов рака и разработать иммунные стратегии, направленные на эти типы рака. Это пока неосуществимо для людей, поэтому иммунопрофилактика неинфекционных опухолей находится на доклинической стадии разработки.
Эффективная иммунопрофилактика различных типов рака была получена на мышиных моделях риска рака, в частности у трансгенных мышей, несущих активированные онкогены , тем самым демонстрируя, что активация иммунной системы у здоровых хозяев действительно может предотвратить канцерогенез. [1] В моделях мышей были активны как неспецифические иммунные стимулы, такие как цитокины и другие иммуностимуляторы , так и вакцины, содержащие специфический антиген ; комбинации обоих типов агентов дали наилучшие результаты, вплоть до почти полного, длительного блокирования канцерогенеза на моделях агрессивного развития рака. [6]
Иммунные механизмы
Двумя основными защитными механизмами, вызванными иммунопрофилактикой рака на различных моделях мышей, были цитокины, выделяемые Т-клетками , в частности гамма- интерферон , и цитотоксические антитела против целевого антигена. Это противоречит иммунотерапии рака, назначаемой для лечения существующих опухолей, которая в основном основана на цитотоксических Т-лимфоцитах (CTL). Отсутствие соответствующего CTL-ответа при длительной иммунопрофилактике считается преимуществом, потому что хроническая активация CTL очень токсична для хозяина. Напротив, циркулирующие антитела обеспечивают долгосрочную защиту без побочных токсических эффектов. Аналогичная ситуация происходит с вирусным иммунитетом, острые инфекции разрешаются с помощью CTL, а длительный иммунитет от повторного заражения обеспечивается антителами.
И гамма-интерферон, и антитела предотвращают рост опухоли множеством способов. Гамма-интерферон активирует Т- клетки , естественные киллеры и В-клетки , ингибирует ангиогенез и инвазивность опухоли , стимулирует экспрессию основного комплекса гистосовместимости в опухолевых клетках и подавляет пролиферацию клеток. Антитела, связывающиеся с антигенами на поверхности клеток, запускают литические механизмы, опосредованные системой комплемента (опосредованная комплементом цитотоксичность) или лейкоцитами, несущими рецепторы Fc ( антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность , ADCC). Более того, связывание антител нарушает клеточные функции антигена-мишени, вызывая его интернализацию или препятствуя молекулярным взаимодействиям, в конечном итоге блокируя передачу сигналов ниже по течению. Если антиген-мишень контролирует рост клеток (например, если он является продуктом онкогена), то блокировка передачи сигналов может нарушить канцерогенный процесс. Поверхностные антигены, причинно участвующие в канцерогенезе, называются онкоантигенами .
Клиническое развитие и риски
Успех иммунопрофилактики рака на доклинических моделях предполагает, что он может иметь влияние и на людей. Основные проблемы, которые необходимо решить, - это определение подходящих приложений для человека и рисков для здоровья человека.
Применение к населению в целом, как это делается в отношении вакцин против ВГВ и ВПЧ, в настоящее время неосуществимо, поскольку требует точного индивидуального прогнозирования риска рака. Подгруппы с высоким риском развития определенного типа опухоли, например семьи с наследственным раком или люди с предопухолевыми поражениями, являются естественными кандидатами на иммунопрофилактику неинфекционных опухолей. Также было высказано предположение, что иммунопрофилактические стратегии могут иметь терапевтический эффект против метастазов , поэтому ранние испытания на людях могут быть нацелены на терапию рака, а не на профилактику. [2] [7]
Основным риском длительной иммуностимуляции для профилактики рака является развитие аутоиммунных заболеваний . Большинство противоопухолевых иммунных ответов являются аутоиммунными, поскольку большинство опухолевых антигенов также экспрессируются нормальными клетками, но следует учитывать, что аутоиммунные ответы не обязательно перерастают в аутоиммунные заболевания. Ограниченный аутоиммунитет, вызванный иммунопрофилактикой рака, не вызывал явных аутоиммунных заболеваний в доклинических исследованиях на мышах, однако это проблема, которая потребует тщательного мониторинга в ранних клинических испытаниях. [1]
Рекомендации
- ^ a b c П.-Л. Lollini et al. , Вакцины для профилактики опухолей, Nat. Rev. Cancer 6: 204-216, 2006. [1] doi : 10.1038 / nrc1815
- ^ а б П.-Л. Lollini et al. , Иммунопрофилактика рака, Future Oncol. 1: 57-66, 2005. [2] doi : 10.1517 / 14796694.1.1.57
- ^ BW Stewart & AS Coates, Профилактика рака: глобальная перспектива. J. Clin. Онкол. 23: 392-403, 2005. DOI : 10.1200 / JCO.2005.05.132
- ^ M.-H. Chang et al. , Универсальная вакцинация против гепатита В на Тайване и заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой у детей. N. Engl. J. Med 336: 1855-1859, 1997.
- ^ CM Уиллер, Достижения в области первичных и вторичных вмешательств при раке шейки матки: профилактические вакцины против вируса папилломы человека и тестирование., Nature Clinical Practice Oncology 4, 224-235, 2007. doi : 10.1038 / ncponc0770
- ^ П. Нанни и др. . Комбинированная вакцинация аллогенными опухолевыми клетками и системный интерлейкин 12 предотвращает канцерогенез молочной железы у трансгенных мышей HER-2 / neu. J. Exp. Med. 194: 1195-1206, 2001. DOI : 10,1084 / jem.194.9.1195
- ^ П. Нанни и др. , Антиметастатическая активность профилактической противораковой вакцины. Cancer Res. 67: 11037-11044, 2007. DOI : 10,1158 / 0008-5472.CAN-07-2499