Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дефицит орнитин-транскарбамилазы
Другие именаБезрецептурный дефицит
Цикл мочевины.svg
Цикл мочевины . У пациентов с этим заболеванием наблюдается дефицит безрецептурного фермента, заметного в центре митохондрий.
СпециальностьМедицинская генетика , метаболический синдром , педиатрия Отредактируйте это в Викиданных
Дифференциальная диагностикаОротовая ацидурия ; другие нарушения цикла мочевины
УходНизкобелковая диета; диализ; пересадка печени
МедикаментБензоат натрия
ПрогнозВ тяжелых случаях смерть может наступить в течение одной недели после рождения. В легких случаях диагноз не может быть поставлен до среднего возраста. [1]
ЧастотаОт 1: 60 000 до 1: 72 000

Дефицит орнитин-транскарбамилазы является наиболее частым нарушением цикла мочевины у людей. Это наследственное заболевание, при котором в крови накапливается токсичный уровень аммиака . [2]

Орнитин-транскарбамилаза , дефектный фермент при этом заболевании, является последним ферментом в проксимальной части цикла мочевины . Он отвечает за преобразование карбамоилфосфата и орнитина в цитруллин . Дефицит ОТС наследуется рецессивно по Х-хромосоме , что означает, что мужчины страдают чаще, чем женщины.

У серьезно пораженных людей концентрация аммиака быстро увеличивается, вызывая атаксию , летаргию и смерть без быстрого вмешательства. Дефицит безрецептурного препарата диагностируется с помощью комбинации клинических данных и биохимических тестов, тогда как подтверждение часто делается с использованием методов молекулярной генетики.

После постановки диагноза цель лечения состоит в том, чтобы избежать приступов, которые могут вызвать повышение концентрации аммиака. Наиболее распространенное лечение сочетает в себе диету с низким содержанием белка и веществами, поглощающими азот. Пересадка печени считается лечебным средством от этого заболевания. Экспериментальные испытания генной терапии с использованием аденовирусных векторов привели к смерти одного участника, Джесси Гелсингера , и первоначально были прекращены.

Признаки и симптомы [ править ]

Дефицит безрецептурного отпуска может проявиться в любом возрасте. Дефицит безрецептурного препарата с ранним началом чаще всего встречается у мужчин. Позже болезнь может проявляться как у мужчин, так и у женщин. [ необходима цитата ]

В классическом представлении младенец мужского пола сначала выглядит хорошо, но ко второму дню жизни становится раздражительным, вялым и перестает питаться. Младенцы могут плохо контролировать температуру тела и частоту дыхания, а также могут испытывать судороги . [2] Без срочного вмешательства развивается метаболическая энцефалопатия ; это может прогрессировать до комы и смерти в течение первой недели жизни. [1] Высокий уровень аммиака вызывает преимущественно повреждение мозга, что приводит к разрушительным последствиям. [3]

Более поздние формы безрецептурного дефицита могут иметь различные проявления. Хотя формы заболевания с поздним началом часто считаются более легкими, чем классические инфантильные проявления, любой пораженный человек подвержен риску эпизода гипераммониемии, который все еще может быть опасным для жизни при наличии соответствующих стрессорных факторов. [4] У таких пациентов часто наблюдаются головные боли, тошнота, рвота, делирий, беспорядочное поведение или судороги. [2] Подробный диетический анамнез пациента с недиагностированным безрецептурным дефицитом часто показывает, что он избегал белков. [4]

Прогноз пациента с тяжелым дефицитом безрецептурных препаратов хорошо коррелирует с продолжительностью периода гипераммонемии, а не со степенью гипераммонемии или наличием других симптомов, таких как судороги. [4] Даже у пациентов с поздними формами заболевания их общая клиническая картина зависит от степени перенесенной гипераммониемии, даже если она осталась нераспознанной. [3]

Генетика [ править ]

Дефицит ОТС передается по Х-сцепленному рецессивному типу.

Дефицит ОТС вызван мутациями в гене ОТС , который расположен на Х-хромосоме . [5] OTC кодирует митохондриальный фермент орнитин-транскарбамилазу , который экспрессируется только в печени. Функциональный фермент состоит из трех идентичных субъединиц. [6] OTC - последний фермент в проксимальной части цикла мочевины, который состоит из реакций, протекающих в митохондриях. В субстраты реакции , катализируемой орнитина transcarbamylase являются орнитин и карбамоил фосфат, в то время как продукт цитруллин . [3]

Не существует распространенных мутаций, вызывающих заболевание, однако 10–15% мутаций, вызывающих заболевание, являются делециями. [5] Он наследуется рецессивным образом, сцепленным с Х-хромосомой , что означает, что у мужчин это заболевание чаще, чем у женщин. Женщины, несущие дефектную копию гена, могут быть серьезно затронуты или бессимптомны, в значительной степени в зависимости от случайного характера X-инактивации . [5]Существует некоторая степень корреляции генотип-фенотип с дефицитом ОТС, но это зависит от ряда ситуаций. Лица с более легкими мутациями, часто связанными с поздним началом заболевания, могут по-прежнему иметь тяжелое заболевание при наличии достаточного метаболического стресса. У женщин установить корреляцию сложнее, поскольку на остаточную активность ОТС в печени влияет не только природа мутации, но и случайный характер X-инактивации. [4] Дефицит безрецептурного препарата считается наиболее частым нарушением цикла мочевины . [4]Точную заболеваемость трудно подсчитать из-за различных клинических проявлений более поздних форм болезни. Ранние оценки заболеваемости составляли 1:14 000 живорождений, однако более поздние исследования снизили эти оценки примерно до 1:60 000 - 1: 72 000. [4]

Диагноз [ править ]

У людей с выраженной гипераммониемией нарушение цикла мочевины обычно занимает первое место в списке возможных причин. В то время как непосредственное внимание уделяется снижению концентрации аммиака у пациента, ключевым моментом также является определение конкретной причины повышения уровня аммиака. [ необходима цитата ]

Диагностическое тестирование на отсутствие безрецептурных препаратов или у любого человека с гипераммониемией включает анализ аминокислот в плазме и моче, анализ мочи на органические кислоты (для выявления наличия или отсутствия оротовой кислоты , а также для исключения органической ацидемии ) и ацилкарнитинов в плазме (будет нормальным при безрецептурном дефиците, но может выявить некоторые другие причины гипераммониемии). У человека с нелеченым дефицитом ОТС будут снижены концентрации цитруллина и аргинина (поскольку ферментный блок расположен ближе к этим промежуточным соединениям) и повышен уровень оротовой кислоты. Повышенная концентрация оротовой кислоты является результатом накопления карбамоилфосфата.. Этот биохимический фенотип (повышенный уровень аммиака, пониженное содержание цитруллина и повышенное содержание оротовой кислоты) является классическим для дефицита безрецептурных препаратов, но также может наблюдаться при неонатальных проявлениях дефицита орнитинаминотрансферазы . [1] Только тяжелобольные мужчины постоянно демонстрируют этот классический биохимический фенотип.

Гетерозиготных самок бывает сложно диагностировать. С появлением методов секвенирования предпочтение отдается молекулярному тестированию, особенно когда известны мутации, вызывающие заболевание в семействе. [5] Исторически гетерозиготным самкам часто ставили диагноз с помощью пробы аллопуринола . У женщин со сниженной активностью ферментов пероральная доза аллопуринола будет метаболизироваться до оксипуринола рибонуклеотида, который блокирует путь биосинтеза пиримидина . Когда этот индуцированный ферментативный блок сочетается со сниженной физиологической активностью фермента, как это наблюдается у гетерозигот, повышение оротовой кислоты может быть использовано для дифференциации гетерозигот от здоровых людей. Этот тест не был универсально эффективным, так как он давал ложноотрицательные результаты.и ложноположительные результаты. [3]

Орнитин-транскарбамилаза экспрессируется только в печени, поэтому проведение ферментного анализа для подтверждения диагноза требует биопсии печени. До того, как молекулярно-генетическое тестирование стало общедоступным, это был один из немногих методов подтверждения предполагаемого диагноза. В случаях, когда требовалась пренатальная диагностика , обычно требовалась биопсия печени плода, чтобы подтвердить, был ли поражен плод. [1] Современные молекулярные методы устранили эту необходимость, и в настоящее время секвенирование генов является предпочтительным методом диагностики у бессимптомных членов семьи после подтверждения диагноза у пробанда . [4] [5]

Лечение [ править ]

Целью лечения лиц, страдающих дефицитом безрецептурных препаратов, является предотвращение гипераммонемии. Этого можно достичь с помощью строго контролируемой диеты с низким содержанием белка, а также профилактического лечения с помощью агентов, поглощающих азот, таких как бензоат натрия . Цель состоит в том, чтобы свести к минимуму потребление азота, позволяя выводить азотные отходы альтернативными путями. [5] Также обычно добавляют аргинин , чтобы улучшить общую функцию цикла мочевины. [5] Если возникает эпизод гипераммониемии, цель лечения - как можно скорее снизить уровень аммиака у человека. В крайних случаях это может включать гемодиализ . [1]

Генная терапия рассматривалась как возможность лечения дефицита безрецептурных препаратов, и в конце 1990-х годов в Пенсильванском университете проходили клинические испытания . Они были остановлены после смерти Джесси Гелсингера , молодого человека, принимавшего участие в испытании фазы I с использованием аденовирусного вектора. [7] Экспериментальные испытания возобновились в 2016 году с использованием другого вектора и продолжаются. [8]

В настоящее время единственным вариантом лечения дефицита безрецептурных препаратов является трансплантация печени , восстанавливающая нормальную активность ферментов. [9] Обзор 51 пациента с дефицитом безрецептурных препаратов, перенесших трансплантацию печени, в 2005 г. оценил 5-летнюю выживаемость более 90%. [9] В тяжелых случаях безрецептурного дефицита трансплантация печени обычно оценивается к 6-месячному возрасту. [4]

Прогноз [ править ]

Ретроспективное исследование 74 случаев неонатального начала 1999 г. показало, что 32 (43%) пациента умерли во время первого эпизода гипераммониемии. Из тех, кто выжил, менее 20% дожили до 14 лет. Лишь немногим из этих пациентов сделали трансплантацию печени. [10]

Даже при надлежащем выявлении и лечении у большинства пациентов в неонатальном периоде наблюдаются тяжелые неврологические и интеллектуальные нарушения. Трансплантация печени не может вылечить повреждение мозга, которое уже произошло, но она предотвратит будущие эпизоды гипераммониемии и предотвратит дальнейшее повреждение. [1]

В популярной культуре [ править ]

  • Правила мафии (Дом)

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е Wraith, JE (2001). «Дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы» . Архив болезней детства . 84 (1): 84–88. DOI : 10.1136 / adc.84.1.84 . PMC  1718609 . PMID  11124797 .
  2. ^ a b c «Орнитинг дефицита транскарбамилазы» . Национальная медицинская библиотека США . 22 мая 2018 . Проверено 25 мая 2018 .
  3. ^ a b c d Уокер, В. (2009). «Токсичность аммиака и ее профилактика при наследственных дефектах цикла мочевины». Диабет, ожирение и обмен веществ . 11 (9): 823–835. DOI : 10.1111 / j.1463-1326.2009.01054.x . PMID 19531057 . 
  4. ^ a b c d e f g h Lichter-Konecki, U .; Caldovic, L .; Morizono, H .; Simpson, K .; Пагон, РА; Адам, депутат; Птица, Т.Д .; Долан, CR; Фонг, Коннектикут; Стивенс К. (1993). «Дефицит орнитин-транскарбамилазы». PMID 24006547 .  Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  5. ^ a b c d e f g "# 311250 - Дефицит орнитин-транскарбамилазы, гипераммонемия из-за" . Университет Джона Хопкинса . Проверено 1 января 2014 .
  6. ^ «Человеческая мРНК орнитин-транскарбамилазы (ОТС), полная кодирующая последовательность» . Национальная медицинская библиотека США.
  7. ^ Дикин, Коннектикут; Александр, ИП; Керридж, И. (2009). «Принятие риска в клинических исследованиях: становится ли область генной терапии слишком склонной к риску?» . Молекулярная терапия . 17 (11): 1842–1848. DOI : 10.1038 / mt.2009.223 . PMC 2835028 . PMID 19773741 .  
  8. ^ «Исследование безопасности и подбора дозы DTX301 (scAAV8OTC) у взрослых с поздним началом безрецептурного дефицита - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov . Проверено 7 августа 2020 .
  9. ^ а б Мориока, Д .; Kasahara, M .; Takada, Y .; Shirouzu, Y .; Taira, K .; Sakamoto, S .; Урюхара, К .; Egawa, H .; Shimada, H .; Танака, К. (2005). «Текущая роль трансплантации печени в лечении нарушений цикла мочевины: обзор всемирной английской литературы и 13 случаев в Университете Киото» . Трансплантация печени . 11 (11): 1332–1342. DOI : 10.1002 / lt.20587 . PMID 16237708 . 
  10. ^ Маэстри, NE; Clissold, D .; Брусилов, SW (1999-03-01). «Дефицит орнитин-транскарбамилазы у новорожденных: ретроспективный анализ». Журнал педиатрии . 134 (3): 268–272. DOI : 10.1016 / s0022-3476 (99) 70448-8 . ISSN 0022-3476 . PMID 10064660 .  

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : E72.4
  • МКБ - 9-СМ : 270,6
  • OMIM : 311250
  • MeSH : D020163
  • ЗаболеванияDB : 9286
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 000372
  • eMedicine : ped / 2744
  • Сиротка : 664

http://www.otcdeficiency.com