Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Римантадин
Rimantadine.svg
Rimantadine Ball-and-Stick model.png
Клинические данные
Торговые наименованияФлумадин
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa698029

Категория беременности
  • C (США)
Пути
администрирования		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступностьхорошо впитывается
Связывание с белками40%
Метаболизм Гидроксилирование и глюкуронирование печени
Ликвидация Период полураспада25,4 ± 6,3 часа
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
  • 1- (адамантанил) этанамин
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
CompTox Dashboard ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 12 H 21 N
Молярная масса179,307  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ХиральностьРацемическая смесь
Улыбки
  • NC (C) C13CC2CC (CC (C1) C2) C3
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C12H21N / c1-8 (13) 12-5-9-2-10 (6-12) 4-11 (3-9) 7-12 / h8-11H, 2-7,13H2,1H3 проверитьY
  • Ключ: UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Римантадин ( МНН , продаваемый под торговым наименованием Флумадин ) представляет собой пероральный противовирусный препарат [1], используемый для лечения, а в редких случаях предотвращения инфекции , вызванной вирусом гриппа А. При приеме в течение одного-двух дней после появления симптомов римантадин может сократить продолжительность и уменьшить тяжесть гриппа. RImantadine может облегчить симптомы, включая лихорадку. [2] И римантадин, и аналогичное лекарственное средство амантадин являются производными адамантана . Было обнаружено, что римантадин более эффективен, чем амантадин, поскольку при его применении у пациента проявляется меньше симптомов. [3] Римантадин был одобренУправление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1994 г.

Римантадин был одобрен для медицинского применения в 1993 году. [4] Тестированные образцы сезонного H3N2 и пандемического гриппа 2009 года показали устойчивость к римантадину, и его больше не рекомендуется назначать для лечения гриппа. [5]

Медицинское использование [ править ]

Грипп A [ править ]

Римантадин подавляет активность гриппа, связываясь с аминокислотами в трансмембранном канале M2 и блокируя транспорт протонов через канал M2. [6] Считается, что римантадин подавляет репликацию вируса гриппа , возможно, предотвращая снятие оболочки с защитных оболочек вируса, которые являются оболочкой и капсидом . Известно, что канал M2 отвечает за репликацию вируса гриппа. Генетические исследования показывают , что вирус М2 белок , ионный канал определяется вириона М2 гена , играет важную роль в восприимчивости вируса гриппа А к ингибированию римантадин.

Римантадин связывается внутри поры со специфическими для амантадана сайтами связывания аминокислот с водородным связыванием и ван-дер-ваальсовыми взаимодействиями. [7] Аммонийная группа (с соседними молекулами воды) расположена по направлению к С-концу, а амантадановая группа расположена по направлению к N-концу, когда она связана внутри поры M2.

Привязка мутации римантадина S31N

Устойчивость к гриппу [ править ]

Устойчивость к римантадину может возникать в результате аминокислотных замен в определенных местах трансмембранной области M2. Это предотвращает связывание противовирусного препарата с каналом. [8]

Сайт связывания мутации S31N с римантадином показан на изображении слева. Он показывает связывание римантадина с просветными (вверху) или периферическими (внизу) сайтами связывания с каналом М2 гриппа Серином 31 (золото) или аспарагином 31 (синий).

Взаимодействие энантиомеров римантадина с M2 [ править ]

Римантадин, когда он продается как флумадин, присутствует в виде рацемической смеси; в препарате присутствуют состояния R и S. Исследования твердотельного ЯМР показали, что R- энантиомер имеет более сильное сродство связывания с порами канала M2, чем S-энантиомер римантадина. [9] Антивирусный анализ и электрофизиологические исследования показывают, что нет существенной разницы между R- и S-энантиомерами в аффинности связывания с аминокислотами в канале M2. [10]Поскольку энантиомеры имеют одинаковую аффинность связывания, они также обладают аналогичной способностью блокировать поры канала и работать как эффективный противовирусный препарат. Энантиомеры римантадина R и S изображены во взаимодействии с порой M2 внизу справа. Это изображение показывает, что не существует существенной смоделированной разницы между энантиомерами R и S.

Болезнь Паркинсона [ править ]

Римантадин, как и его противовирусный родственник амантадин , обладает некоторыми антагонистическими свойствами NMDA и используется в качестве противопаркинсонического препарата (например, при лечении болезни Паркинсона ). Однако, как правило, ни римантадин, ни амантадин не являются предпочтительными агентами для этой терапии, и их можно использовать для случаев заболевания, которые менее поддаются лечению первой линии.

Другое [ править ]

Показано, что римантадин эффективен против других РНК-содержащих вирусов. Может лечить арбовирусы, такие как эцефалит Сент-Луиса и Синдбис . Другие вирусы, которые можно лечить с помощью римантадина, включают респираторно-синктиальные вирусы и вирусы парагриппа . [11] Ремантадин также было показано , для лечения хронического гепатита С . [12]

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

  • Принимая парацетамол (ацетаминофен, тайленол) или ацетилсалициловую кислоту (аспирин), принимая римантадин , как известно , чтобы уменьшить поглощение организмом ремантадин примерно 12%. [13]
  • Циметидин также влияет на усвоение организмом римантадина.
  • Прием антихолигенных препаратов с амантадином может усилить исходные судорожные расстройства и усугубить застойную недостаточность слуха. [14]

Побочные эффекты [ править ]

Римантадин может вызывать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы . Примерно 6% пациентов (по сравнению с 4% пациентов, принимавших плацебо) сообщили о побочных эффектах при дозировке 200 мг / сут. [15] Общие побочные эффекты включают:

  • тошнота
  • расстройство желудка
  • нервозность
  • усталость
  • легкомысленность
  • проблемы со сном ( бессонница )
  • трудности с концентрацией внимания
  • путаница
  • беспокойство

Римантадин проявляет меньше симптомов со стороны ЦНС, чем его родственный препарат Амантадин. [16]

Синтез римантадина

Синтез [ править ]

1-карбоксиадаматаноны восстанавливаются боргидридом натрия с образованием рацемической гидроксикислоты. Затем добавляется избыток метиллития для образования метилкетонов, которые при восстановлении алюмогидридом лития дают аминогруппу. [17]

Синтез, изображенный слева, представляет собой синтез римантадина, синтезированного в Европе.

История [ править ]

Римантадин был открыт в 1963 году [18] [19] и запатентован в 1965 году в США Уильямом У. Причардом из Du Pont & Co. , Уилмингтон, Делавэр (патент на новое химическое соединение, Патент США 3,352,912 , 1965 г., и на первый метод лечения). синтез Патент США 3,592,934 , 1967). [20] [21] Методы Причарда синтеза римантадина из соответствующего кетоноксима были основаны на его восстановлении алюмогидридом лития.

См. Также [ править ]

  • Адапромин
  • Бромантан
  • Мемантин
  • Тромантадин

Синонимы [ править ]

1- (1-адамантил) этанамин, 1- (адамантан-1-ил) этанамин, 1- (адамантан-1-ил) этан-1-аминем, альфа-метил-1-адамантанметиламин, альфа-метиладамантанметиламин, римантадин [INN : BAN], Римантадин [INN-Latin], 1- (1-Адамантил) этиламин, Ремантадин , Римантадин[INN-Spanish], 1-Адамантан-1-илэтиламин, РИМАНТАДИН, HSDB 7438, CHEMBL959, BRN 2715740, 1-Адамантанметиламин, & alpha; -метил-, & alpha; -метиладамантанметиламин, 1- (1-адамантил) -этиламин, 1- (трицикло [3.3.1.1 ~ 3,7 ~] дец-1-ил) этанамин, риамантадин, римантадина, римантадин, трицикло (3.3.1.13,7) декан-1-метанамин, альфа-метил-, Гидрохлорид [1- (1-адамантил) этил] амина, трицикло (3.3.1.1 (sup 3,7)) декан-1-метанамин, альфа-метил-, 1-АДАМАНТАНЕМЕТИЛАМИН, альфа-метил-, 1-римантадин, 887336 -05-2, Трицикло [3.3.1.13,7] декан-1-метанамин, α-метил-, Римант, 1- (1-адамантил) этиламин, Римантадин (INN), Enamine_005755, NCGC00159491-02, Rimant & .alpha . IFN, Римантадин ( Флумадин ), Римантидин и αIFN, 1-адамантан-1-илэтиламин, римантидин, Римантадин A, (R) -1- (Адамантан-1-ил) этан-1-амин, 1-адамантанилэтиламин, Maybridge1_002066, SCHEMBL2981, 1-трицикло [3.3.1.1 ~ 3,7 ~] дека-1-илэтанамин, Oprea1_602732, SCHEMBL2619249, CHEMBL1201272, DTXSID2023561, SCHEMBL20409367, CHEBI: 94440, CTK6A4437, HMS1410F13, HMS2090L19, HMS3604N13, HMS3655J05 -метил, Адам-B-13, AN-B-13, AN-B-013, ANB-метил-7208, Адам-B-0-13 , BBL013215, BDBM50216627, MFCD00869344, s1964, STK177253, (альфа-метил-1-адамантил) метиламин, AKOS000264537, AKOS006238592, AKOS016038537, .альфа-метил-1-адамантан61608, CCV00 AM8-154469, API, BBV00 CS-2380, DB00478, FCH3207896, MCULE-9027470290, IDI1_007990, NCGC00159491-03, NCGC00159491-05, AK-58175, AS-68744, CC-34261, LS-15019, OR315791, SBI-0206810. DB-042207, FT-0630403, H6325, ST45025920,SW220023-1, EN300-33990, C07236, D08483, Q421711 - [(3R, 5S, 7s) -адамантан-1-ил] этан-1-амин, AB00638368-09, AB00959689-03, AB01506092_02, AB01506092_284, C 392 -06592, BRD-A84282119-003-01-2, Z56757137, 1- (Трицикло [3.3.1.1> 3,7>] дец-1-ил) этанамин (HCl), Трицикло (3.3.1.1 ^ 3,7) декан-1-метанамин, & alpha; -метил-, 1- (1-адамантил) этиламин гидрохлорид; римантадин гидрохлорид, трицикло (3.3.1.1 (sup 3,7)) декан-1-метанамин, & alpha; -метил- , Трицикло [3,3,1,1 (3,7)] декан-1-метанамин, α-метил-, Трицикло (3.3.1.1 ^ 3,7) декан-1-метанамин, α-метил - & IFN.alpha1 ^ 3,7) декан-1-метанамин, альфа-метил-, 1- (1-адамантил) этиламин гидрохлорид; римантадин гидрохлорид, трицикло (3.3.1.1 (sup 3,7)) декан-1-метанамин, Альфа-метил-, Трицикло [3,3,1,1 (3,7)] декан-1-метанамин, Альфа-метил-, Трицикло (3.3.1.1 ^ 3,7) декан-1-метанамин , .альфа-метил- и IFN.альфа1 ^ 3,7) декан-1-метанамин, альфа-метил-, 1- (1-адамантил) этиламин гидрохлорид; римантадин гидрохлорид, трицикло (3.3.1.1 (sup 3,7)) декан-1-метанамин, Альфа-метил-, Трицикло [3,3,1,1 (3,7)] декан-1-метанамин, Альфа-метил-, Трицикло (3.3.1.1 ^ 3,7) декан-1-метанамин , .альфа-метил- и IFN.альфа

Ссылки [ править ]

  1. ^ Говоркова Е.А., Фанг HB, Тан М., Вебстер Р.Г. (декабрь 2004 г.). «Комбинации ингибитор нейраминидазы и римантадин оказывают аддитивное и синергическое действие против вируса гриппа в клетках MDCK» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 48 (12): 4855–63. DOI : 10,1128 / AAC.48.12.4855-4863.2004 . PMC  529183 . PMID  15561867 .
  2. ↑ Zimmerman RK (март 2007 г.). «Нормирование вакцины против гриппа во время пандемии: этический анализ». Вакцина . 25 (11): 2019–26. DOI : 10.1016 / j.vaccine.2006.11.045 . PMID 17258359 . 
  3. ^ Джефферсон Т., Демичели В., Ди Пьетрантондж С., Риветти Д. и др. (Кокрановская группа по острым респираторным инфекциям) (апрель 2006 г.). «Амантадин и римантадин от гриппа А у взрослых» . Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD001169. DOI : 10.1002 / 14651858.CD001169.pub3 . PMC 7068158 . PMID 16625539 .  
  4. ^ Long SS, Pickering LK, Prober CG (2012). Принципы и практика детской инфекционной болезни . Elsevier Health Sciences. п. 1502. ISBN 978-1437727029.
  5. ^ Противовирусные агенты для лечения и химиопрофилактики гриппа: рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP)
  6. ^ Воробьёв Ю.Н. (апрель 2020). «Эффективный молекулярный блокатор ионных каналов белка М2 в качестве лекарственного средства против гриппа А». Журнал биомолекулярной структуры и динамики : 1-2. DOI : 10.1080 / 07391102.2020.1747550 .
  7. ^ Drakopoulos А, Tzitzoglaki С, Мо С, Фройденбергером К, Хоффман А, Х У, и др. (Февраль 2017). «Сродство энантиомеров римантадина к белку гриппа A / M2, пересмотренное» . Письма по медицинской химии ACS . 8 (2): 145–150. DOI : 10.1021 / acsmedchemlett.6b00311 . PMC 5312807 . PMID 28217261 .  
  8. ^ Jing X, Ма C, Ohigashi Y, Оливейра FA, Jardetzky TS, Pinto LH, Lamb RA (август 2008). «Функциональные исследования показывают, что амантадин связывается с порами протон-селективного ионного канала M2 вируса гриппа A» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (31): 10967–72. Bibcode : 2008PNAS..10510967J . DOI : 10.1073 / pnas.0804958105 . PMC 2492755 . PMID 18669647 .  
  9. ^ Райт AK, Batsomboon P, Dai J, Hung I, Zhou HX, Dudley GB, Cross TA (февраль 2016 г.). «Дифференциальное связывание энантиомеров римантадина с протонным каналом M2 гриппа A». Журнал Американского химического общества . 138 (5): 1506–9. DOI : 10.1021 / jacs.5b13129 . PMID 26804976 . 
  10. ^ Drakopoulos А, Tzitzoglaki С, Мо С, Фройденбергером К, Хоффман А, Х У, и др. (Февраль 2017). «Сродство энантиомеров римантадина к белку гриппа A / M2, пересмотренное» . Письма по медицинской химии ACS . 8 (2): 145–150. DOI : 10.1021 / acsmedchemlett.6b00311 . PMC 5312807 . PMID 28217261 .  
  11. ^ Zlydnikov Д.М., Кубар О. И., Ковалевой Т. П., Kamforin LE (1981-05-01). «Изучение римантадина в СССР: обзор литературы». Обзоры инфекционных болезней . 3 (3): 408–21. DOI : 10.1093 / clinids / 3.3.408 . PMID 7025146 . 
  12. ^ Younossi ZM, Perrillo RP (1999). «Роли амантадина, римантадина, урсодезоксихолевой кислоты и НПВП, отдельно или в комбинации с альфа-интерферонами, в лечении хронического гепатита С». Семинары по болезням печени . 19 Дополнение 1: 95–102. PMID 10349697 . 
  13. ^ "fda.gov" . Архивировано из оригинала на 30 июня 2005 года . Проверено 5 ноября 2008 .
  14. ↑ Zimmerman RK (март 2007 г.). «Нормирование вакцины против гриппа во время пандемии: этический анализ». Вакцина . 25 (11): 2019–26. DOI : 10.1016 / j.vaccine.2006.11.045 . PMID 17258359 . 
  15. ^ "CDC - Грипп (грипп) | Противовирусные препараты: побочные эффекты | УДАЛЕНО!" . Проверено 5 ноября 2008 .
  16. ↑ Zimmerman RK (март 2007 г.). «Нормирование вакцины против гриппа во время пандемии: этический анализ». Вакцина . 25 (11): 2019–26. DOI : 10.1016 / j.vaccine.2006.11.045 . PMID 17258359 . 
  17. ^ Manchand PS, Cerruti RL, Martin JA, Hill CH, Merrett JH, Keech E, et al. (Июль 1990 г.). «Синтез и противовирусная активность метаболитов римантадина». Журнал медицинской химии . 33 (7): 1992–5. DOI : 10.1021 / jm00169a029 . PMID 2362279 . 
  18. ^ Патент США 3352912 на WW Prichard
  19. ^ Патент США № 4551552: Способ получения римантадин : Ремантадин и родственные соединения , полезные в качестве противовирусных были впервые описаны Причард в патенте США. №№ 3 352 912 и 3 592 934. Оба патента описывают получение римантадина из соответствующего кетоноксима восстановлением алюмогидридом лития.
  20. ^ Патент США № 4551552: Способ получения римантадин
  21. ^ Zlydnikov Д.М., Кубар О. И., Ковалевой Т. П., Kamforin LE (1981). «Изучение римантадина в СССР: обзор литературы». Обзоры инфекционных болезней . 3 (3): 408–21. DOI : 10.1093 / clinids / 3.3.408 . PMID 7025146 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Пресс-релиз FDA США, объявляющий об одобрении римантадина
  • Американский центр оценки лекарственных средств и исследований римантадина описание
  • Описание римантадина NIH США
  • Информация о противовирусном лечении гриппа в Центре контроля заболеваний США