Травмы реперфузии , иногда называют травмы ишемии-реперфузии ( МРИ ) или травмы реоксигенация , является ткани ущерб , когда кровь возвращается к ткани питания ( повторно + перфузию ) после периода ишемии или недостаток кислорода (аноксии или гипоксии ). Отсутствие кислорода и питательных веществ в крови во время ишемического периода создает состояние, при котором восстановление кровообращения приводит к воспалению и окислительному повреждению за счет индукцииокислительный стресс, а не восстановление нормальной функции (или вместе с ним).
Реперфузионная травма | |
---|---|
Другие названия | Реперфузионное инсульт |
Специальность | Кардиология |
Механизмы
Реперфузия ишемизированных тканей часто связана с повреждением микрососудов, особенно из-за повышенной проницаемости капилляров и артериол, что приводит к усилению диффузии и фильтрации жидкости через ткани. Активированные эндотелиальные клетки производят больше активных форм кислорода, но меньше оксида азота после реперфузии, и дисбаланс приводит к последующей воспалительной реакции. [1] воспалительная реакция является частично ответственным за повреждение реперфузионного повреждения. Лейкоциты , переносимые вновь возвращающейся кровью, высвобождают множество воспалительных факторов, таких как интерлейкины, а также свободные радикалы в ответ на повреждение тканей. [2] Восстановленный кровоток повторно вводит кислород в клетки, который повреждает клеточные белки , ДНК и плазматическую мембрану . Повреждение клеточной мембраны, в свою очередь, может вызвать высвобождение большего количества свободных радикалов. Такие реактивные частицы могут также косвенно действовать в окислительно-восстановительной передаче сигналов, чтобы включить апоптоз . Лейкоциты также могут связываться с эндотелием мелких капилляров , блокируя их и приводя к еще большей ишемии. [2] Другая гипотеза заключается в том, что в норме ткани содержат поглотители свободных радикалов, чтобы избежать повреждения окисляющими веществами, обычно содержащимися в крови. Ишемическая ткань могла бы снизить функцию этих поглотителей из-за повреждения клеток. Как только кровоток восстанавливается, содержащиеся в крови формы кислорода повреждают ишемизированную ткань, потому что функция поглотителей снижается. [ необходима цитата ]
Реперфузионное повреждение играет важную роль в биохимии гипоксического повреждения мозга при инсульте . Подобные процессы отказа участвуют в отказе мозга после прекращения остановки сердца ; [3] контроль этих процессов является предметом постоянных исследований. Повторные приступы ишемии и реперфузии также , как полагают, является фактором , приводящим к образованию и неспособности исцелиться от хронических ран , таких как пролежни и диабетических язв стопы . [4] Постоянное давление ограничивает кровоснабжение и вызывает ишемию, а во время реперфузии возникает воспаление. Поскольку этот процесс повторяется, он в конечном итоге повреждает ткани настолько, что вызывает рану . [4]
При длительной ишемии (60 минут и более) гипоксантин образуется как продукт распада метаболизма АТФ . Фермент ксантиндегидрогеназа действует наоборот, то есть как ксантиноксидаза в результате большей доступности кислорода. Это окисление приводит к превращению молекулярного кислорода в высокореакционные супероксидные и гидроксильные радикалы . Ксантиноксидаза также продуцирует мочевую кислоту , которая может действовать как прооксидант, так и как поглотитель реактивных частиц, таких как пероксинитрит. Избыточный оксид азота, образующийся во время реперфузии, реагирует с супероксидом с образованием мощного реактивного вещества пероксинитрита . Такие радикалы и активные формы кислорода атакуют липиды, белки и гликозаминогликаны клеточной мембраны, вызывая дальнейшее повреждение. Они также могут инициировать определенные биологические процессы посредством передачи сигналов окислительно-восстановительного потенциала . [ необходима цитата ]
Реперфузия может вызвать гиперкалиемию . [5]
Реперфузионное повреждение является основной проблемой при трансплантации печени . [6]
Уход
Изучение пережатия аорты , распространенной процедуры в кардиохирургии , продемонстрировало значительную потенциальную пользу, и продолжаются дальнейшие исследования. [ необходима цитата ]
Лечебное переохлаждение
Интригующая область исследований демонстрирует способность снижения температуры тела ограничивать ишемические повреждения. Эта процедура называется терапевтической гипотермией , и в ходе ряда крупных высококачественных рандомизированных исследований было показано, что она значительно улучшает выживаемость и снижает повреждение мозга после асфиксии при рождении у новорожденных, почти вдвое увеличивая шансы на нормальное выживание. Полный обзор см. В разделе « Гипотермальная терапия неонатальной энцефалопатии» . [ необходима цитата ]
Однако терапевтический эффект гипотермии не ограничивается метаболизмом и стабильностью мембран. Другая школа мысли фокусируется на способности гипотермии предотвращать травмы, которые возникают после возвращения кровообращения в мозг, или так называемые реперфузионные травмы. Фактически, человек, страдающий ишемическим инсультом, продолжает страдать от травм даже после восстановления кровообращения. У крыс было показано, что нейроны часто умирают через полные 24 часа после восстановления кровотока. Некоторые предполагают, что эта отсроченная реакция возникает из-за различных воспалительных иммунных реакций, возникающих во время реперфузии. [7] Эти воспалительные реакции вызывают внутричерепное давление, давление, которое приводит к повреждению клеток и в некоторых ситуациях гибели клеток. Было показано, что гипотермия помогает снизить внутричерепное давление и, следовательно, минимизировать вредное воздействие воспалительных иммунных реакций пациента во время реперфузии. Помимо этого, реперфузия также увеличивает выработку свободных радикалов. Было показано, что гипотермия также сводит к минимуму выработку у пациента смертельных свободных радикалов во время реперфузии. Многие теперь подозревают, что это связано с тем, что гипотермия снижает как внутричерепное давление, так и продукцию свободных радикалов, что переохлаждение улучшает исход пациента после блокировки кровотока к мозгу. [8]
Обработка сероводородом
Есть некоторые предварительные исследования на мышах, которые, по-видимому, показывают, что лечение сероводородом (H 2 S) может иметь защитный эффект от реперфузионного повреждения. [9]
Циклоспорин
В дополнение к его хорошо известным иммуносупрессивным возможностям, одноразовое введение циклоспорина во время чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), как было обнаружено, обеспечивает 40-процентное уменьшение размера инфаркта в небольшом групповом исследовании, подтверждающем концептуальное исследование пациентов-людей. с реперфузионным повреждением, опубликованным в Медицинском журнале Новой Англии в 2008 г. [10]
В исследованиях было подтверждено, что циклоспорин ингибирует действие циклофилина D, белка, который индуцируется избыточным внутриклеточным потоком кальция, чтобы взаимодействовать с другими компонентами пор и помогать открывать поры MPT. Было показано, что ингибирование циклофилина D предотвращает открытие поры MPT и защищает митохондрии и производство клеточной энергии от чрезмерного притока кальция. [11]
Однако в исследованиях CIRCUS и CYCLE (опубликованных в сентябре 2015 г. и феврале 2016 г. соответственно) рассматривалось использование циклоспорина как однократной внутривенной дозы, вводимой непосредственно перед перфузионной терапией (ЧКВ). Оба исследования не обнаружили статистической разницы в результатах при введении циклоспорина. [12] [13] Исследования продолжаются.
Реперфузия приводит к биохимическому дисбалансу внутри клетки, что приводит к гибели клетки и увеличению размера инфаркта. В частности, перегрузка кальцием и чрезмерное производство активных форм кислорода в первые несколько минут после реперфузии запускает каскад биохимических изменений, которые приводят к открытию так называемой поры перехода митохондриальной проницаемости (поры MPT) в митохондриальной мембране сердца. клетки. [11]
Открытие поры MPT приводит к потоку воды в митохондрии, что приводит к дисфункции и коллапсу митохондрий. После коллапса кальций затем высвобождается, чтобы подавить следующие митохондрии в каскадной серии событий, которые вызывают снижение или полное прекращение выработки митохондриальной энергии, поддерживающей клетку. Прекращение производства энергии приводит к гибели клеток. Защита митохондрий - жизнеспособная кардиозащитная стратегия. [14]
В 2008 году передовая статья в Медицинском журнале Новой Англии призвала к дополнительным исследованиям, чтобы определить, может ли циклоспорин стать средством лечения реперфузионного повреждения путем защиты митохондрий. [14] С этой целью в 2011 году исследователи, участвовавшие в первоначальном исследовании NEJM 2008 года, начали клиническое исследование фазы III реперфузионного повреждения у 1000 пациентов с инфарктом миокарда в центрах по всей Европе. Результаты этого исследования были объявлены в 2015 году и показали, что «внутривенное введение циклоспорина не привело к лучшим клиническим результатам, чем плацебо, и не предотвратило неблагоприятное ремоделирование левого желудочка через 1 год». [12] Тот же самый процесс разрушения митохондрий через открытие поры MPT вовлечен в гораздо более тяжелые черепно-мозговые травмы . [15] Циклоспорин в настоящее время проходит фазу II / III (адаптивного) клинического исследования в Европе для определения его способности уменьшать повреждение нейрональных клеток при черепно-мозговой травме.
TRO40303
TRO40303 - это новое кардиозащитное соединение, которое, как было показано, ингибирует поры MPT и уменьшает размер инфаркта после ишемии-реперфузии. Он был разработан компанией Trophos и в настоящее время проходит I фазу клинических испытаний . [16]
Терапия стволовыми клетками
Недавние исследования предполагают возможное положительное влияние мезенхимальных стволовых клеток на реперфузионное повреждение сердца и почек. [17] [18]
Супероксиддисмутаза
Супероксиддисмутаза - это эффективный антиоксидантный фермент, который превращает анионы супероксида в воду и перекись водорода. Недавние исследования показали значительный терапевтический эффект на доклинических моделях реперфузионного повреждения после ишемического инсульта. [19] [20]
Метформин
Серия исследований 2009 года, опубликованных в Журнале кардиоваскулярной фармакологии, предполагает, что метформин может предотвращать реперфузионное повреждение сердца путем ингибирования митохондриального комплекса I и открытия пор MPT у крыс. [21] [22]
Каннабиноиды
Исследование, опубликованное в 2012 году, показывает, что синтетический аналог фитоканнабиноида тетрагидроканнабиварина (THCV), Δ 8- тетрагидроканнабиварин (Δ 8- THCV) и его метаболит 11-OH-Δ 8 -THCV предотвращают ишемию / реперфузию печени за счет снижения окислительного стресса. и воспалительные реакции через каннабиноидные рецепторы CB2 и, таким образом, уменьшают повреждение тканей и воспаление с защитным эффектом против повреждения печени. Предварительная обработка с СВ2 антагонистом рецептора ослабляется защитные эффекты А 8 -THCV, в то время как СВ1 антагонист , как правило, усиливает ее. [23]
Более раннее исследование, опубликованное в 2011 году, показало, что каннабидиол (CBD) также защищает от ишемии / реперфузии печени , ослабляя воспалительную передачу сигналов и ответ на окислительный и нитативный стресс, и, таким образом, гибель клеток и повреждение тканей , но независимо от классических рецепторов CB1 и CB2. [24]
Защита от реперфузии в облигатных гибернаторах
Обязательные спящие животные, такие как суслики, демонстрируют устойчивость к ишемии / реперфузии (I / R) в печени, сердце и тонком кишечнике во время сезона гибернации, когда происходит переключение с углеводного метаболизма на липидный метаболизм для обеспечения клеточной энергии. [25] [26] [27] Этот метаболический переключатель ограничивает анаэробный метаболизм и образование лактата , что является предвестником плохого прогноза и полиорганной недостаточности (MOF) после травмы I / R. Кроме того, увеличение липидного метаболизма генерирует кетоновые тела и активирует рецепторы, активируемые пролиферацией пероксисом (PPAR), оба из которых, как было показано, защищают от повреждения I / R. [28]
Смотрите также
- Синдром раздавливания
- Ишемический приступ
- Инфаркт миокарда - Реперфузия
- Лечебное переохлаждение
- Гипотермическая терапия при неонатальной энцефалопатии
- Удаленное ишемическое кондиционирование
- Ишемически-реперфузионное повреждение аппендикулярно-опорно-двигательного аппарата
Рекомендации
- ^ Карден, DL; Грейнджер, Д. Н. (февраль 2000 г.). «Патофизиология ишемически-реперфузионного повреждения» . Журнал патологии . 190 (3): 255–66. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-9896 (200002) 190: 3 <255 :: AID-PATH526> 3.0.CO; 2-6 . PMID 10685060 .
- ^ а б Кларк, Уэйн М. (5 января 2005 г.). «Реперфузионная травма при инсульте» . eMedicine . WebMD . Проверено 9 августа 2006 .
- ^ Криппен, Дэвид. «Отказ мозга и смерть мозга: Введение» . Scientific American хирургии, реаниматологии, апрель 2005 . Проверено 9 января 2007 .
- ^ а б Мустое Т. (2004). «Понимание хронических ран: объединяющая гипотеза об их патогенезе и значениях для терапии». Американский журнал хирургии . 187 (5А): 65С – 70С. DOI : 10.1016 / S0002-9610 (03) 00306-4 . PMID 15147994 .
- ^ Джон Л. Атли (2007). Осложнения при наркозе . Elsevier Health Sciences. С. 55–. ISBN 978-1-4160-2215-2. Проверено 25 июля 2010 года .
- ^ Lemasters JJ. (1997). «Реперфузионное повреждение после консервирования печени для трансплантации». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 37 : 327–38. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.37.1.327 . PMID 9131256 .
- ^ Адлер, Джерри. "Восстать из мертвых." Newsweek. 23 июля 2007 г.
- ^ Полдерман Х. (2004). «Применение терапевтической гипотермии в отделении интенсивной терапии: возможности и недостатки многообещающего метода лечения. Часть 1: Показания и доказательства». Intensive Care Med . 30 (4): 556–75. DOI : 10.1007 / s00134-003-2152-х . PMID 14767591 .
- ^ Элрод JW, JW Калверт, MR Duranski, DJ Лефер. «Донор сероводорода защищает от острого ишемического реперфузионного повреждения миокарда». Тираж 114 (18): II172, 2006.
- ^ Piot C .; Croiselle P .; Staat P .; и другие. (2008). «Влияние циклоспорина на реперфузионное повреждение при остром инфаркте миокарда» . Медицинский журнал Новой Англии . 359 (5): 473–481. DOI : 10.1056 / nejmoa071142 . PMID 18669426 .
- ^ а б Джавадов С .; Кармазын М. (2007). «Открытие пор перехода проницаемости митохондрий как конечная точка для инициации гибели клеток и как предполагаемая цель для кардиозащиты» . Cell Physiol Biochem . 20 (1–4): 1–22. DOI : 10.1159 / 000103747 . PMID 17595511 .
- ^ а б Cung TT, Morel O, Cayla G, Rioufol G, Garcia-Dorado D, Angoulvant D и др. (2015). «Циклоспорин перед ЧКВ у пациентов с острым инфарктом миокарда» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 373 (11): 1021–31. DOI : 10.1056 / NEJMoa1505489 . ЛВП : 10044/1/41761 . PMID 26321103 .
- ^ Оттани Ф., Латини Р., Сташевский Л., Ла Веккья Л., Локуратоло Н., Сикуро М., Массон С., Барлера С., Милани В., Ломбарди М., Косталунга А, Молличелли Н., Сантарелли А., Де Чезаре Н., Сганзерла П., Бой А., Маггиони А.П., Лимбруно У. (2016). «Циклоспорин А при реперфузии инфаркта миокарда: многоцентровое контролируемое исследование открытого цикла» . Варенье. Coll. Кардиол . 67 (4): 365–374. DOI : 10.1016 / j.jacc.2015.10.081 . PMID 26821623 .
- ^ а б Hausenloy D .; Йеллон Д. (2008). «Пора серьезно отнестись к реперфузионным травмам миокарда» . Медицинский журнал Новой Англии . 359 (5): 518–520. DOI : 10.1056 / nejme0803746 . PMID 18669431 .
- ^ Салливан П.Г., Себастьян А.Х., Холл ED (2011). «Терапевтический оконный анализ нейропротекторных эффектов циклоспорина А после черепно-мозговой травмы» . J. Neurotrauma . 28 (2): 311–8. DOI : 10,1089 / neu.2010.1646 . PMC 3037811 . PMID 21142667 .
- ^ Le Lamer S (февраль 2014 г.). «Перевод TRO40303 из моделей инфаркта миокарда для демонстрации безопасности и переносимости в рандомизированном исследовании фазы I» . J Transl Med . 12 : 38. DOI : 10,1186 / 1479-5876-12-38 . PMC 3923730 . PMID 24507657 .
- ^ ван дер Споэль Т.И. (сентябрь 2011 г.). «Актуальность доклинических исследований в области терапии стволовыми клетками для человека: систематический обзор и метаанализ крупных животных моделей ишемической болезни сердца» . Cardiovasc Res . 91 (4): 649–58. DOI : 10.1093 / CVR / cvr113 . PMID 21498423 .
- ^ Чжао JJ (январь 2014 г.). «Защита мезенхимальных стволовых клеток при остром повреждении почек» . Mol Med Rep . 9 (1): 91–96. DOI : 10.3892 / mmr.2013.1792 . PMID 24220681 .
- ^ Цзян, Юйхан; Arounleut, Phonepasong; Райнер, Стивен; Пэ, Юнсу; Кабанов, Александр В .; Миллиган, Кэрол; Маникам, Девика С. (10.06.2016). «Нанозим СОД1 с пониженной токсичностью и накоплением МПС». Журнал контролируемого выпуска . Тринадцатый Международный симпозиум по наномедицине и доставке лекарств. 231 : 38–49. DOI : 10.1016 / j.jconrel.2016.02.038 . PMID 26928528 .
- ^ Цзян, Юйхан; Брынских, Анна М .; С-Маникам, Девика; Кабанов, Александр Васильевич (10.09.2015). «Нанозим SOD1 спасает ишемический мозг, локально защищая сосуды головного мозга» . Журнал контролируемого выпуска . 213 : 36–44. DOI : 10.1016 / j.jconrel.2015.06.021 . PMC 4684498 . PMID 26093094 .
- ^ Пайва, Марта; Riksen, Niels P .; Дэвидсон, Шон М .; Хаузенлой, Дерек Дж .; Монтейро, Педро; Гонсалвеш, Лино; Провиденсия, Луис; Rongen, Gerard A .; Смитс, Пол (2009-05-01). «Метформин предотвращает реперфузионное повреждение миокарда, активируя рецептор аденозина». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 53 (5): 373–378. DOI : 10.1097 / FJC.0b013e31819fd4e7 . ISSN 1533-4023 . PMID 19295441 .
- ^ Bhamra, Gurpreet S .; Хаузенлой, Дерек Дж .; Дэвидсон, Шон М .; Карр, Ричард Д .; Пайва, Марта; Винн, Эбигейл М .; Mocanu, Mihaela M .; Йеллон, Дерек М. (01.05.2008). «Метформин защищает ишемическое сердце посредством Akt-опосредованного ингибирования открытия пор перехода митохондриальной проницаемости». Фундаментальные исследования в кардиологии . 103 (3): 274–284. DOI : 10.1007 / s00395-007-0691-у . ISSN 0300-8428 . PMID 18080084 .
- ^ Баткаи, Шандор; Мукхопадхьяй, Партха; Хорват, Бела; Раджеш, Моханрадж; Гао, Рэйчел Y; Махадеван, Ану; Амере, Мукканти; Баттиста, Наталья; Лихтман, Арон Х (2012). «Δ8-Тетрагидроканнабиварин предотвращает ишемию / реперфузионное повреждение печени, уменьшая окислительный стресс и воспалительные реакции через каннабиноидные рецепторы CB2» . Британский журнал фармакологии . 165 (8): 2450–2461. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2011.01410.x . ISSN 0007-1188 . PMC 3423240 . PMID 21470208 .
- ^ Мукхопадхьяй, Партха; Раджеш, Моханрадж; Хорват, Бела; Баткаи, Шандор; Парк, Огьи; Танашян, Галин; Гао, Рэйчел Y; Патель, Вивек; Подмигивание, Дэвид А. (2011-05-15). «Каннабидиол защищает от ишемии / реперфузии печени, ослабляя воспалительную сигнализацию и реакцию, окислительный / нитрационный стресс и гибель клеток» . Свободная радикальная биология и медицина . 50 (10): 1368–1381. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.02.021 . ISSN 0891-5849 . PMC 3081988 . PMID 21362471 .
- ^ Темный, J (2005). «Годовые липидные циклы у гибернаторов: интеграция физиологии и поведения». Ежегодный обзор питания . 25 : 469–97. DOI : 10.1146 / annurev.nutr.25.050304.092514 . PMID 16011475 .
- ^ Эндрюс, MT (май 2007 г.). «Успехи молекулярной биологии гибернации млекопитающих». BioEssays . 29 (5): 431–40. DOI : 10.1002 / bies.20560 . PMID 17450592 .
- ^ Курц, С.К .; Lindell, SL; Мангино, MJ; Кэри, HV (ноябрь 2006 г.). «Гибернация придает устойчивость к ишемическому реперфузионному повреждению кишечника». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 291 (5): G895–901. DOI : 10,1152 / ajpgi.00155.2006 . PMID 16751173 .
- ^ Зингарелли, B; Хек, PW; О'Коннор, М; Берроуз, Т.Дж.; Вонг, HR; Соломкин, Я.С. Lentsch, AB (июнь 2009 г.). «Повреждение легких после кровотечения зависит от возраста: роль гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом» . Реанимационная медицина . 37 (6): 1978–87. DOI : 10,1097 / CCM.0b013e31819feb4d . PMC 2765201 . PMID 19384226 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|