S- аденозилметионин ( SAM-e ) является обычным совместным субстратом, участвующим впереносе метильных групп , транссульфурации и аминопропилировании. Хотя эти анаболические реакции происходят во всем организме, большая часть SAM-e вырабатывается и потребляется в печени. [1] Известно более 40 переносов метила из SAM-e на различные субстраты, такие как нуклеиновые кислоты , белки , липиды и вторичные метаболиты . Он производится из аденозинтрифосфата (АТФ) и метионина с помощью метионин-аденозилтрансферазы.. SAM-e был впервые обнаружен Джулио Кантони в 1952 году [1]
Имена | |||
---|---|---|---|
Предпочтительное название IUPAC (2 S ) -2-амино-4 - [( S ) - {[(2 S , 3 S , 4 R , 5 R ) -5- (4-амино-9 H -пурин-9-ил) -3 , 4-дигидроксиоксолан-2-ил] метил} метилсульфанил] бутаноат | |||
Другие названия S- аденозил- L- метионин; Одно и тоже; SAMe, AdoMet, адеметионин | |||
Идентификаторы | |||
3D модель ( JSmol ) | |||
ЧЭМБЛ | |||
ChemSpider | |||
ECHA InfoCard | 100.045.391 | ||
КЕГГ | |||
MeSH | S-аденозилметионин | ||
PubChem CID | |||
UNII | |||
Панель управления CompTox ( EPA ) | |||
| |||
| |||
Характеристики | |||
C 15 H 22 N 6 O 5 S | |||
Молярная масса | 398,44 г · моль -1 | ||
Фармакология | |||
A16AA02 ( ВОЗ ) | |||
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |||
проверить ( что есть ?) | |||
Ссылки на инфобоксы | |||
У бактерий SAM-e связывается рибопереключателем SAM , который регулирует гены, участвующие в биосинтезе метионина или цистеина . В эукариотических клетках SAM-e служит регулятором множества процессов, включая метилирование ДНК, тРНК и рРНК; иммунная реакция; [2] метаболизм аминокислот; транссульфурация ; и больше. В растениях SAM-e имеет решающее значение для биосинтеза этилена , важного растительного гормона и сигнальной молекулы. [3]
С химической точки зрения это бетаин сульфония, который служит источником электрофильной метильной группы или источником 5'-дезоксиаденозильного радикала.
Биохимия
SAM-e цикл
Реакции, которые производят, потребляют и регенерируют SAM-e, называются циклом SAM-e. На первом этапе этого цикла SAM-зависимые метилазы (EC 2.1.1), которые используют SAM-e в качестве субстрата, продуцируют S- аденозил гомоцистеин в качестве продукта. [4] S- аденозилгомоцистеин является сильным негативным регулятором почти всех SAM-зависимых метилаз, несмотря на их биологическое разнообразие. Это гидролизуют до гомоцистеина и аденозина с помощью S -adenosylhomocysteine гидролазы ЕС 3.3.1.1 и гомоцистеин возвращают обратно в метионин посредством передачи метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата , с помощью одного из двух классов метионин синтазы (т.е. кобаламина -зависимой ( EC 2.1.1.13 ) или кобаламин-независимый ( EC 2.1.1.14 )). Затем этот метионин можно преобразовать обратно в SAM-e, завершив цикл. [5] На лимитирующей стадии цикла SAM MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) необратимо восстанавливает 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата. [6]
Радикальные ферменты SAM-e
Большое количество ферментов, содержащих железо-серные кластеры, восстанавливает SAM-e с образованием 5'-дезоксиаденозил-5'-радикала в качестве промежуточного соединения и называются радикальными ферментами SAM . [7] Большинство ферментов с такой способностью разделяют область гомологии последовательностей, которая включает мотив CxxxCxxC или близкий вариант. Радикальный промежуточный продукт позволяет ферментам выполнять множество необычных химических реакций. Примеры радикальных ферментов SAM включают лиазу фотопродукта спор , активазы пируватформиатлиазы и анаэробные сульфатазы, лизин-2,3-аминомутазу и различные ферменты биосинтеза кофакторов, модификации пептидов, образования кластеров металлопротеинов , модификации тРНК , метаболизма липидов и т. Д. Ферменты SAM-e используют второй SAM-e в качестве донора метила. Радикальные ферменты SAM гораздо более распространены в анаэробных бактериях, чем в аэробных организмах. Их можно найти во всех сферах жизни, и они практически не исследованы. Недавнее биоинформатическое исследование показало, что это семейство ферментов включает по крайней мере 114 000 последовательностей, включая 65 уникальных реакций. [8]
Биосинтез полиаминов
Другая важная роль SAM-e заключается в биосинтезе полиаминов . Здесь SAM-e декарбоксилируется аденозилметиониндекарбоксилазой ( EC 4.1.1.50 ) с образованием S- аденозилметионинамина . Затем это соединение отдает свою н-пропиламиновую группу в биосинтезе полиаминов, таких как спермидин и спермин, из путресцина . [9]
SAM-e необходим для роста и восстановления клеток. Он также участвует в биосинтезе нескольких гормонов и нейромедиаторов, влияющих на настроение, таких как адреналин . Метилтрансферазы также ответственны за присоединение метильных групп к 2'-гидроксилам первого и второго нуклеотидов рядом с 5'-кэпом в матричной РНК . [10] [11]
Терапевтическое использование
По состоянию на 2012 г. данные о том, может ли SAM уменьшить боль при остеоартрите, были неубедительными ; проведенных клинических испытаний было слишком мало, чтобы делать выводы из них. [12] Исследование, проведенное в 2016 году, пришло к выводу, что для большого депрессивного расстройства : «Учитывая отсутствие доказательств высокого качества и невозможность сделать твердые выводы на их основе, следует продолжить изучение использования SAMe для лечения депрессии у взрослых». [13]
Цикл SAM-e был тесно связан с печенью с 1947 года, потому что у людей с алкогольным циррозом печени накапливается большое количество метионина в крови. [14] Хотя многочисленные доказательства лабораторных тестов на клетках и животных моделях предполагают, что SAM может быть полезен для лечения различных заболеваний печени , по состоянию на 2012 г. SAM не изучалась ни в каких крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях, которые позволяли бы оценить его эффективности и безопасности. [15] [16]
Фармакокинетика.
Пик концентрации SAM при пероральном приеме достигается через 3-5 часов после приема таблетки с энтеросолюбильным покрытием (400–1000 мг). Период полувыведения составляет около 100 минут. [17]
Побочные эффекты
При употреблении SAM могут возникать желудочно-кишечные расстройства, диспепсия и беспокойство . [17] Долгосрочные эффекты неизвестны. SAM - слабый ДНК- алкилирующий агент. [18]
Еще один зарегистрированный побочный эффект SAM - бессонница ; поэтому добавку часто принимают утром. Другие сообщения о легких побочных эффектах включают отсутствие аппетита, запоры, тошноту, сухость во рту, потоотделение и беспокойство / нервозность, но в плацебо-контролируемых исследованиях эти побочные эффекты возникают примерно с такой же частотой в группах плацебо. [ требуется медицинская цитата ]
Недавно было показано, что SAM-e играет роль в эпигенетической регуляции. Метилирование ДНК является ключевым регулятором эпигенетической модификации во время развития и дифференцировки клеток млекопитающих. В моделях мышей избыточные уровни SAM-e были вовлечены в паттерны ошибочного метилирования, связанные с диабетической невропатией. SAM-e служит донором метила в метилировании цитозина, которое является ключевым эпигенетическим регуляторным процессом. [19] Из-за этого воздействия на эпигенетическую регуляцию SAM-e был протестирован в качестве противоракового средства. Размножение раковых клеток зависит от низкого уровня метилирования ДНК. Было показано, что добавление in vitro реметилирует промоторные последовательности и снижает продукцию протоонкогенов. [20]
Дефицит радикальных ферментов SAM-e был связан с множеством заболеваний, включая врожденные пороки сердца , боковой амиотрофический склероз и повышенную чувствительность к вирусам. [8]
Взаимодействия и противопоказания
Прием SAM одновременно с некоторыми лекарствами может увеличить риск серотонинового синдрома , потенциально опасного состояния, вызванного слишком большим количеством серотонина. Эти препараты включают декстрометорфан (Робитуссин), меперидин (Демерол), пентазоцин (Талвин) и трамадол (Ультрам). SAM также может взаимодействовать с антидепрессантами, увеличивая вероятность их побочных эффектов и снижая эффективность леводопы при болезни Паркинсона. [ требуется медицинская цитата ]
Людям с биполярным расстройством не следует использовать SAM, потому что это увеличивает риск маниакальных эпизодов. [21]
Доступность в разных странах
В Соединенных Штатах и Канаде SAM продается как пищевая добавка под торговым названием SAM-e (также пишется SAME или SAMe; произносится как «Сэмми»; [22] ) она была представлена в США в 1999 году после диетической добавки. Закон о здравоохранении и образовании был принят в 1994 году. [23]
Он был введен в продажу в качестве лекарства по рецепту в Италии в 1979 году, в Испании в 1985 году и в Германии в 1989 году; [23] с 2012 года он продавался как рецептурный препарат в России, Индии, Китае, Италии, Германии, Вьетнаме и Мексике. [16]
Смотрите также
- ДНК-метилтрансфераза
- Рибопереключатель SAM-I
- Рибопереключатель SAM-II
- Рибопереключатель SAM-III
- Рибопереключатель SAM-IV
- Рибопереключатель САМ-В
- Рибопереключатель SAM-VI
- Список исследуемых антидепрессантов
Рекомендации
- ^ а б Кантони, GL (1952). «Природа активного донора метила, образованного ферментативно из L- метионина и аденозинтрифосфата». J Am Chem Soc . 74 (11): 2942–3. DOI : 10.1021 / ja01131a519 .
- ^ Дин, Вэй; Смулан, Лорисса Дж .; Hou, Nicole S .; Тауберт, Стефан; Уоттс, Дженнифер Л .; Уокер, Эми К. (2015-10-06). « Уровни S- аденозилметионина регулируют врожденный иммунитет через определенные пути, зависящие от метилирования» . Клеточный метаболизм . 22 (4): 633–645. DOI : 10.1016 / j.cmet.2015.07.013 . PMC 4598287 . PMID 26321661 .
- ^ Ван, X .; Ой, МВт; Комацу, С. (01.06.2016). «Характеристика S- аденозилметионинсинтетаз в сое в условиях наводнения и засухи». Biologia Plantarum . 60 (2): 269–278. DOI : 10.1007 / s10535-016-0586-6 . ISSN 0006-3134 . S2CID 15567646 .
- ^ Финкельштейн Дж, Мартин Дж (2000). «Гомоцистеин». Int J Biochem Cell Biol . 32 (4): 385–9. DOI : 10.1016 / S1357-2725 (99) 00138-7 . PMID 10762063 .
- ^ Фёдингер М., Хёрл В., Сандер-Плассманн Г. (январь – февраль 2000 г.). «Молекулярная биология 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы». J Nephrol . 13 (1): 20–33. PMID 10720211 .
- ^ Goyette, P .; Самнер, JS; Milos, R .; Дункан, AM; Розенблатт, Д.С.; Мэтьюз, Р.Г.; Розен, Р. (1 июня 1994 г.). «Метилентетрагидрофолатредуктаза человека: выделение кДНК, картирование и идентификация мутаций». Генетика природы . 7 (2): 195–200. DOI : 10.1038 / ng0694-195 . ISSN 1061-4036 . PMID 7920641 . S2CID 23877329 .
- ^ Букер, SJ; Роща, TL (2010). «Механическая и функциональная универсальность радикальных ферментов SAM» . F1000 Биологические отчеты . 2 : 52. DOI : 10,3410 / B2-52 . PMC 2996862 . PMID 21152342 .
- ^ а б Ландграф, Брэдли Дж .; Маккарти, Эрин Л .; Букер, Сквайр Дж. (13.06.2016). «Радикальные ферменты S- аденозилметионина в здоровье и болезнях человека». Ежегодный обзор биохимии . 85 : 485–514. DOI : 10.1146 / annurev-biochem-060713-035504 . PMID 27145839 .
- ^ Рож С (2006). « S- аденозил-L-метионин: помимо универсального донора метильной группы». Фитохимия . 67 (15): 1686–98. DOI : 10.1016 / j.phytochem.2006.04.019 . PMID 16766004 .
- ^ Лоенен В (2006). « S- аденозилметионин: мастер на все руки и мастер всего?». Biochem Soc Trans . 34 (Pt 2): 330–3. DOI : 10.1042 / BST20060330 . PMID 16545107 .
- ^ Чанг П., Гордон Р., Тал Дж., Зенг Дж., Доктор Б., Пардхасаради К., Макканн П. (1996). « S- аденозилметионин и метилирование». FASEB J . 10 (4): 471–80. DOI : 10.1096 / fasebj.10.4.8647346 . PMID 8647346 .
- ^ Rutjes, AW; Nüesch, E; Райхенбах, S; Юни, П. (7 октября 2009 г.). « S- аденозилметионин для лечения остеоартроза коленного или тазобедренного сустава» (PDF) . Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD007321. DOI : 10.1002 / 14651858.CD007321.pub2 . PMC 7061276 . PMID 19821403 .
- ^ Галиция, I; Oldani, L; Макритчи, К; Amari, E; Дугалл, Д; Джонс, штат Теннесси; Лам, RW; Massei, GJ; Yatham, LN; Янг, AH (10 октября 2016 г.). « S- аденозилметионин (SAMe) от депрессии у взрослых» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 10 : CD011286. DOI : 10.1002 / 14651858.CD011286.pub2 . PMC 6457972 . PMID 27727432 .
- ^ Мато, Хосе М (1997). « Синтез S- аденозилметионина: молекулярные механизмы и клинические последствия». Фармакология и терапия . 73 (3): 265–280. DOI : 10.1016 / s0163-7258 (96) 00197-0 . hdl : 10261/79246 . PMID 9175157 .
- ^ Anstee, QM; День, КП (ноябрь 2012 г.). « Терапия S- аденозилметионином (SAMe) при заболеваниях печени: обзор современных данных и клинической пользы» . Журнал гепатологии . 57 (5): 1097–109. DOI : 10.1016 / j.jhep.2012.04.041 . PMID 22659519 .
- ^ а б Лу, Южная Каролина; Мато, Дж. М. (октябрь 2012 г.). « S- аденозилметионин при здоровье, травмах и раке печени» . Физиологические обзоры . 92 (4): 1515–42. DOI : 10.1152 / Physrev.00047.2011 . PMC 3698976 . PMID 23073625 .
- ^ а б Наджм В.И., Райнш С., Хёлер Ф., Тобис Дж. С., Харви П. В. (февраль 2004 г.). « Сравнение S- аденозилметионина (SAMe) с целекоксибом для лечения симптомов остеоартрита: двойное слепое перекрестное испытание. ISRCTN36233495» . BMC Musculoskelet Disord . 5 : 6. DOI : 10,1186 / 1471-2474-5-6 . PMC 387830 . PMID 15102339 .
- ^ Ридберг Б., Линдал Т. (1982). «Неферментативное метилирование ДНК внутриклеточным донором метильной группы S- аденозил-L-метионином является потенциально мутагенной реакцией» . EMBO J . 1 (2): 211–6. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1982.tb01149.x . PMC 553022 . PMID 7188181 .
- ^ Варела-Рей, Марта (2014). « Уровни S- аденозилметионина регулируют метилом шванновской клеточной ДНК» . Нейрон . 81 (5): 1024–1039. DOI : 10.1016 / j.neuron.2014.01.037 . PMC 3960855 . PMID 24607226 .
- ^ Шмидт, Томас; Леха, Андреас; Салинас-Ристер, Габриэла (31 декабря 2016 г.). «Обработка клеток рака предстательной железы S- аденозилметионином приводит к изменениям в профилях транскрипции во всем геноме». Джин . 595 (2): 161–167. DOI : 10.1016 / j.gene.2016.09.032 . PMID 27688072 .
- ^ « S- аденозил-L-метионин (SAMe): глубже» . NCCIH. 11 января 2017 года.
- ^ Вулстон, Крис. "Что такое SAM-e?" 1 января 2019. Проверено 14 ноября 2019.
- ^ а б Боттильери, Т. (ноябрь 2002 г.). « S- аденозил-L-метионин (SAMe): от скамейки к постели - молекулярная основа плейотрофной молекулы» . Американский журнал клинического питания . 76 (5): 1151S – 1157S. DOI : 10.1093 / ajcn / 76.5.1151S . PMID 12418493 .
Внешние ссылки
- Номер EINECS 249-946-8
- Шиппи, Р. Эндрю; Мендес, Дуглас; Джонс, Кристина; Cergnul, Ирэн; Карпяк, Стивен Э (2004). « S- аденозилметионин (SAM-e) для лечения депрессии у людей, живущих с ВИЧ / СПИДом» . BMC Psychiatry . 4 : 38. DOI : 10,1186 / 1471-244X-4-38 . PMC 535560 . PMID 15538952 .