Пора перехода митохондриальной проницаемости ( mPTP или MPTP ; также называемая PTP , mTP или MTP ) представляет собой белок , который образуется во внутренней мембране митохондрий при определенных патологических состояниях, таких как черепно-мозговая травма и инсульт . Открытие позволяет увеличить проницаемость митохондриальных мембран для молекул с молекулярной массой менее 1500 дальтон . Индукция поры перехода проницаемости, перехода проницаемости митохондриальной мембраны (mPT или MPT ) может привести к набуханию митохондрий и гибели клеток посредством апоптоза или некроза в зависимости от конкретной биологической среды. [1] [2]
MPTP был первоначально открыт Haworth и Hunter [3] в 1979 году, и было обнаружено, что он участвует в нейродегенерации , гепатотоксичности агентов, связанных с Reye, сердечном некрозе и нервных и мышечных дистрофиях среди других вредных событий, вызывающих повреждение и гибель клеток. [2] [4] [5] [6]
МРТ является одной из основных причин гибели клеток при различных состояниях. Например, он играет ключевую роль в гибели нейронов при эксайтотоксичности , при которой чрезмерная активация рецепторов глутамата вызывает избыточное поступление кальция в клетку . [7] [8] [9] MPT также, по-видимому, играет ключевую роль в повреждениях, вызванных ишемией , как это происходит при сердечном приступе и инсульте . [10] Однако исследования показали, что пора MPT остается закрытой во время ишемии, но открывается после реперфузии тканей кровью после ишемического периода, [11] играя роль вреперфузионное повреждение .
Также считается, что MPT лежит в основе гибели клеток, вызванной синдромом Рейе , поскольку химические вещества, которые могут вызывать синдром, такие как салицилат и вальпроат , вызывают MPT. [12] MPT также может играть роль в митохондриальной аутофагии . [12] Клетки, подвергшиеся воздействию токсичных количеств ионофоров Ca 2+ , также подвергаются MPT и гибели от некроза. [12]
Хотя модуляция MPT широко изучена, мало что известно о ее структуре [1] . Первоначальные эксперименты Сабо и Зоратти показали, что MPT может содержать молекулы зависимого от напряжения анионного канала (VDAC). Тем не менее, эта гипотеза оказалась неверной, поскольку митохондрии VDAC -/- все еще были способны подвергаться МФТ. [13] [14] Дальнейшая гипотеза группы Halestrap убедительно свидетельствует о том, что MPT был образован транслоказой адениновых нуклеотидов внутренней мембраны (ANT), но генетическая аблация такого белка все еще приводила к возникновению MPT. [15] [16] Таким образом, единственными идентифицированными на данный момент компонентами MPTP являются TSPO .(ранее известный как периферический бензодиазепиновый рецептор), расположенный на наружной мембране митохондрий, и циклофилин - D в митохондриальном матриксе . [17] [18] Мыши, у которых отсутствует ген циклофилина-D, развиваются нормально, но их клетки не подвергаются циклоспорин А-чувствительной МРТ, и они устойчивы к некротической гибели от ишемии или перегрузки Ca 2+ или свободными радикалами. [19] Тем не менее, эти клетки погибают в ответ на стимулы, которые убивают клетки посредством апоптоза, что свидетельствует о том, что MPT не контролирует гибель клеток в результате апоптоза. [19]
Агенты, временно блокирующие MPT, включают иммунодепрессант циклоспорин A ( CsA ); N-метил-Val-4-циклоспорин A (MeValCsA), производное CsA, не являющееся иммунодепрессантом ; другой неиммуносупрессивный агент, NIM811 , 2-аминоэтоксидифенилборат (2-APB), [20] бонкрековая кислота и алиспоривир (известный также как Debio-025). TRO40303 — недавно синтезированный блокатор МФТ, разработанный компанией Trophos , который в настоящее время проходит I фазу клинических испытаний . [21]