Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Фенелзин
Phenelzine2DACS.svg
Phenelzine3Dan2.gif
Клинические данные
Торговые наименованияНардил
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682089
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
МетаболизмПечень
Ликвидация Период полураспада11,6 часов
ЭкскрецияМоча
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.000.108
Химические и физические данные
ФормулаC 8 H 12 N 2
Молярная масса136,198  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Точка кипения74 ° С (165 ° F)
  (проверять)

Фенелзин , продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Nardil , является неизбирательным и необратимым ингибитором моноаминоксидазы (MAOI) из класса гидразинов, который используется в качестве антидепрессанта и анксиолитика . Наряду с транилципромином и изокарбоксазидом , фенелзин является одним из немногих неизбирательных и необратимых ИМАО [ когда? ] широко используется в клинической практике. Принимается внутрь.

В июне 2020 года Управление терапевтических товаров (TGA) сообщило, что фенелзин в Австралии был прекращен из-за глобальных проблем с производством активного фармацевтического ингредиента. [2] [3] Однако доступ к неутвержденным продуктам фенелзина можно получить альтернативными путями, такими как Специальная схема доступа (SAS), вводимая TGA. [3] В октябре 2020 года TGA разрешила двум спонсорам поставлять в Австралию зарегистрированный за рубежом бренд фенелзина. [4] В мае 2020 года Служба специализированных аптек в Великобритании сообщила об отсутствии фенелзина у единственного поставщика. [5]В июле 2020 года для пациентов из Великобритании стали доступны поставки нелицензированных специальных капсул фенелзина 15 мг. [6]

Показания [ править ]

Phenelzine используется главным образом в лечении от основных депрессивного расстройства (MDD). Пациенты с депрессивной симптоматикой, характеризуемой как «атипичная», «неэндогенная» и / или «невротическая», особенно хорошо реагируют на фенелзин. [7] Лекарство также полезно для пациентов, которые не реагируют положительно на лечение депрессии первого и второго ряда или являются « устойчивыми к лечению ». [8] Помимо признанного лечения большого депрессивного расстройства, фенелзин эффективен при лечении дистимии , [9] биполярной депрессии (BD), [10] панического расстройства (PD),[11] социальное тревожное расстройство, [12] булимия , [13] посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), [14] и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). [15] [16] Phenelzine показал себя многообещающим в клинических испытаниях фазы II с марта 2020 года при лечении рака простаты . [17] [18]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Phenelzine является неселективным и необратимым ингибитором от фермента моноаминоксидазы (МАО). Он подавляет обе соответствующие изоформы MAO, MAO-A и MAO-B и делает это почти одинаково, с небольшим предпочтением первой. Ингибируя МАО, фенелзин предотвращает распад нейромедиаторов моноаминов серотонина , мелатонина , норэпинефрина , адреналина и дофамина , а также нейромодуляторов следовых аминов, таких как фенэтиламин , тирамин. , октопамин и триптамин . Это приводит к увеличению внеклеточных концентраций этих нейрохимических веществ и, следовательно, к изменению нейрохимии и нейротрансмиссии . Считается, что это действие является основным медиатором терапевтических преимуществ фенелзина .

Фенелзин и его метаболиты также в меньшей степени ингибируют, по крайней мере, два других фермента, из которых аланинтрансаминаза (ALA-T) [19] и трансаминаза γ-аминомасляной кислоты (GABA-T) [20], последний из которых является вызывается не самим фенелзином, а метаболитом фенелзина фенилэтилиденгидразином (PEH). Ингибируя ALA-T и GABA-T, фенелзин вызывает повышение уровней аланина и GABA в мозге и теле. ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. , и очень важен для нормального подавления беспокойства, стресса и депрессии. Действие фенелзина по увеличению концентрации ГАМК может в значительной степени способствовать его антидепрессивным и, в особенности, анксиолитическим / антипаническим свойствам, последнее из которых считается более эффективным по сравнению с другими антидепрессантами. Что касается ингибирования ALA-T, хотя последствия отключения этого фермента в настоящее время недостаточно изучены, есть некоторые данные, позволяющие предположить, что именно это действие гидразинов (включая фенелзин) может быть причиной случайных случаев гепатита и заболевания печени. неудача .

Также было показано, что фенелзин метаболизируется до фенэтиламина (PEA). [21] ПЭА действует как высвобождающий агент норэпинефрина и дофамина и производит эффекты, очень похожие на эффекты амфетамина , но с заметно другой фармакокинетикой, например, с гораздо более короткой продолжительностью действия. Повышение уровня Phenelzine может в некоторой степени способствовать его общим антидепрессивным эффектам. Кроме того, фенэтиламин является субстратом для MAO-B, и было показано, что лечение MAOI, ингибирующими MAO-B, такими как фенелзин, постоянно и значительно повышает его концентрации.

Для достижения терапевтического эффекта фенелзин обычно требуется от шести до восьми недель лечения и минимальная доза 60 мг / день. Причиной задержки в терапевтический эффект до конца не изучен, но это , как полагают, из - за многих факторов, в том числе достижения устойчивого состояния уровней ингибирования МАО и в результате адаптации в средних уровней нейротрансмиттеров, возможность необходимого десенсибилизации из ауторецепторов , который обычно подавляют высвобождение нейромедиаторов, таких как серотонин и дофамин, а также активацию ферментов, таких как серотонин-N-ацетилтрансфераза . Обычно терапевтический ответ на MAOI связан с ингибированием по крайней мере 80-85% активности моноаминоксидазы. [22]

Фармакокинетика [ править ]

Фенелзин в таблетках по 15 мг.

Фенелзин вводится перорально в форме сульфата фенелзина и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта . Время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 43 минуты, а период полувыведения - 11,6 часа. В отличие от большинства других лекарств, фенелзин необратимо выводит из строя МАО, и, как следствие, он не обязательно должен постоянно присутствовать в крови, чтобы его эффекты были устойчивыми. Из-за этого после прекращения лечения фенелзином его эффекты обычно не проходят до тех пор, пока организм не восполнит запасы ферментов, и этот процесс может длиться до 2–3 недель.

Фенелзин метаболизируется в основном в печени, а его метаболиты выводятся с мочой. Окисление является основным процессом метаболизма, и основными метаболитами являются фенилуксусная кислота и парагидроксифенилуксусная кислота, которые выводятся в виде примерно 73% выведенной дозы фенелзина с мочой в течение 96 часов после однократного приема. Ацетилирование до N 2 -ацетилфенелзина является второстепенным путем. Фенелзин также может взаимодействовать с ферментами цитохрома P450, инактивируя эти ферменты за счет образования гемового аддукта. Два других второстепенных метаболита фенелзина, как упоминалось выше, включают фенилэтилиденгидразин и фенэтиламин.

Побочные эффекты [ править ]

Общие побочные эффекты фенелзина могут включать головокружение , нечеткое зрение , сухость во рту , головную боль , вялость , седативный эффект , сонливость , бессонницу , анорексию , увеличение или уменьшение веса , тошноту и рвоту , диарею , запор , задержку мочи , мидриаз , мышечный тремор , гипертермию , потливость , гипертония илигипотония , ортостатическая гипотензия , парестезия , гепатит и сексуальная дисфункция (состоящая из потери либидо и аноргазмии ). Редкие побочные эффекты, обычно наблюдаемые только у восприимчивых людей, могут включать гипоманию или манию , психоз и острую печеночную недостаточность , последняя из которых обычно наблюдается только у людей с уже существующим повреждением печени , пожилым возрастом , долгосрочными последствиями употребления алкоголя или вирусная инфекция . [23]

Взаимодействия [ править ]

Смотрите также: Ингибитор моноаминоксидазы § Опасности
См. Также: Продукты, содержащие тирамин.

У MAOI есть определенные диетические ограничения и лекарственные взаимодействия. Количество таких ограничений и взаимодействий намного меньше, чем считалось ранее, и MAOI обычно являются безопасными лекарствами при правильном введении. [24] [25] Гипертонический криз, как правило, редко возникает при приеме ИМАО, [26] однако может быть результатом чрезмерного потребления тираминсодержащих продуктов. В результате пациенты, принимающие фенелзин и другие ИМАО, должны избегать избыточного количества определенных продуктов, содержащих тирамин, таких как выдержанные сыры и колбасные изделия , среди прочего. Серотониновый синдром может быть результатом взаимодействия с некоторыми лекарствами, которые увеличивают активность серотонина, такими какселективные ингибиторы обратного захвата серотонина , серотонин рилизинг агенты и серотонина агонисты . Сообщалось о нескольких случаях смерти [ необходима цитата ] из-за серотонинового синдрома , связанного с лекарственным взаимодействием , как в случае с Либби Зайон .

Как и в случае с другими ИМАО, существует опасение относительно фенелзина и использования как местных, так и общих анестетиков . Любой, кто принимает фенелзин, должен сообщить об этом своему стоматологу, прежде чем приступить к стоматологической операции, и хирургу в любых других ситуациях.

Phenelzine также был связан с витамином B 6 дефицита . [27] Было показано, что трансаминазы, такие как ГАМК-трансаминаза, зависят от витамина B 6 [28] и могут участвовать в потенциально связанном процессе, поскольку метаболит фенелзина фенилэтилиденгидразин (PEH) является ингибитором трансаминазы ГАМК. И фенелзин, и витамин B 6 становятся неактивными при возникновении этих реакций. По этой причине во время приема фенелзина может быть рекомендовано принимать добавки с витамином B 6 . Пиридоксиновая форма B 6 рекомендуется для добавок, так как было показано, что эта форма снижает уровень гидразина.токсичность фенелзина и, напротив, пиридоксальной формы, как было показано, увеличивает токсичность гидразинов. [29]

История [ править ]

Синтез фенелзина был впервые описан Эмилем Воточком и Отакаром Лемингером в 1932 году. [30] [31]

См. Также [ править ]

  • Фенилэтилиденгидразин
  • Гидразин (антидепрессант)
  • Изокарбоксазид
  • Либби Цион Ло (дело с участием фенелзина и петидина )
  • Ингибитор моноаминоксидазы
  • Транилципромин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Использование фенелзина (нардила) во время беременности» . Drugs.com . 3 марта 2020 . Дата обращения 11 июля 2020 .
  2. ^ "Phenelzine (Nardil) прекращение" . Управление терапевтических товаров (TGA) (пресс-релиз). 29 июня 2020 . Дата обращения 11 июля 2020 .
  3. ^ a b Управление терапевтических товаров, Королевский австралийский и новозеландский колледж психиатров, Общество больничных фармацевтов Австралии (июнь 2020 г.). «Прекращение приема Нардила (фенелзина сульфата)» (PDF) . Управление терапевтических товаров (TGA) . Дата обращения 11 июля 2020 .
  4. ^ https://www.tga.gov.au/alert/phenelzine-nardil
  5. ^ «Нехватка таблеток фенелзина 15 мг (нардил)» . СПС - специализированная аптечная служба . 11 мая 2020 . Дата обращения 13 июля 2020 .
  6. ^ https://psnc.org.uk/our-news/supply-disruption-alert-phenelzine-sulphate-15mg-tablets-nardil/
  7. Перейти ↑ Parke-Davis Division of Pfizer Inc. (2007). Nardil® (таблетки сульфата фенелзина, USP) , информация на этикетке . Получено 14 декабря 2009 г. с веб-сайта Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: «Архивная копия» (PDF) . Архивации (PDF) с оригинала на 2009-11-27 . Проверено 14 декабря 2009 . CS1 maint: archived copy as title (link)
  8. ^ Fiedorowicz JG, Сварц KL (июль 2004). «Роль ингибиторов моноаминоксидазы в современной психиатрической практике» . Журнал психиатрической практики . 10 (4): 239–48. DOI : 10.1097 / 00131746-200407000-00005 . PMC 2075358 . PMID 15552546 .  
  9. ^ Вальехо Дж, Gasto С, Каталонский Р, М Salamero (ноябрь 1987). «Двойное слепое исследование имипрамина по сравнению с фенелзином при меланхолиях и дистимических расстройствах». Британский журнал психиатрии . 151 (5): 639–42. DOI : 10.1192 / bjp.151.5.639 . PMID 3446308 . 
  10. ^ Quitkin FM, McGrath P, Liebowitz MR, Стюарт J, Говард A (март 1981). «Ингибиторы моноаминоксидазы при биполярных эндогенных депрессивных средствах». Журнал клинической психофармакологии . 1 (2): 70–4. DOI : 10.1097 / 00004714-198103000-00005 . PMID 7028797 . S2CID 32909169 .  
  11. ^ Buigues J, J Вальехо (февраль 1987). «Терапевтический ответ на фенелзин у пациентов с паническим расстройством и агорафобией с паническими атаками». Журнал клинической психиатрии . 48 (2): 55–9. PMID 3542985 . 
  12. ↑ Blanco C, Schneier FR, Schmidt A, Blanco-Jerez CR, Marshall RD, Sánchez-Lacay A, Liebowitz MR (2003). «Фармакологическое лечение социального тревожного расстройства: метаанализ». Депрессия и тревога . 18 (1): 29–40. DOI : 10.1002 / da.10096 . PMID 12900950 . S2CID 12296484 .  
  13. ^ Уолш BT, Глэдис M, Roose SP, Стюарт JW, Stetner F Глассман AH (май 1988). «Фенелзин против плацебо у 50 пациентов с булимией». Архив общей психиатрии . 45 (5): 471–5. DOI : 10,1001 / archpsyc.1988.01800290091011 . PMID 3282482 . 
  14. ^ Frank JB, Kosten TR, Гиллер EL, Dan E (октябрь 1988). «Рандомизированное клиническое испытание фенелзина и имипрамина при посттравматическом стрессовом расстройстве». Американский журнал психиатрии . 145 (10): 1289–91. DOI : 10,1176 / ajp.145.10.1289 . PMID 3048121 . 
  15. ^ Вальехо, Дж .; Olivares, J .; Marcos, T .; Bulbena, A .; Менчон, Дж. М. (2 января 2018 г.). «Кломипрамин против фенелзина при обсессивно-компульсивном расстройстве». Британский журнал психиатрии . 161 (5): 665–670. DOI : 10.1192 / bjp.161.5.665 . PMID 1422616 . 
  16. ^ Аннесли, PT (29 января 2018). «Ответ нардила при хроническом обсессивно-компульсивном». Британский журнал психиатрии . 115 (523): 748. DOI : 10,1192 / bjp.115.523.748 . PMID 5806868 . 
  17. ^ https://www.cancernetwork.com/prostate-cancer/phase-ii-trial-results-show-promise-phenelzine-prostate-cancer .
  18. ^ https://www.curetoday.com/articles/antidepressant-appears-safe-effective-in-men-with-biochemical-recurrent-prostate-cancer
  19. ^ Tanay В.А., Родитель MB, Вонг JT, Paslawski T, Martin IL, Baker GB (август 2001). «Эффекты антидепрессанта / антипанического препарата фенелзина на аланин и аланин трансаминазы в мозге крысы». Клеточная и молекулярная нейробиология . 21 (4): 325–39. DOI : 10,1023 / A: 1012697904299 . PMID 11775064 . S2CID 20655821 .  
  20. ↑ McKenna KF, McManus DJ, Baker GB, Coutts RT (1994). «Хроническое введение антидепрессанта фенелзина и его N-ацетилового аналога: влияние на ГАМКергическую функцию». Журнал нейронной передачи. Дополнение . 41 : 115–22. DOI : 10.1007 / 978-3-7091-9324-2_15 . ISBN 978-3-211-82521-1. PMID  7931216 .
  21. ^ Дейк LE, Дерден Д.А., бултон А.А. (июнь 1985). «Образование бета-фенилэтиламина из антидепрессанта бета-фенилэтилгидразина». Биохимическая фармакология . 34 (11): 1925–9. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (85) 90310-7 . PMID 4004908 . 
  22. Перейти ↑ Raft D, Davidson J, Wasik J, Mattox A (1981). «Взаимосвязь между ответом на фенелзин и ингибированием МАО в клинических испытаниях фенелзина, амитриптилина и плацебо». Нейропсихобиология . 7 (3): 122–6. DOI : 10.1159 / 000117841 . PMID 7231652 . 
  23. ↑ Gómez-Gil E, Salmerón JM, Mas A (апрель 1996). «Фульминантная печеночная недостаточность, вызванная фенелзином». Анналы внутренней медицины . 124 (7): 692–3. DOI : 10.7326 / 0003-4819-124-7-199604010-00014 . PMID 8607601 . S2CID 43020372 .  
  24. ^ Грэди, Меган М .; Шталь, Стивен М. (26 апреля 2012 г.). «Практическое руководство по назначению ИМАО: развенчание мифов и устранение препятствий». Спектры ЦНС . 17 (1): 2–10. DOI : 10.1017 / S109285291200003X . PMID 22790112 . 
  25. ^ Шталь, Стивен М .; Фелкер, Анджела (7 ноября 2014 г.). «Ингибиторы моноаминоксидазы: современное руководство по безответному классу антидепрессантов». Спектры ЦНС . 13 (10): 855–871. DOI : 10.1017 / s1092852900016965 . PMID 18955941 . 
  26. ^ https://www.researchgate.net/publication/333105108_The_risk_of_harm_from_acute_tyramine-induced_hypertension_how_significant
  27. Перейти ↑ Malcolm DE, Yu PH, Bowen RC, O'Donovan C, Hawkes J, Hussein M (ноябрь 1994). «Фенелзин снижает уровень витамина В6 в плазме» . Журнал психиатрии и неврологии . 19 (5): 332–4. PMC 1188621 . PMID 7803366 .  
  28. ^ PDB : 1OHW ; Сторичи П., Де Биасе Д., Босса Ф., Бруно С., Моцарелли А., Пенефф С., Сильверман Р. Б., Ширмер Т. (январь 2004 г.). «Структуры гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) аминотрансферазы, пиридоксаль-5'-фосфат и [2Fe-2S] кластер-содержащий фермент в комплексе с гамма-этинил-ГАМК и противоэпилептическим препаратом вигабатрином» . Журнал биологической химии . 279 (1): 363–73. DOI : 10.1074 / jbc.M305884200 . PMID 14534310 . 
  29. ^ Dubnick B, Лисон Г.А., Скотт CC (июль 1960). «Влияние форм витамина B6 на острую токсичность гидразинов». Токсикология и прикладная фармакология . 2 (4): 403–9. DOI : 10.1016 / 0041-008X (60) 90007-7 . PMID 13818307 . 
  30. ^ The Merck Index , 12-е издание, 7181
  31. ^ Е. Votoček ; О. Лемингер (1932). "Sur La β-феноэтилгидразин". Сборник чехословацких химических сообщений (на французском языке). 4 : 271–281. DOI : 10,1135 / CCCC19320271 . ISSN 0010-0765 . Викиданные Q98139248 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • «Фенелзин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.