Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Простациклин
Prostacyclin.svg
Простациклин spacefill.png
Клинические данные
Торговые наименованияФлолан, Велетри
AHFS / Drugs.comМонография
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : B1
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспада42 секунды
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаС 20 Н 32 О 5
Молярная масса352,471  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Простациклин (также называемый простагландином I2 или PGI 2 ) - простагландиновый член семейства липидных молекул эйкозаноидов . Он подавляет активацию тромбоцитов, а также является эффективным вазодилататором.

При использовании в качестве лекарственного средства он также известен как эпопростенол . [1] Иногда термины используются как синонимы. [2]

Функция [ править ]

Простациклин (PGI 2 ) главным образом предотвращает образование тромбоцитарной пробки, участвующей в первичном гемостазе (часть образования тромба ). Это достигается путем ингибирования активации тромбоцитов. [3] Это также эффективное сосудорасширяющее средство . Простациклин взаимодействует с тромбоксаном (ТХА 2 ), другим эйкозаноидом. Это убедительно указывает на механизм сердечно-сосудистого гомеостаза между этими двумя гормонами в связи с повреждением сосудов .

Медицинское использование [ править ]

Применяется для лечения легочной артериальной гипертензии . [4] [5]

Деградация [ править ]

Простациклин, период полувыведения которого составляет 42 секунды [6], расщепляется на 6-кето-PGF 1 , который является гораздо более слабым вазодилататором.

Механизм [ править ]

Эффект простациклинаМеханизмСотовый ответ
Классические
функции		Тон сосуда↑ цАМФ, ↓ ЭТ-1
↓ Са 2+ , ↑ К +		↓ Разрастание SMC
↑ Расширение сосудов
Антипролиферативный↑ цАМФ
↑ PPARgamma		↓ Рост фибробластов
↑ Апоптоз
Антитромботический↓ Тромбоксан-A2
↓ PDGF		↓ Агрегация тромбоцитов
↓ Прилипание тромбоцитов к стенке сосуда
Новые
функции		Противовоспалительное средство↓ ИЛ-1, ИЛ-6
↑ ИЛ-10		↓ Провоспалительные цитокины
↑ Противовоспалительные цитокины
Антимитогенный↓ VEGF
↓ TGF-β		↓ Ангиогенез
↑ Ремоделирование ВКМ

Как упоминалось выше, простациклин (PGI 2 ) выделяется здоровыми эндотелиальными клетками и выполняет свою функцию через паракринный сигнальный каскад, который включает рецепторы , связанные с G-белком, на соседних тромбоцитах и ​​эндотелиальных клетках. Рецептор, связанный с белком Gs тромбоцитов (рецептор простациклина ), активируется, когда он связывается с PGI 2 . Эта активация, в свою очередь, сигнализирует аденилатциклазе о производстве цАМФ . цАМФ продолжает ингибировать любую чрезмерную активацию тромбоцитов (для улучшения кровообращения), а также противодействует любому увеличению уровней цитозольного кальция, которое может быть результатом тромбоксана A2 (TXA 2) связывание (приводящее к активации тромбоцитов и последующей коагуляции ). PGI 2 также связывается с эндотелиальными рецепторами простациклина и таким же образом повышает уровни цАМФ в цитозоле. Затем этот цАМФ активирует протеинкиназу A (PKA). Затем PKA продолжает каскад, способствуя фосфорилированию киназы легкой цепи миозина , которая ингибирует его и приводит к расслаблению гладких мышц и расширению сосудов . Можно отметить, что PGI 2 и TXA 2 действуют как физиологические антагонисты.

Участники [7] [ править ]

ПРОЗАЦИКЛИНЫ
Флолан
(эпопростенол натрия)
для инъекций		Постоянно настаивается2 нг / кг / мин для начала, с увеличением на 2 нг / кг / мин каждые 15 минут или дольше до достижения подходящего баланса эффективности / переносимостиКласс III
Класс IV
Велетри
(эпопростенол)
для инъекций		Постоянно настаивается2 нг / кг / мин для начала, с увеличением на 2 нг / кг / мин каждые 15 минут или дольше до достижения подходящего баланса эффективности / переносимостиКласс III
Класс IV
Ремодулин SC§
( трепростинил натрия) для
инъекций		Постоянно настаивается1,25 нг / кг / мин для начала, увеличивая до 1,25 нг / кг / мин в неделю в течение 4 недель, затем до 2,5 нг / кг / мин в неделю до тех пор, пока

достигается подходящий баланс эффективности / переносимости

Класс II
Класс III
Класс IV
Ventavis
( илопрост )
ингаляционное решение		Вдыхают 6–9 раз в день.2,5 мкг 6–9 раз в день для начала, увеличьте до 5,0 мкг 6–9 раз в день при хорошей переносимостиКласс III
Класс IV

Фармакология [ править ]

Шариковая модель простациклина

Синтетические аналоги простациклина ( илопрост , cisaprost) используются внутривенно, подкожно или путем ингаляции:

  • как сосудорасширяющее средство при тяжелом феномене Рейно или ишемии конечности;
  • при легочной гипертензии .
  • при первичной легочной гипертензии (ПРК)

Производство простациклина подавляется действием НПВП на ферменты циклооксигеназы СОХ1 и СОХ2. Они превращают арахидоновую кислоту в простагландин H2 (PGH 2 ), непосредственный предшественник простациклина. Поскольку тромбоксан ( эйкозаноидстимулятор агрегации тромбоцитов) также ниже по потоку от ферментов ЦОГ, можно было подумать, что эффект НПВП будет действовать для баланса. Однако концентрации простациклина восстанавливаются намного быстрее, чем уровни тромбоксана, поэтому введение аспирина вначале практически не оказывает никакого эффекта, но в конечном итоге предотвращает агрегацию тромбоцитов (эффект простагландинов преобладает по мере их регенерации). Это объясняется пониманием того, какие клетки производят каждую молекулу, TXA 2 и PGI 2 . Поскольку PGI 2 в основном продуцируется в ядросодержащих эндотелиальных клетках, ингибирование ЦОГ с помощью НПВП может быть преодолено со временем за счет увеличения активации гена ЦОГ и последующего производства большего количества ферментов ЦОГ, чтобы катализировать образование PGI 2.. Напротив, TXA 2 высвобождается в основном безъядерными тромбоцитами, которые не могут ответить на ингибирование ЦОГ НПВС дополнительной транскрипцией гена ЦОГ, поскольку им не хватает материала ДНК, необходимого для выполнения такой задачи. Это позволяет НПВП приводить к преобладанию PGI 2, что способствует циркуляции и замедляет тромбоз .

У пациентов с легочной гипертензией ингаляционный эпопростенол снижает легочное давление и увеличивает ударный объем правого желудочка у пациентов, перенесших кардиохирургию. Доза 60 мкг гемодинамически безопасна, и ее действие полностью отменяется через 25 минут. Не было обнаружено никаких доказательств дисфункции тромбоцитов или увеличения хирургического кровотечения после введения ингаляционного эпопростенола. [8] Известно, что препарат вызывает покраснение, головные боли и гипотонию. [9]

Синтез [ править ]

Биосинтез [ править ]

Синтез эйкозаноидов. (Простациклин внизу в центре.)

Простациклин вырабатывается эндотелиальными клетками , выстилающими стенки артерий и вен [10], из простагландина H 2 (PGH 2 ) под действием фермента простациклинсинтазы . Хотя простациклин считается независимым медиатором, в номенклатуре эйкозаноидов он называется PGI 2 (простагландин I 2 ) и является членом простаноидов (вместе с простагландинами и тромбоксаном).). PGI2, полученный в основном из COX-2 у людей, является основным метаболитом арахидоната, высвобождаемым из эндотелия сосудов. Это спорный момент, некоторые относят ЦОГ 1 к простациклину, продуцирующему циклооксигеназу в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. [11]

Простагландин PGH 3 серии 3 также следует по пути простациклинсинтазы, давая другой простациклин, PGI 3 . [12] Некорректный термин «простациклин» обычно относится к PGI 2 . PGI 2 является производным ω-6 арахидоновой кислоты . PGI 3 получен из ω-3 EPA .

Искусственный синтез [ править ]

Простациклин может быть синтезирован из метилового эфира из простагландин F 2а . [13] После синтеза препарат восстанавливается в физиологическом растворе и глицерине. [14]

История [ править ]

В 1960-х годах группа исследователей из Великобритании, возглавляемая профессором Джоном Вейном , начала изучать роль простагландинов в анафилаксии и респираторных заболеваниях. Работая с командой из Королевского колледжа хирургов , Вейн обнаружил, что аспирин и другие пероральные противовоспалительные препараты действуют, подавляя синтез простагландинов. Это важное открытие открыло дверь к более широкому пониманию роли простагландинов в организме.

Команда Wellcome Foundation во главе с Сальвадором Монкада определила липидный медиатор, который они назвали «PG-X», который ингибирует агрегацию тромбоцитов. PG-X, позже известный как простациклин, в 30 раз сильнее любого другого известного на тот момент антиагрегационного агента.

В 1976 году Вейн и его коллеги-исследователи Сальвадор Монкада , Рышард Григлевски и Стюарт Бантинг опубликовали первую статью о простациклине в Nature . [15] Коллаборация произвела синтезированную молекулу, которую назвали эпопростенолом. Но, как и в случае природного простациклина, молекула эпопростенола нестабильна в растворе и склонна к быстрой деградации. [ необходима цитата ] Это стало проблемой как для экспериментов in vitro, так и для клинических применений.

Чтобы преодолеть эту проблему, исследовательская группа, открывшая простациклин, продолжила исследования. Команда исследователей синтезировала около 1000 аналогов. [ необходима цитата ]

См. Также [ править ]

  • Незаменимая жирная кислота

Ссылки [ править ]

  1. ^ " эпопростенол " в Медицинском словаре Дорланда
  2. ^ Kermode J, Butt W, Shann F (август 1991). «Сравнение простагландина E1 и эпопростенола (простациклина) у младенцев после операции на сердце» . Британский журнал сердца . 66 (2): 175–8. DOI : 10.1136 / hrt.66.2.175 . PMC  1024613 . PMID  1883670 .
  3. ^ Патологические основы болезни , Роббинс и Котран, 8-е изд. Сондерс Филадельфия 2010
  4. ^ "Монография по эпопростенолу натрия для профессионалов" . Drugs.com . AHFS. 6 апреля 2020 . Проверено 22 октября 2020 года .
  5. ^ "Флолан-эпопростенол натрия для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора Разбавитель-водный раствор" . DailyMed . 15 ноября 2019 . Проверено 22 октября 2020 года .
  6. ^ Кавелло, Вт; Schweer, H; Müller, R; Бонн, Р; Сейберт, HW (1994). «Метаболизм и фармакокинетика простагландина E1, вводимого путем внутривенной инфузии людям». Европейский журнал клинической фармакологии . 46 (3): 275–7. DOI : 10.1007 / BF00192562 . PMID 8070511 . S2CID 25410558 .  
  7. ^ ^ REM_RefGuideWC_AUG07v.1
  8. ^ Haché, M; Denault, A; Bélisle, S; Робитайл, Д; От кутюр, P; Шеридан, П; Пеллерин, М; Бабин, Д; Ноэль, N; Гертин, MC; Мартино, Р.; Dupuis, J (март 2003 г.). «Вдыхаемый эпопростенол (простациклин) и легочная гипертензия перед операцией на сердце». Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии . 125 (3): 642–9. DOI : 10.1067 / mtc.2003.107 . PMID 12658208 . 
  9. ^ Nickson, C. (2015, 28 октября). Простациклин или эпопростенол. Получено 16 ноября 2015 г. с сайта http://lifeinthefastlane.com/ccc/prostacyclin-or-epoprostenol/.
  10. ^ простациклин. (nd) Энциклопедия Миллера-Кина и Словарь медицины, сестринского дела и смежного здравоохранения, седьмое издание. (2003). Получено 17 ноября 2015 г. с сайта http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/prostacyclin.
  11. ^ Киркби, Николас С .; Lundberg, Martina H .; Харрингтон, Луиза С .; Ледбитер, Филип DM; Milne, Ginger L .; Поттер, Клэр М.Ф .; Аль-Ямани, Малак; Адейеми, Оладипупо; Уорнер, Тимоти Д .; Митчелл, Джейн А. (23.10.2012). «Циклооксигеназа-1, а не циклооксигеназа-2, отвечает за физиологическое производство простациклина в сердечно-сосудистой системе» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (43): 17597–17602. Bibcode : 2012PNAS..10917597K . DOI : 10.1073 / pnas.1209192109 . ISSN 0027-8424 . PMC 3491520 . PMID   23045674 .
  12. Перейти ↑ Fischer S, Weber PC (1985). «Тромбоксан (TX) A3 и простагландин (PG) I3 образуются у человека после приема в пищу эйкозапентаеновой кислоты: идентификация и количественное определение с помощью капиллярной газовой хроматографии и масс-спектрометрии с электронным ударом». Биомед. Масс-спектрометрия . 12 (9): 470–6. DOI : 10.1002 / bms.1200120905 . PMID 2996649 . 
  13. ^ Джонсон, Рой А .; Линкольн, Фрэнк Х .; Nidy, Eldon G .; Schneider, William P .; Томпсон, Джон Л .; Аксен, Удо (1978). «Синтез и характеристика простациклина, 6-кетопростагландина F1.alpha., Простагландина I1 и простагландина I3». Журнал Американского химического общества . 100 (24): 7690. DOI : 10.1021 / ja00492a043 .
  14. ^ Nickson, C. (2015, 28 октября). Простациклин или эпопростенол. Получено 16 ноября 2015 г. с сайта http://lifeinthefastlane.com/ccc/prostacyclin-or-epoprostenol/.
  15. ^ Moncada, S .; Gryglewski, R .; Бантинг, С .; Вейн, младший (21 октября 1976 г.). «Фермент, выделенный из артерий, превращает эндопероксиды простагландинов в нестабильное вещество, подавляющее агрегацию тромбоцитов». Природа . 263 (5579): 663–665. Bibcode : 1976Natur.263..663M . DOI : 10.1038 / 263663a0 . PMID 802670 . S2CID 4279030 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • «Эпопростенол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Эпопростенол натрия» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.