Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлено из SNRI )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина
Класс препарата
Duloxetine.svg
Дулоксетин , пример ИОЗСН.
Идентификаторы класса
СинонимыСелективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина; SNaRI
ИспользоватьДепрессия ; Беспокойство ; Боль ; Ожирение ; Симптомы менопаузы
Биологическая мишеньПереносчик серотонина ; Транспортер норэпинефрина
внешние ссылки
MeSHD000068760
В Викиданных

Серотонин-норадреналина ингибиторы обратного захвата серотонина ( SNRIs ) представляют собой класс антидепрессантов , препаратов , которые лечат большое депрессивное расстройство (БДР), тревожные расстройства , обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), социофобии, дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), хронической невропатической боли , синдром фибромиалгии (FMS) и симптомы менопаузы . SNRIs являются ингибиторами обратного захвата моноаминов ; В частности, они ингибируют на обратный захват из серотонина и норадреналина . ЭтиСчитается, что нейротрансмиттеры играют важную роль в регуляции настроения. ИОЗСН можно противопоставить более широко используемым селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые действуют только на серотонин.

Переносчик серотонина человека (SERT) и переносчик норэпинефрина (NET) - это мембранные транспортные белки , которые отвечают за обратный захват серотонина и норэпинефрина из синаптической щели обратно в пресинаптический нервный терминал. Двойное ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина может дать преимущества по сравнению с другими антидепрессантами за счет лечения более широкого спектра симптомов. [1] Они могут быть особенно полезны при сопутствующей хронической или невропатической боли . [2]

SNRIs, наряду с SSRIs и ингибиторами обратного захвата норадреналина (NRIs), являются антидепрессантами второго поколения . За последние два десятилетия антидепрессанты второго поколения просто заменили антидепрессанты первого поколения, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), в качестве препаратов выбора для лечения БДР из-за их улучшенной переносимости и безопасности. профиль. [3]

Лекарства [ править ]

График утвержденных ИОНИС.

В Соединенных Штатах существует восемь одобренных FDA SNRI, при этом венлафаксин является первым лекарством, разработанным в 1993 году, а левомилнаципран - последним лекарством, разработанным в 2013 году. Препараты различаются по их другим медицинским применениям, химической структуре, побочным эффектам и эффективность. [4]

Годы утверждения SNRI (в США): [4]

  • 1993: Венлафаксин
  • 1998: Сибутрамин
  • 2004 год: дулоксетин
  • 2008 год: десвенлафаксин
  • 2009: Милнаципран
  • 2013: Левомилнаципран
МедикаментНазвание брендаПоказания FDAГод утвержденияХимическая структураНоты
АтомоксетинСтраттера
  • Синдром дефицита внимания с гиперактивностью [5]
2002 г.
SNRI с преобладанием норадреналина, используемый для лечения СДВГ и, не по назначению, большой депрессии. Был одобрен FDA в 2002 году. Первоначально считался селективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина , но впоследствии исследования показали, что он также значительно подавляет обратный захват серотонина в клинических дозах. [6]
Десвенлафаксин [7]Пристик

Хедезла (ER)

  • Большое депрессивное расстройство [8]
2007 г.
Активный метаболит венлафаксина. Считается, что он действует аналогичным образом, хотя некоторые данные свидетельствуют о более низкой частоте ответа по сравнению с венлафаксином и дулоксетином. Он был введен Уайетом в мае 2008 г. и был тогда третьим утвержденным ИОНИС. [8]
Дулоксетин [9]Cymbalta

Иренка

  • Сильное депрессивное расстройство
  • Фибромиалгия [10]
  • Генерализованное тревожное расстройство
  • Диабетическая невропатия
  • Хроническая скелетно-мышечная боль (например, боль в пояснице ) [11]
  • Стрессовое недержание мочи [12]
2004 г.
Одобрен для лечения депрессии и нейропатической боли в августе 2004 года. Дулоксетин противопоказан пациентам с тяжелым употреблением алкоголя или хроническим заболеванием печени, так как дулоксетин может повышать уровни определенных ферментов печени, которые могут привести к острому гепатиту или другим заболеваниям , входящим в группу риска. пациенты. В настоящее время риск повреждения печени, по-видимому, существует только для пациентов, уже находящихся в группе риска, в отличие от антидепрессанта нефазодона , который, хотя и редко, может спонтанно вызывать печеночную недостаточность у здоровых пациентов. [13] Дулоксетин также одобрен для лечения большого депрессивного расстройства (БДР), генерализованного тревожного расстройства (ГТР), диабетической невропатии, хронической скелетно-мышечной боли, в том числе хронической.остеоартрозная боль и хроническая боль в пояснице . [11] Дулоксетин также подвергается метаболизму в печени и, как было показано, вызывает ингибирование фермента цитохрома P450 печени CYP 2D6 . [14] С осторожностью следует принимать дулоксетин с другими лекарствами, которые метаболизируются CYP 2D6, поскольку это может спровоцировать потенциальное лекарственное взаимодействие. [14]
ЛевомилнаципранФетзима
  • Сильное депрессивное расстройство
2013
Levorotating изомер милнаципрана. Разрабатываемый для лечения депрессии в США и Канаде, он был одобрен FDA для лечения БДР в июле 2013 года.
МилнаципранИксель
Савелла
Импульсор
  • Фибромиалгия
  • Большое депрессивное расстройство [15]
1996 г.
Показано, что он значительно эффективен при лечении депрессии и фибромиалгии. [15] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило милнаципран для лечения фибромиалгии в Соединенных Штатах Америки в январе 2009 года, однако в настоящее время он не одобрен для лечения депрессии в этой стране. Милнаципран коммерчески доступен в Европе и Азии в течение нескольких лет. Впервые он был представлен во Франции в 1996 году.
СибутраминМеридиа
  • Ожирение [16]
1997 г.
SNRI, который вместо того, чтобы разрабатываться для лечения депрессии, широко продавался как средство для подавления аппетита с целью похудания . Сибутрамин был первым лекарством для лечения ожирения, одобренным за 30 лет. [17] Он был связан с учащением сердечно-сосудистых событий и инсультов и был снят с продажи в нескольких странах и регионах, включая США, в 2010 году. [18]
ТрамадолУльтрам
  • Острая и хроническая боль
1977 г.
Двойной слабый опиоид и СИОЗСН. Он был одобрен FDA в 1995 году, хотя продается в Германии с 1977 года. Препарат используется для лечения острой и хронической боли. Он показал эффективность при лечении фибромиалгии, хотя специально для этой цели не одобрен. Препарат также исследуется как антидепрессант и для лечения нейропатической боли. По химической структуре он связан с венлафаксином. Поскольку он является опиоидом, существует риск злоупотребления и зависимости, но он имеет меньший потенциал злоупотребления, угнетение дыхания и запор по сравнению с другими опиоидами (гидрокодон, оксикодон и т. Д.). [19]
ВенлафаксинЭффексор
  • Сильное депрессивное расстройство
  • Генерализованное тревожное расстройство
  • Социальное тревожное расстройство
  • Паническое расстройство
  • Хронические болевые синдромы [20]
  • Вазомоторные симптомы менопаузы (приливы) [21]
1994 г.
Первый и наиболее часто используемый SNRI. Он был введен Wyeth в 1994 году. Эффект обратного захвата венлафаксина зависит от дозы. В низких дозах (<150 мг / день) он действует только на серотонинергическую передачу. В умеренных дозах (> 150 мг / день) он действует на серотонинергическую и норадренергическую системы, тогда как в высоких дозах (> 300 мг / день) он также влияет на дофаминергическую нейротрансмиссию. [22] Венлафаксин в малых дозах также эффективен при лечении вазомоторных симптомов (приливы и ночная потливость) менопаузы и может быть таким же эффективным, как заместительная гормональная терапия (ЗГТ). [21]

История [ править ]

Смотрите также: Разработка и открытие лекарств СИОЗС

В 1952 году было обнаружено , что ипрониазид , антимикобактериальный агент, обладает психоактивными свойствами, а его исследовали в качестве возможного средства лечения туберкулеза . Исследователи отметили, что пациенты, получавшие ипрониазид, стали бодрее, оптимистичнее и физически активнее. Вскоре после его разработки было показано, что ипрониазид и родственные ему вещества замедляют ферментативное расщепление серотонина, дофамина и норэпинефрина посредством ингибирования фермента моноаминоксидазы . По этой причине этот класс препаратов стал известен как ингибиторы моноаминоксидазы или ИМАО. В это время также была исследована разработка совершенно разных антидепрессантов.Имипрамин стал первым клинически полезным трициклическим антидепрессантом (ТЦА). Было обнаружено, что имипрамин влияет на многочисленные системы нейротрансмиттеров и блокирует обратный захват норадреналина и серотонина из синапсов , тем самым повышая уровни этих нейромедиаторов. Использование MAOI и TCA дало большие успехи в лечении депрессии, но их использование было ограничено из-за неприятных побочных эффектов и серьезных проблем с безопасностью и токсичностью . [23]

На протяжении 1960-х и 1970-х годов катехоламиновая гипотеза эмоций и их связь с депрессией вызывала большой интерес, и что пониженные уровни определенных нейротрансмиттеров, таких как норадреналин, серотонин и дофамин, могли играть роль в патогенезе депрессии. Это привело к разработке первого СИОЗС - флуоксетина . Улучшенный профиль безопасности и переносимости СИОЗС у пациентов с БДР по сравнению с ТЦА и ИМАО представляет собой еще один важный шаг вперед в лечении депрессии. [23]

С конца 1980-х годов СИОЗС доминируют на рынке антидепрессантов. Сегодня наблюдается повышенный интерес к антидепрессантам с более широкими механизмами действия, которые могут улучшить эффективность и переносимость. В 1993 году на рынке США был представлен новый препарат венлафаксин , ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина. [20] Венлафаксин был первым соединением, описанным в новом классе антидепрессивных веществ, называемых фенилэтиламинами . Эти вещества не связаны с ТЦА и другими СИОЗС. Венлафаксин блокирует обратный захват нейронами серотонина, норадреналина и, в меньшей степени, дофамина в центральной нервной системе.. В отличие от некоторых других антидепрессантов, венлафаксин может вызывать быстрое начало действия, главным образом за счет последующего ингибирования обратного захвата норадреналина. [24] См. График на рисунке 1.

Хронология разработки антидепрессантов.

Механизм действия [ править ]

Моноамины связаны с патофизиологией депрессии. Симптомы могут возникать из-за недостаточной концентрации нейромедиаторов, таких как норэпинефрин и серотонин, что приводит к последующим изменениям. [10] [25] Лекарства от депрессии влияют на передачу серотонина, норадреналина и дофамина. [10] Старые и неселективные антидепрессанты, такие как ТЦА и ИМАО, ингибируют обратный захват или метаболизм норадреналина и серотонина в головном мозге, что приводит к более высоким концентрациям нейромедиаторов. [25]Антидепрессанты с двойным механизмом действия ингибируют обратный захват как серотонина, так и норадреналина, а в некоторых случаях подавляют обратный захват дофамина со слабым эффектом. [10] Антидепрессанты влияют на различные нейрональные рецепторы, такие как мускарино-холинергические, α 1- и α 2 -адренергические и H 1 -гистаминергические рецепторы, а также натриевые каналы в сердечной мышце , что приводит к снижению сердечной проводимости и кардиотоксичности (источник необходим). Селективность антидепрессантов основана на нейромедиаторах, которые, как считается, влияют на симптомы депрессии. [26]Лекарства, избирательно блокирующие обратный захват серотонина и норадреналина, эффективно лечат депрессию и переносятся лучше, чем ТЦА. ТЦА оказывают комплексное воздействие на рецепторы различных нейротрансмиттеров, что приводит к непереносимости и повышенному риску токсичности. [27]

Трициклические антидепрессанты [ править ]

Ингибирование обратного захвата транспортного белка приводит к увеличению концентрации серотонина и норадреналина в синаптических щелях, что приводит к улучшению симптомов депрессии.

ТЦА были первыми лекарствами с двойным механизмом действия. Механизм действия трициклических вторичных аминовых антидепрессантов изучен лишь частично. ТЦА оказывают двойное ингибирующее действие на переносчики обратного захвата норадреналина и переносчики обратного захвата серотонина. Повышенные концентрации норадреналина и серотонина достигаются путем ингибирования обоих этих белков-переносчиков. ТЦА имеют значительно большее сродство к белкам обратного захвата норадреналина, чем СИОЗС. Это происходит из-за образования метаболитов вторичной аминной ТЦА. [28] [29]

Кроме того, ТЦА взаимодействуют с адренорецепторами . Это взаимодействие кажется критическим для увеличения доступности норадреналина в синаптических щелях или рядом с ними. Трициклические антидепрессанты, подобные имипрамин-подобным, имеют сложную вторичную адаптацию к их первоначальному и продолжительному действию в качестве ингибиторов транспорта норадреналина и различной блокады транспорта серотонина.

Норэпинефрина взаимодействует с постсинаптических α и β адренергических рецепторов подтипа и пресинаптические & alpha ; 2 - ауторецепторов. Рецепторы α 2 включают пресинаптические ауторецепторы, которые ограничивают нейрофизиологическую активность норадренергических нейронов в центральной нервной системе . Формирование норадреналина уменьшается на ауторецепторов через фермент , ограничивающий скорость тирозин гидроксилазы , эффект опосредован снижением циклического аденозинмонофосфата опосредованного фосфорилирования активация ИС с ферментом . [29] α 2 рецепторы также вызывают снижение внутриклеточной экспрессии циклического АМФ, что приводит красслабление гладких мышц или снижение секреции. [30]

ТЦА активируют механизм отрицательной обратной связи через свое воздействие на пресинаптические рецепторы. Одним из возможных объяснений эффектов на снижение высвобождения нейромедиаторов является то, что по мере активации рецепторов происходит ингибирование высвобождения нейромедиаторов (включая подавление потенциалзависимых токов Ca 2+ и активацию связанных с G-белком токов K +, управляемых рецептором ). Повторное воздействие агентов с этим типом механизм приводит к ингибированию высвобождения нейромедиаторов, но повторное введение ТЦА в конечном итоге приводит к уменьшению ответов от & alpha ; 2 - рецепторов. десенсибилизацииЭти ответы могут быть вызваны повышенным воздействием эндогенного норадреналина или длительным воздействием механизмов транспорта норадреналина (через аллостерический эффект). Адаптация позволяет пресинаптическому синтезу и секреции норадреналина вернуться к нормальным уровням норадреналина в синаптических щелях или даже превзойти их. В целом, ингибирование обратного захвата норэпинефрина, индуцированное ТЦА, приводит к снижению скорости возбуждения нейронов (опосредованной ауторецепторами α 2 ), метаболической активности и высвобождения нейротрансмиттеров. [29]

ТЦА не блокируют транспорт дофамина напрямую, но могут косвенно способствовать дофаминергическим эффектам, подавляя транспорт дофамина в норадренергические терминалы коры головного мозга . [29] Поскольку они влияют на множество различных рецепторов, ТЦА имеют побочные эффекты, плохую переносимость и повышенный риск токсичности. [27]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [ править ]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) избирательно подавляют обратный захват серотонина и представляют собой широко используемую группу антидепрессантов. [31] Благодаря повышенной селективности рецепторов по сравнению с ТЦА можно избежать нежелательных эффектов, таких как плохая переносимость. [29] Серотонин синтезируется из аминокислоты L- триптофана . Активная транспортная система регулирует поглощение триптофана через гематоэнцефалический барьер . Серотонинергические пути в головном мозге подразделяются на два основных направления: восходящие проекции от медиального и дорсального шва и нисходящие выступы от каудального шва в спинной мозг .

Селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина [ править ]

Норадренергические нейроны расположены в двух основных областях мозга. Эти области представляют собой голубое пятно и латеральную покрышку . При введении СИОЗСН нейрональная активность в области голубого пятна индуцируется из-за повышенной концентрации норадреналина в синаптической щели. Это приводит к активации & alpha ; 2 - адренергических рецепторов , [25] , как обсуждалось ранее .

Анализы показали, что SNRIs имеют незначительную склонность к mACh , α 1 и α 2 адренергическим рецепторам или H 1 рецепторам . [26]

Двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина [ править ]

Агенты с двойным ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) иногда называют нетрициклическими ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. Клинические исследования показывают, что соединения, которые увеличивают концентрацию в синаптической щели как норэпинефрина, так и серотонина, более эффективны, чем препараты однократного действия при лечении депрессии, но данные не являются окончательными, являются ли СИОЗСН более эффективным вариантом лечения депрессии по сравнению с СИОЗС. [32] [33] [34]Ингибиторы двойного обратного захвата имеют низкое сродство к нейрональным рецепторам других нейротрансмиттеров, которые имеют низкие побочные эффекты по сравнению с ТЦА. Нетрициклические антидепрессанты обладают улучшенной эффективностью и ускорением начала действия при ответе на антидепрессанты, чем только СИОЗС, что создает впечатление, что синергизм является эффективным свойством в опосредовании антидепрессивной активности.

В nontricyclic СИОЗСН имеют несколько важных отличий, которые основаны на фармакокинетику, метаболизм активных метаболитов, ингибирование CYP изоформ, эффект лекарственных взаимодействий, а также период полураспада из nontricyclic SNRIs. [28] [35]

Сочетание механизмов действия в одном активном веществе является важным достижением психофармакологии . [35]

Взаимосвязь структурной деятельности (SAR) [ править ]

Каркас из арилоксипропанамина [ править ]

Некоторые ингибиторы обратного захвата содержат арилоксипропанаминовый каркас. Этот структурный мотив имеет потенциал для связывания с высоким сродством с транспортом биогенных аминов. [35] Лекарства, содержащие арилоксипропанаминовый каркас, обладают профилем селективности в отношении переносчиков норэпинефрина и серотонина, который зависит от схемы замещения арилокси-кольца. Селективные NRI содержат заместитель в положении 2 'арилокси кольца, но SSRI содержат заместитель в положении 4' арилокси кольца. Атомоксетин, низоксетин и ребоксетин все имеют группу замещения в положении 2 'и являются селективными NRI, в то время как соединения, которые имеют группу замещения в положении 4' (например, флуоксетин и пароксетин ), являются SSRI. Дулоксетин содержит фенильную группуслитый в положениях 2 'и 3', поэтому он обладает двойным селективным ингибирующим действием на обратный захват норэпинефрина и серотонина и имеет схожую эффективность для обоих переносчиков. [36] Природа ароматического заместителя также оказывает значительное влияние на активность и селективность соединений в качестве ингибиторов переносчиков серотонина или норадреналина. [35]

Арилоксипропанаминовый каркас и содержащие его агенты.

Циклоалканолэтиламинный каркас [ править ]

Венлафаксин и десвенлафаксин содержат каркас из циклоалканола этиламина. Повышение электроноакцепторной природы ароматического кольца обеспечивает более мощный ингибирующий эффект захвата норадреналина и улучшает селективность в отношении норадреналина по сравнению с переносчиком серотонина. [36] Было проверено влияние хлор-, метокси и трифторметильных заместителей в ароматическом кольце циклоалканолэтиламинового каркаса. Результаты показали, что сильнейший электроноакцепторный м- трифторметиловый аналог проявлял наиболее мощный ингибирующий эффект норадреналина и наибольшую селективность в отношении поглощения серотонина. [36] WY-46824 , производное, содержащее пиперазин, показалоИнгибирование обратного захвата норэпинефрина и дофамина . Дальнейший синтез и тестирование выявили WAY-256805, мощный ингибитор обратного захвата норэпинефрина, который продемонстрировал превосходную селективность и был эффективен на животных моделях депрессии, боли и терморегуляторной дисфункции. [37]

Циклоалканолэтиламинный каркас и содержащие его агенты.

Милнаципран [ править ]

Состав милнаципрана.

Милнаципран структурно отличается от других ИОЗСН. [28] SAR производных милнаципрана на уровне переносчика все еще в значительной степени неясен и основан на эффективности in vivo, о которой сообщалось в 1987 году. N- метилирование милнаципрана в группах заместителей R 4 и R 5 снижает активность норэпинефрина и серотонина. [38] Исследования различных вторичных амидов в группах замещения R 6 и R 7 показали, что π-электроны играют важную роль во взаимодействии между переносчиками и лигандами. Фенильная группа в заместителе R 6 оказывает влияние на переносчики норэпинефрина. Группы заместителей в R 6 и R 7с аллильной двойной связью показали значительно улучшенный эффект как на переносчики норэпинефрина, так и на переносчики серотонина. [38] Исследования показывают, что введение 2-метильной группы в заместитель R 3 почти полностью снижает эффективность переносчиков норэпинефрина и серотонина. Метильные группы в группах заместителей R 1 и R 2 также отменяют активность переносчиков норэпинефрина и серотонина. Исследователи обнаружили, что замена одной из этильных групп милнаципрана на аллильную часть увеличивает активность норадреналина. [39] Фармакофор милнаципрана производных до сих пор во многом неясными. [38]

Конформация милнаципрана - важная часть его фармакофора. Изменение SAR в милнаципране изменяет стереохимию соединения и влияет на концентрацию норадреналина и серотонина. Милнаципран продается как рацемическая смесь . Эффекты милнаципрана проявляются в (1 S , 2 R ) -изомере, а замещение фенильной группы в (1 S , 2 R ) -изомере отрицательно влияет на концентрацию норадреналина. [39] Милнаципран имеет низкую молекулярную массу и низкую липофильность . Благодаря этим свойствам милнаципран демонстрирует почти идеальную фармакокинетику.у людей, такие как высокая биодоступность , низкая вариабельность между субъектами, ограниченное взаимодействие ферментов печени , умеренное распределение в тканях и достаточно длительный период полувыведения. Отсутствие у милнаципрана лекарственного взаимодействия через ферменты цитохрома P450 считается привлекательной особенностью, поскольку многие препараты для центральной нервной системы обладают высокой липофильностью и в основном выводятся ферментами печени. [39]

Будущее развитие SAR [ править ]

Применение каркаса из арилоксипропанамина привело к появлению ряда сильнодействующих ИМАО. [40] До разработки дулоксетина исследование SAR арилоксипропанамина привело к идентификации флуоксетина и атомоксетина. Тот же мотив можно найти в ребоксетине, где он ограничен в кольцевой системе морфолина . Были проведены некоторые исследования, в которых кислород в ребоксетине заменяется серой с образованием арилтиометилморфолина. Некоторые производные арилтиометилморфолина поддерживают высокий уровень ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина. Двойное ингибирование обратного захвата серотонина и норэпинефрина находится в различных энантиомерах арилтиометилморфолинового каркаса. [41]Возможные лекарственные препараты-кандидаты с двойной ингибирующей активностью в отношении обратного захвата серотонина и норадреналина также были получены из матриц пиперазина, 3-аминопирролидина и бензиламина. [42]

Клинические испытания [ править ]

Несколько исследований показали, что антидепрессанты, сочетающие серотонинергическую и норадренергическую активность, обычно более эффективны, чем СИОЗС, которые сами по себе действуют на обратный захват серотонина. Серотонинергические-норадренергические антидепрессанты могут иметь небольшое преимущество в эффективности по сравнению с СИОЗС при лечении большого депрессивного расстройства (БДР) [43], но они немного хуже переносятся. [44] Необходимы дальнейшие исследования для изучения возможных различий в эффективности этих классов антидепрессантов в конкретных подгруппах пациентов с БДР или в отношении конкретных симптомов БДР.

Данные клинических испытаний показали, что СИОЗСН могут обладать обезболивающими свойствами. Хотя восприятие и передача болевых стимулов в центральной нервной системе полностью не выяснены, обширные данные подтверждают роль серотонина и норадреналина в модуляции боли. Результаты клинических испытаний на людях показали, что эти антидепрессанты могут уменьшать боль и снижать функциональные нарушения при центральных и невропатических болевых состояниях. Это свойство SNRIs можно использовать для уменьшения доз других обезболивающих и снижения частоты проблем с безопасностью, ограниченной эффективностью и переносимостью. [45]Данные клинических исследований показали, что у пациентов с ГТР дулоксетин SNRI значительно более эффективен, чем плацебо, в уменьшении болевых симптомов ГТР после краткосрочного и длительного лечения. Однако полученные данные свидетельствуют о том, что такие симптомы физической боли повторяются в ситуациях рецидива, что указывает на необходимость постоянного лечения пациентов с ГТР и сопутствующими болезненными соматическими симптомами. [46]

Показания [ править ]

ИОЗСН были протестированы для лечения следующих состояний:

  • Большое депрессивное расстройство (БДР)
  • Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)
  • Генерализованное тревожное расстройство (ГТР)
  • Социальное тревожное расстройство (САР)
  • Обсессивно-компульсивное расстройство [47] [48] [49]
  • Паническое расстройство
  • Невропатическая боль
  • Фибромиалгия
  • Хроническая скелетно-мышечная боль

Фармакология [ править ]

Путь администрирования [ править ]

ИОЗСН доставляются перорально, обычно в форме капсул или таблеток. Рекомендуется принимать ИОЗСН утром во время завтрака, что не влияет на уровень препарата, но может помочь при определенных побочных эффектах. [50] Норэпинефрин оказывает активирующее действие на организм и поэтому может вызывать бессонницу у некоторых пациентов, если принимать его перед сном. [51] ИОЗСН также могут вызывать тошноту, которая обычно бывает легкой и проходит в течение нескольких недель после лечения, но прием лекарства во время еды может помочь облегчить ее. [52] Сами лекарства обычно представляют собой мелкокристаллический порошок, который проникает в организм во время пищеварения.

Дозировка [ править ]

Дозировки варьируются в зависимости от используемого ИОЗСН из-за различной активности рассматриваемого лекарства, а также из-за нескольких сильных сторон каждого лекарства.

Способ действия [ править ]

Считается, что состояние, при котором в основном показаны СИОЗСН, большое депрессивное расстройство, в основном вызвано снижением уровней серотонина и норэпинефрина в синаптической щели, вызывая беспорядочную передачу сигналов. На основе моноаминовой гипотезы депрессии, которая утверждает, что снижение концентрации моноаминовых нейромедиаторов приводит к депрессивным симптомам, были определены следующие отношения: «Норэпинефрин может быть связан с бдительностью и энергией, а также с тревогой, вниманием и интересом к жизни; [отсутствие серотонина для беспокойства, навязчивых идей и компульсий и дофамина для внимания, мотивации, удовольствия и вознаграждения, а также интереса к жизни ». [53] СИОЗСН работа ингибирования на обратный захватнейротрансмиттеров серотонина и норадреналина. Это приводит к увеличению внеклеточной концентрации серотонина и норэпинефрина и, как следствие, к увеличению нейротрансмиссии . Большинство ИОЗСН, включая венлафаксин, десвенлафаксин и дулоксетин, в несколько раз более селективны в отношении серотонина по сравнению с норадреналином, в то время как милнаципран в три раза более селективен в отношении норадреналина, чем серотонин. Считается, что повышение уровня норадреналина необходимо для того, чтобы антидепрессант был эффективным против нейропатической боли , свойство, присущее более старым трициклическим антидепрессантам (ТЦА), но не СИОЗС. [54]

Недавние исследования показали, что депрессия может быть связана с усилением воспалительной реакции [55], поэтому были предприняты попытки найти дополнительный механизм для SNRIs. Исследования показали, что СИОЗС, а также СИОЗС оказывают значительное противовоспалительное действие на микроглию [56]в дополнение к их влиянию на уровень серотонина и норадреналина. Таким образом, возможно, что существует дополнительный механизм этих препаратов, который действует в сочетании с ранее понятым механизмом. Смысл этих результатов предполагает использование SNRI в качестве потенциальных противовоспалительных средств после травмы головного мозга или любого другого заболевания, при котором отек мозга является проблемой. Однако, независимо от механизма, эффективность этих препаратов при лечении заболеваний, для которых они показаны, доказана как клинически, так и на практике. [ неправильный синтез? ]

Фармакодинамика [ править ]

Большинство SNRIs функционируют вместе с первичными и вторичными метаболитами , чтобы ингибировать обратный захват серотонина, норэпинеферина и предельных количеств дофамина. Например, венлафаксин работает вместе со своим основным метаболитом O- десметилвенлафаксином, сильно ингибируя обратный захват серотонина и норадреналина в головном мозге. Данные также свидетельствуют о том, что дофамин и норэпинеферин ведут себя ко-транспортирующим образом из-за инактивации дофамина путем обратного захвата норадреналина во фронтальной коре , области мозга, в которой в значительной степени отсутствуют переносчики дофамина. Этот эффект SNRIs приводит к увеличению нейротрансмиссии дофамина в дополнение к увеличению активности серотонина и норадреналина. [57]Кроме того, поскольку SNRIs чрезвычайно селективны, они не оказывают заметного воздействия на другие, непредусмотренные рецепторы, в отличие от ингибирования моноаминоксидазы . [58] Фармацевтические испытания показали, что использование как СИОЗСН, так и СИОЗС также может оказывать значительное противовоспалительное действие на микроглию . [56] [16] [59] [60] [11] [61]

Профили активности [ править ]

SNRI в человеческих SERT и NET [62] [63] [7] [64]
СложныйSERTСЕТЬ~ Соотношение
( 5-HT  : NE )
К яIC 50К яIC 50
Венлафаксин7,81451,920142030: 1
Дез-венлафаксин40,247,3558,4531,314: 1
Дулоксетин0,073,71.172010: 1
Атомоксетин87 [63]5,4 [63]0,06: 1
(1:16)
Милнаципран8,4415122681,6: 1
Лево-милнаципран11.219.092,210,51: 2
Все значения K i и IC 50 равны нМ . 5-НТ / NE соотношение
основано на IC 50 значения для SERT и NET . [62]

Фармакокинетика [ править ]

Период полувыведения венлафаксина составляет около 5 часов, а при приеме один раз в день стабильная концентрация достигается примерно через 3 дня, хотя его активный метаболит десвенлафаксин действует дольше. [60] Период полувыведения десвенлафаксина составляет около 11 часов, а стабильная концентрация достигается через 4–5 дней. [59] Период полувыведения дулоксетина составляет около 12 часов (диапазон: 8-17 часов), а стабильное состояние достигается примерно через 3 дня. [11] Период полувыведения милнаципрана составляет от 6 до 8 часов, а стабильный уровень достигается в течение 36-48 часов. [61]

Противопоказания [ править ]

ИОЗСН противопоказаны пациентам, принимающим ИМАО в течение последних двух недель, из-за повышенного риска серотонинового синдрома , который может быть опасным для жизни. [65] Другие препараты и вещества, которых следует избегать из-за повышенного риска серотонинового синдрома в сочетании с ИОЗСН, включают: другие антидепрессанты , противосудорожные средства , анальгетики , противорвотные средства , лекарства от мигрени , метиленовый синий , линезолид , литий. , Зверобой , экстази и ЛСД . [65]Признаки и симптомы серотонинового синдрома включают: гипертермию, ригидность, миоклонус , вегетативную нестабильность с колебаниями жизненно важных функций и изменения психического статуса, которые включают крайнее возбуждение, переходящее в делирий и кому. [11]

Из-за эффектов повышенного уровня норадреналина и, следовательно, более высокой норадренергической активности, ранее существовавшая артериальная гипертензия должна контролироваться перед лечением с помощью СИОЗСН, а артериальное давление периодически контролировать на протяжении всего лечения. [66] Дулоксетин также связан со случаями печеночной недостаточности, и его не следует назначать пациентам с хроническим употреблением алкоголя или заболеваниями печени. Исследования показали, что дулоксетин может повышать функциональные показатели печени в три раза выше их верхнего нормального предела. [67] Пациентам, страдающим ишемической болезнью сердца, следует с осторожностью применять ИОЗСН. [68]Кроме того, из-за действия некоторых ИОЗСН на ожирение пациентам с серьезными расстройствами пищевого поведения, такими как нервная анорексия или булимия, не следует назначать ИОЗСН. [16] Дулоксетин и милнаципран также противопоказаны пациентам с неконтролируемой узкоугольной глаукомой, поскольку, как было показано, они увеличивают частоту мидриаза . [11] [61]

Побочные эффекты [ править ]

Поскольку СИОЗС и СИОЗС действуют аналогичным образом, повышая уровень серотонина, они имеют много побочных эффектов, хотя и в разной степени. Наиболее частые побочные эффекты включают тошноту / рвоту, потливость, потерю аппетита, головокружение, головную боль, усиление суицидальных мыслей и сексуальную дисфункцию. [69] Повышение уровня норадреналина иногда может вызывать беспокойство, слегка учащенный пульс и повышенное кровяное давление. Однако селективные к норэпинефрину антидепрессанты, такие как ребоксетин и дезипрамин, успешно лечат тревожные расстройства. [70] Люди с риском гипертонии и сердечных заболеваний должны следить за своим кровяным давлением. [16] [59] [60] [11] [61] Побочные эффекты расстройства желудка можно уменьшить, если принимать СИОЗН с пищей.

Сексуальная дисфункция [ править ]

ИОЗСН, как и СИОЗС, могут вызывать несколько типов сексуальной дисфункции, такие как эректильная дисфункция, снижение либидо, сексуальная ангедония и аноргазмия . [71] [72] [73] Два общих побочных эффекта сексуального характера - это снижение интереса к сексу (либидо) и трудности с достижением оргазма ( аноргазмия ), которые обычно несколько мягче при приеме СИОЗС по сравнению с СИОЗС. [74] Исследования показали, что для лечения сексуальной дисфункции переход на бупропион или его усиление или добавление ингибитора ФДЭ5 уменьшало симптомы сексуальной дисфункции. [75] Исследования показали, что ингибиторы PDE5, такие как силденафил(Виагра), тадалафил (Сиалис), варденафил (Левитра) и аванафил (Стендра) иногда были полезны для уменьшения сексуальной дисфункции, включая эректильную дисфункцию, хотя было показано, что они более эффективны у мужчин, чем у женщин. [75]

Синдром серотонина [ править ]

Серьезным, но редким побочным эффектом СИОЗСН является серотониновый синдром, который вызывается избытком серотонина в организме. Серотониновый синдром может быть вызван приемом нескольких серотонинергических препаратов, таких как СИОЗС или СИОЗСН. Другие препараты, способствующие развитию серотонинового синдрома, включают ингибиторы МАО, линезолид, тедизолид, метиленовый синий, прокарбазин, амфетамины, кломипрамин и другие. [76] Ранние симптомы серотонинового синдрома могут включать тошноту, рвоту, диарею, потливость, возбуждение, спутанность сознания, мышечную ригидность, расширение зрачков, гипертермию, ригидность и мурашки по коже. Более серьезные симптомы включают жар, судороги, нерегулярное сердцебиение, делирий и кому. [77] [78] [11] При появлении признаков или симптомов немедленно прекратите лечение серотонинергическими агентами.[77] Перед использованием ингибитора МАО рекомендуется вымыть от 4 до 5 периодов полувыведения серотонинергического агента. [79]

Кровотечение [ править ]

Некоторые исследования предполагают, что существует риск кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, особенно венлафаксина, из-за нарушения агрегации тромбоцитов и снижения уровня серотонина тромбоцитов. [80] [81] Подобно СИОЗС, СИОЗСН могут взаимодействовать с антикоагулянтами , такими как варфарин . В настоящее время существует больше доказательств того, что СИОЗС имеют более высокий риск кровотечения, чем СИОЗСН. [80] Исследования показали, что следует соблюдать осторожность при использовании СИОЗСН или СИОЗС с высокими дозами нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) , таких как ибупрофен или напроксен, из-за повышенного риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ. [34]

Меры предосторожности [ править ]

Начало режима SNRI [ править ]

Из-за резких изменений норадренергической активности, вызванной ингибированием обратного захвата норэпинефрина и серотонина, пациентам, которые только начинают принимать СИОЗСН, обычно назначают более низкие дозы, чем их ожидаемая конечная доза, чтобы позволить организму адаптироваться к действию препарата. По мере того как пациент продолжает прием низких доз без каких-либо побочных эффектов, дозу постепенно увеличивают до тех пор, пока пациент не увидит улучшение симптомов без вредных побочных эффектов. [82]

Синдром отмены [ править ]

Как и в случае с СИОЗС, резкое прекращение приема СИОЗСН обычно приводит к отмене или « синдрому отмены », который может включать состояние тревоги и другие симптомы. Поэтому пользователям, желающим прекратить прием ИОЗСН, рекомендуется медленно снижать дозу под наблюдением профессионала. Сообщалось, что синдром отмены значительно усиливается при приеме венлафаксина по сравнению с другими СИОЗСН. Таким образом, поскольку трамадол связан с венлафаксином, применяются те же условия. [83] Вероятно, это связано с относительно коротким периодом полувыведения венлафаксина.и, следовательно, быстрое разрешение после прекращения приема. В некоторых случаях для уменьшения симптомов отмены может быть рекомендовано переключение с венлафаксина на флуоксетин, СИОЗС длительного действия, а затем постепенное снижение дозы флуоксетина. [84] [85] Признаки и симптомы абстиненции при резком прекращении СИОЗСН включают головокружение, беспокойство, бессонницу, тошноту, потоотделение и симптомы гриппа, такие как летаргия и недомогание. [86]

Передозировка [ править ]

Причины [ править ]

Передозировка СИОЗСН может быть вызвана комбинацией препаратов или чрезмерным количеством самого препарата. Венлафаксин незначительно более токсичен при передозировке, чем дулоксетин или СИОЗС. [16] [59] [60] [11] [61] [87] Риск передозировки увеличивается у пациентов, принимающих несколько серотонинергических агентов или взаимодействующих агентов.

Симптомы [ править ]

Симптомы передозировки СИОЗСН, будь то смешанное лекарственное взаимодействие или одно лекарственное средство, различаются по интенсивности и частоте в зависимости от количества принятого лекарства и индивидуальной чувствительности к лечению СИОЗСН. Возможные симптомы могут включать: [11]

  • Сонливость
  • Кома
  • Серотониновый синдром
  • Судороги
  • Обморок
  • Тахикардия
  • Гипотония
  • Гипертония
  • Гипертермия
  • Рвота

Управление [ править ]

Передозировка обычно лечится симптоматически, особенно в случае серотонинового синдрома, который требует лечения ципрогептадином и контроля температуры в зависимости от прогрессирования токсичности серотонина. [88] Пациенты часто контролируются на предмет очищения жизненно важных органов и дыхательных путей, чтобы убедиться, что они получают достаточный уровень кислорода. Другой вариант - использовать активированный уголь в желудочно-кишечном тракте, чтобы поглотить избыток нейромедиатора. [11] При работе с пациентами с передозировкой важно учитывать лекарственные взаимодействия, поскольку могут возникать отдельные симптомы.

Сравнение с СИОЗС [ править ]

Поскольку СИОЗС были разработаны позже, чем СИОЗС, их относительно немного. Однако сегодня ИОЗСН являются одними из наиболее широко используемых антидепрессантов. В 2009 году Цимбалта и Эффексор занимали 11-е и 12-е место среди брендовых препаратов в США, соответственно. Это означает 2-й и 3-й по популярности антидепрессанты после Лексапро ( эсциталопрама ) и СИОЗС. [89] В некоторых исследованиях СИОЗС продемонстрировали немного более высокую антидепрессивную эффективность, чем СИОЗС (частота ответа 63,6% против 59,3%). [43] Однако в одном исследовании эсциталопрам имел более высокий профиль эффективности, чем венлафаксин. [90]

Особые популяции [ править ]

Беременность [ править ]

В настоящее время антидепрессанты во время беременности не одобрены FDA. Все СИОЗС и ИОЗСН относятся к Категории C, за исключением пароксетина, который относится к Категории D, поскольку он показал связь с врожденными пороками сердца. [91] Использование антидепрессантов во время беременности может привести к аномалиям плода, влияющим на функциональное развитие мозга и поведение. [91] Нелеченная депрессия также может повлиять на исход родов, поэтому рекомендуется обсудить варианты с врачом, чтобы взвесить риски и преимущества.

Педиатрия [ править ]

Было показано, что СИОЗС и СИОЗС эффективны при лечении большого депрессивного расстройства и тревожности в педиатрической популяции. [92] Однако существует риск увеличения суицидальности в педиатрической популяции при лечении большого депрессивного расстройства, особенно венлафаксином. [92] Флуоксетин - единственный антидепрессант, одобренный для лечения большого депрессивного расстройства у детей / подростков. [93]

Гериатрия [ править ]

Большинство антидепрессантов, включая СИОЗСН, безопасны и эффективны для пожилых людей. Решения часто основываются на сопутствующих заболеваниях, лекарственном взаимодействии и терпимости пациента. Из-за различий в составе тела и метаболизме начальная доза часто вдвое меньше рекомендованной дозы для молодых людей. [94]

См. Также [ править ]

  • Ингибитор обратного захвата моноаминов
  • Список антидепрессантов
  • Агент, высвобождающий серотонин
  • Селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС)
  • Отмена препарата
  • Серотониновый синдром
  • Сексуальная дисфункция

Ссылки [ править ]

  1. ^ Кашман JR, Ghirmai S (октябрь 2009). «Ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина и ингибирование фосфодиэстеразы с помощью многоцелевых ингибиторов как потенциальных агентов для депрессии». Биоорганическая и медицинская химия . 17 (19): 6890–7. DOI : 10.1016 / j.bmc.2009.08.025 . PMID  19740668 .
  2. ^ Райт, Меган Э .; Риццоло, Дениз (март 2017). «Обновленная информация о фармакологическом управлении и лечении невропатической боли». Журнал Американской академии PA . 30 (3): 13–17. DOI : 10.1097 / 01.JAA.0000512228.23432.f7 . ISSN 1547-1896 . PMID 28151738 .  
  3. Перейти ↑ Spina E, Santoro V, D'Arrigo C (июль 2008 г.). «Клинически релевантные фармакокинетические лекарственные взаимодействия с антидепрессантами второго поколения: обновленная информация». Клиническая терапия . 30 (7): 1206–27. DOI : 10.1016 / S0149-2918 (08) 80047-1 . PMID 18691982 . 
  4. ^ a b Hillhouse TM, Портер JH (февраль 2015 г.). «Краткая история разработки антидепрессантов: от моноаминов до глутамата» . Экспериментальная и клиническая психофармакология . 23 (1): 1-21. DOI : 10.1037 / a0038550 . PMC 4428540 . PMID 25643025 .  
  5. ^ «Капсулы Strattera (атомоксетин) для перорального применения. Полная информация по назначению» (PDF) . Lilly USA, LLC, Индианаполис, IN 46285, США . Проверено 29 августа +2016 .
  6. ^ Ding YS, Naganawa M, Gallezot JD, Nabulsi N, Lin SF, Ropchan J, et al. (Февраль 2014 года). «Клинические дозы атомоксетина значительно влияют на транспорт норадреналина и серотонина: влияние на лечение депрессии и СДВГ». NeuroImage . 86 : 164–71. DOI : 10.1016 / j.neuroimage.2013.08.001 . PMID 23933039 . 
  7. ^ a b Дичер, округ Колумбия, Бейер CE, Джонстон Дж., Брей Дж., Шах С., Абу-Гарбия М., Андре TH (август 2006 г.). «Десвенлафаксин сукцинат: новый ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 318 (2): 657–65. DOI : 10,1124 / jpet.106.103382 . PMID 16675639 . 
  8. ^ а б Perry R, ​​Cassagnol M (июнь 2009 г.). «Десвенлафаксин: новый ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина для лечения взрослых с большим депрессивным расстройством». Клиническая терапия . 31 Pt 1 (1): 1374–404. DOI : 10.1016 / j.clinthera.2009.07.012 . PMID 19698900 . 
  9. ^ Айенгар S, Webster А.А., Hemrick-Luecke SK, Сюй JY, Симмонс RM (ноябрь 2004). «Эффективность дулоксетина, мощного и сбалансированного ингибитора обратного захвата серотонина-норэпинефрина в моделях стойкой боли у крыс» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 311 (2): 576–84. DOI : 10,1124 / jpet.104.070656 . PMID 15254142 . 
  10. ^ a b c d Hunziker ME, Suehs BT, Bettinger TL, Crismon ML (август 2005 г.). «Дулоксетина гидрохлорид: новый препарат двойного действия для лечения большого депрессивного расстройства». Клиническая терапия . 27 (8): 1126–43. DOI : 10.1016 / j.clinthera.2005.08.010 . PMID 16199241 . 
  11. ^ a b c d e f g h i j k "Цимбалта (дулоксетин с замедленным высвобождением) Капсулы для перорального применения. Полная информация по назначению" (PDF) . Lilly USA, LLC, Индианаполис, IN 46285, США . Проверено 29 августа +2016 .
  12. ^ «Yentreve (гидрохлорид дулоксетина) Твердые гастро-резистентные капсулы. Сводка характеристик продукта» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 29 августа +2016 .
  13. ^ «Таблетки гидрохлорида нефазодона. Полная информация по назначению» . DailyMed . Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Северный Уэльс, PA 19454. сентября 2015 . Проверено 2 сентября 2016 года .
  14. ^ a b Frampton JE, Plosker GL (2007). «Дулоксетин: обзор его использования в лечении большого депрессивного расстройства». Препараты ЦНС . 21 (7): 581–609. DOI : 10.2165 / 00023210-200721070-00004 . PMID 17579500 . 
  15. ^ a b Моришита S, Арита S (февраль 2003 г.). «Клиническое применение милнаципрана при депрессии». Европейская психиатрия . 18 (1): 34–5. DOI : 10.1016 / S0924-9338 (02) 00003-2 . PMID 12648895 . 
  16. ^ a b c d e «Меридиа (моногидрат гидрохлорида сибутрамина) Капсулы C-IV. Полная информация по назначению (заархивированная этикетка)» . Abbott Laboratories, Северный Чикаго, Иллинойс 60064, США . Проверено 2 сентября 2016 года .
  17. ↑ Luque CA, Rey JA (апрель 2002 г.). «Открытие и статус сибутрамина как лекарства от ожирения». Европейский журнал фармакологии . 440 (2–3): 119–28. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (02) 01423-1 . PMID 12007530 . 
  18. ^ Рокофф JD, Dooren JC (8 октября 2010). «Эбботт снимает с полок в США меридию диетических препаратов» . The Wall Street Journal . Проверено 8 октября 2010 года .
  19. ^ Китинг GM (2006). «Трамадол в капсулах с замедленным высвобождением». Наркотики . 66 (2): 223–30. DOI : 10.2165 / 00003495-200666020-00006 . PMID 16451094 . 
  20. ^ a b Gutierrez MA, Stimmel GL, Aiso JY (август 2003 г.). «Венлафаксин: обновление 2003 года». Клиническая терапия . 25 (8): 2138–54. DOI : 10.1016 / s0149-2918 (03) 80210-2 . PMID 14512125 . 
  21. ^ а б Джоффе Х., Гатри К.А., Лакруа АЗ., Рид С.Д., Энсруд К.Э., Мэнсон Дж. Э. и др. (Июль 2014 г.). «Низкие дозы эстрадиола и ингибитора обратного захвата серотонина-норэпинефрина венлафаксин при вазомоторных симптомах: рандомизированное клиническое испытание» . JAMA Internal Medicine . 174 (7): 1058–66. DOI : 10,1001 / jamainternmed.2014.1891 . PMC 4179877 . PMID 24861828 .  
  22. ^ Redrobe ДП, Bourin М, Colombel МС, Бейкер ГБ (июль 1998 года). «Дозозависимые норадренергические и серотонинергические свойства венлафаксина на животных моделях, указывающие на антидепрессивную активность». Психофармакология . 138 (1): 1–8. DOI : 10.1007 / s002130050638 . PMID 9694520 . 
  23. ^ a b Либерман JA (2003). «История использования антидепрессантов в первичной медико-санитарной помощи» (PDF) . Помощник по первичной медицинской помощи J Clin Psychiatry . 5 (S7): 6–10.
  24. ^ Руэлас EG, Diaz-Martinez A, Ruiz RM, исследование ТВ, группа C (1997). «Открытая оценка приемлемости, эффективности и переносимости венлафаксина в обычных условиях оказания медицинской помощи». Текущие терапевтические исследования . 58 (9): 609–630. DOI : 10.1016 / S0011-393X (97) 80088-4 .
  25. ^ a b c Грандосо Л., Пинеда Дж., Угедо Л. (май 2004 г.). «Сравнительное исследование эффектов дезипрамина и ребоксетина на нейроны голубого пятна в срезах мозга крысы». Нейрофармакология . 46 (6): 815–23. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2003.11.033 . PMID 15033341 . 
  26. ^ а б Брунелло Н., Мендлевич Дж., Каспер С., Леонард Б., Монтгомери С., Нельсон Дж. и др. (Октябрь 2002 г.). «Роль норадреналина и селективного ингибирования обратного захвата норадреналина при депрессии» (PDF) . Европейская нейропсихофармакология . 12 (5): 461–75. DOI : 10.1016 / s0924-977x (02) 00057-3 . PMID 12208564 .  
  27. ^ a b Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M (сентябрь 2005 г.). «ИОЗСН: их фармакология, клиническая эффективность и переносимость по сравнению с другими классами антидепрессантов». Спектры ЦНС . 10 (9): 732–47. DOI : 10.1017 / S1092852900019726 . PMID 16142213 . 
  28. ^ a b c Лемке Т.Л., Уильямс Д.А., Рош В.Ф., Зито С.В. (2008). Принципы медицинской химии Фуа (6-е изд.). США: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 547–67, 581–582.
  29. ^ а б в г д Брантон, LL; Лазо, JS; Паркер, К.Л., ред. (2006). Goodman & Gilman's: Фармакологические основы терапии (11-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл.
  30. ^ Silverthorn, DU, изд. (2007). Физиология человека (4-е изд.). Сан-Франциско: Пирсон. С. 383–384.
  31. ^ Орехх ди - джей, Forshall S, Белл С, Рич А, Сандфорд J, J Нэша, Argyropoulos S (июль 1999 г.). «Механизмы действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в лечении психических расстройств». Европейская нейропсихофармакология . 9 Дополнение 3: S81-6. DOI : 10.1016 / S0924-977X (99) 00030-9 . PMID 10523062 . 
  32. ^ Santarsieri, Даниэль; Шварц, Томас Л. (2015-10-08). «Эффективность антидепрессантов и бремя побочных эффектов: краткое руководство для врачей» . Наркотики в контексте . 4 : 212290. DOI : 10.7573 / dic.212290 . ISSN 1745-1981 . PMC 4630974 . PMID 26576188 .   
  33. ^ Клевенджер, Стивен С .; Мальхотра, Девврат; Данг, Джонатан; Ванле, Бриджит; Исхак, Вагих Уильям (2018). «Роль селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в предотвращении рецидива большого депрессивного расстройства» . Терапевтические достижения в психофармакологии . 8 (1): 49–58. DOI : 10.1177 / 2045125317737264 . ISSN 2045-1253 . PMC 5761909 . PMID 29344343 .   
  34. ^ a b Zeind, Кэролайн; Карвалью (2018). Прикладная терапия: клиническое использование лекарств, 11e . Wolters Kluwer. С. 1813–1833. ISBN 9781496318299.
  35. ^ a b c d Boot J, Cases M, Clark BP, Findlay J, Gallagher PT, Hayhurst L, et al. (Февраль 2005 г.). «Открытие и взаимосвязь между структурой и активностью нового селективного норадреналина и двойных ингибиторов обратного захвата серотонина / норадреналина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (3): 699–703. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2004.11.025 . PMID 15664840 . 
  36. ^ a b c Махани П.Е., Ву А.Т., МакКомас С.К., Чжан П., Ногле Л.М., Уоттс В.Л. и др. (Декабрь 2006 г.). «Синтез и активность нового класса ингибиторов обратного захвата норэпинефрина и серотонина двойного действия: 3- (1H-индол-1-ил) -3-арилпропан-1-аминов». Биоорганическая и медицинская химия . 14 (24): 8455–66. DOI : 10.1016 / j.bmc.2006.08.039 . PMID 16973367 . 
  37. ^ Mahaney PE, Gavrin LK, Trybulski EJ, Stack GP, Vu TA, Cohn ST, et al. (Июль 2008 г.). «Взаимосвязь между структурой и активностью циклоалканолэтиламинового каркаса: открытие селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина». Журнал медицинской химии . 51 (13): 4038–49. DOI : 10.1021 / jm8002262 . PMID 18557608 . 
  38. ^ a b c Чен С., Дайк Б., Флек Б.А., Фостер А.С., Грей Дж., Йович Ф. и др. (Февраль 2008 г.). «Исследования SAR и фармакофора производных милнаципрана в качестве ингибиторов переносчиков моноаминов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (4): 1346–9. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2008.01.011 . PMID 18207394 . 
  39. ^ a b c Тамия Дж., Дайк Б., Чжан М., Фан К., Флек Б.А., Апарисио А. и др. (Июнь 2008 г.). «Идентификация аналогов 1S, 2R-милнаципрана как сильнодействующих ингибиторов переносчиков норэпинефрина и серотонина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (11): 3328–32. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2008.04.025 . PMID 18445525 . 
  40. ^ Vu АТ, Кон СТ, Terefenko Е.А., Мур WJ, Чжан Р, Махейни ПЭ и др. (Май 2009 г.). «3- (Ариламино) -3-фенилпропан-2-оламины как новая серия двойных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина и серотонина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (9): 2464–7. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2009.03.054 . PMID 19329313 . 
  41. ^ Boot JR, Brace G, Delatour CL, Dezutter N, Fairhurst J, Findlay J и др. (Ноябрь 2004 г.). «Бензотиенилоксифенилпропанамины, новые двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 14 (21): 5395–9. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2004.08.005 . PMID 15454233 . 
  42. ^ Fish PV, Deur C, Gan X, Greene K, Hoople D, Mackenny M и др. (Апрель 2008 г.). «Дизайн и синтез производных морфолина. SAR для двойного ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (8): 2562–6. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2008.03.050 . PMID 18387300 . 
  43. ^ a b Папакостас GI, Thase ME, Fava M, Nelson JC, Shelton RC (декабрь 2007 г.). «Являются ли антидепрессанты, сочетающие серотонинергический и норадренергический механизмы действия, более эффективными, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, при лечении большого депрессивного расстройства? Метаанализ исследований новых агентов». Биологическая психиатрия . 62 (11): 1217–27. DOI : 10.1016 / j.biopsych.2007.03.027 . PMID 17588546 . 
  44. ^ Nemeroff CB, Thase ME (2007). «Двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение лечения венлафаксином и флуоксетином у амбулаторных пациентов с депрессией». Журнал психиатрических исследований . 41 (3–4): 351–9. DOI : 10.1016 / j.jpsychires.2005.07.009 . PMID 16165158 . 
  45. ^ Marks DM, Шах MJ, Patkar А.А., Masand PS, Парк GY, Пэ CU (декабрь 2009). «Ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина для контроля боли: предпосылка и обещание» . Современная нейрофармакология . 7 (4): 331–6. DOI : 10.2174 / 157015909790031201 . PMC 2811866 . PMID 20514212 .  
  46. ^ Beesdo K, Хартфорд J, J Russell, Спан M, S Болл, Wittchen HU (декабрь 2009). «Краткосрочное и долгосрочное влияние дулоксетина на болезненные физические симптомы у пациентов с генерализованным тревожным расстройством: результаты трех клинических испытаний» . Журнал тревожных расстройств . 23 (8): 1064–71. DOI : 10.1016 / j.janxdis.2009.07.008 . PMID 19643572 . 
  47. ^ "Международный фонд ОКР | Лекарства от ОКР" . Международный фонд ОКР . Проверено 18 апреля 2020 .
  48. ^ Издательство, Гарвардское здоровье. «Спросите доктора Роба об ОКР» . Гарвардское здоровье . Проверено 18 апреля 2020 .
  49. ^ Сансон, Рэнди А .; Сансоне, Лори А. (2011). "Фармакологические альтернативы ИОЗСН для лечения обсессивно-компульсивного расстройства?" . Инновации в клинической неврологии . 8 (6): 10–14. ISSN 2158-8333 . PMC 3140892 . PMID 21779536 .   
  50. ^ Трой, SM; Паркер, вице-президент; Хикс, Д.Р .; Поллак, GM; Chiang, ST (октябрь 1997 г.). «Фармакокинетика и влияние пищи на биодоступность перорального венлафаксина». Журнал клинической фармакологии . 37 (10): 954–961. DOI : 10.1002 / j.1552-4604.1997.tb04270.x . ISSN 0091-2700 . PMID 9505987 .  
  51. ^ Wichniak A, Вежбицкой A, Walęcka M, Jernajczyk W (август 2017). «Влияние антидепрессантов на сон» . Текущие отчеты психиатрии . 19 (9): 63. DOI : 10.1007 / s11920-017-0816-4 . PMC 5548844 . PMID 28791566 .  
  52. ^ «Полезен при хронической боли в дополнение к депрессии» . Клиника Мэйо . Проверено 24 октября 2019 .
  53. Перейти ↑ Nutt DJ (2008). «Связь нейромедиаторов с симптомами большого депрессивного расстройства». Журнал клинической психиатрии . 69 Дополнение E1: 4–7. PMID 18494537 . 
  54. ^ Sindrup SH, Otto M, Finnerup Н.Б., Дженсен TS (июнь 2005). «Антидепрессанты в лечении невропатической боли» . Фундаментальная и клиническая фармакология и токсикология . 96 (6): 399–409. DOI : 10.1111 / j.1742-7843.2005.pto_96696601.x . PMID 15910402 . 
  55. ^ Шелтон RC, Миллер AH (2011). «Воспаление при депрессии: является ли причиной ожирения?» . Диалоги в клинической неврологии . 13 (1): 41–53. PMC 3181969 . PMID 21485745 .  
  56. ^ a b Тайнан Р.Дж., Вайденхофер Дж., Хинвуд М., Кэрнс М.Дж., Day TA, Walker FR (март 2012 г.). «Сравнительное исследование противовоспалительного действия антидепрессантов СИОЗС и СИОЗСН на микроглию, стимулированную ЛПС». Мозг, поведение и иммунитет . 26 (3): 469–79. DOI : 10.1016 / j.bbi.2011.12.011 . PMID 22251606 . 
  57. ^ http://stahlonline.cambridge.org/prescribers_drug.jsf?page=9781107675025c127.html.therapeutics&name=Venlafaxine&title=Therapeutics
  58. ^ Ламберт О, Bourin M (ноябрь 2002). «ИОЗСН: механизм действия и клинические особенности». Экспертный обзор нейротерапии . 2 (6): 849–58. DOI : 10.1586 / 14737175.2.6.849 . PMID 19810918 . 
  59. ^ a b c d «Таблетки с расширенной высвобождением Pristiq (десвенлафаксин) для перорального применения. Полная информация по назначению» . Wyeth Pharmaceuticals, Inc. Дочерние компании Pfizer Inc. Philadelphia, PA 19101. июля 2016 . Проверено 2 сентября 2016 года .
  60. ^ a b c d «Капсулы с расширенным выпуском Effexor XR (венлафаксин). Полная информация по назначению» . Wyeth Pharmaceuticals, Inc. Дочерняя компании Pfizer Inc. Philadelphia, PA 19101. августа 2015 . Проверено 2 сентября 2016 года .
  61. ^ a b c d e «Таблетки Savella (милнаципран HCl). Полная информация по назначению» . Allergan USA, Inc. Irvine, CA 92612. августа 2016 . Проверено 2 сентября 2016 года .
  62. ^ a b Рауф М., Глоговски А.Дж., Беттингер Дж. Дж., Фудин Дж. (август 2017 г.). «Ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина и влияние аффинности связывания (Ki) на анальгезию» . Журнал клинической фармации и терапии . 42 (4): 513–517. DOI : 10.1111 / jcpt.12534 . PMID 28503727 . 
  63. ^ a b c Упадхьяя HP, Desaiah D, Schuh KJ, Bymaster FP, Kallman MJ, Clarke DO, et al. (Март 2013 г.). «Обзор оценки потенциального злоупотребления атомоксетином: нестимулирующее лекарство от синдрома дефицита внимания / гиперактивности» . Психофармакология . Springer Nature. 226 (2): 189–200. DOI : 10.1007 / s00213-013-2986-z . PMC 3579642 . PMID 23397050 .  
  64. ^ Рот Б.Л., Driscol J (декабрь 2012). « База данных PDSP K i » . Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Проверено 7 июля 2018 .
  65. ^ a b Boyer EW, Шеннон M (март 2005 г.). «Серотониновый синдром» . Медицинский журнал Новой Англии . 352 (11): 1112–20. DOI : 10.1056 / NEJMra041867 . PMID 15784664 . 
  66. ^ Чжун, Чжуоюань; Ван, Лимин; Вэнь Сяоцзюнь; Лю, Юньюнь; Фан, Яфэй; Лю, Чжунлинь (2017-11-07). «Мета-анализ эффектов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на артериальное давление при лечении депрессии: результаты контролируемых испытаний плацебо и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина» . Психоневрологические заболевания и лечение . 13 : 2781–2796. DOI : 10,2147 / NDT.S141832 . ISSN 1176-6328 . PMC 5683798 . PMID 29158677 .   
  67. ^ Макинтайр RS и др. Профиль безопасности дулоксетина для печени: обзор. Мнение эксперта Drug Metab Toxicol . 2008. 4 (3): 281–285.
  68. ^ Младенка, Пршемысл; Апплова, Ленка; Паточка, Иржи; Коста, Вера Мариса; Ремиао, Фернандо; Пурова, Яна; Младенка, Алеш; Карличкова, Яна; Ягодарж, Лудек; Вопршалова, Мария; Варнер, Курт Дж. (Июль 2018 г.). «Комплексный обзор сердечно-сосудистой токсичности лекарств и родственных агентов» . Обзоры медицинских исследований . 38 (4): 1332–1403. DOI : 10.1002 / med.21476 . ISSN 0198-6325 . PMC 6033155 . PMID 29315692 .   
  69. ^ "Антидепрессанты ИОНИИ" . яд.org . Проверено 21 октября 2019 .
  70. ^ Versiani M, Кассано G, Perugi G, Бенедетти A, Mastalli L, Nardi A, Савино M (январь 2002). «Ребоксетин, селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина, является эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения панического расстройства». Журнал клинической психиатрии . 63 (1): 31–7. DOI : 10,4088 / jcp.v63n0107 . PMID 11838623 . 
  71. ^ "Вставка пакета Cymbalta" (PDF) .
  72. ^ "Информация о назначении Effexor XR" .
  73. ^ Оливье JD, Оливер Б (2019-09-01). «Антидепрессанты и сексуальные дисфункции: трансляционная перспектива» . Текущие отчеты о сексуальном здоровье . 11 (3): 156–166. DOI : 10.1007 / s11930-019-00205-у . ISSN 1548-3592 . 
  74. ^ Clayton AH, AL Монтехо (2006). «Большое депрессивное расстройство, антидепрессанты и сексуальная дисфункция». Журнал клинической психиатрии . 67 Дополнение 6: 33–7. PMID 16848675 . 
  75. ^ a b Jing E, Straw-Wilson K (июль 2016). «Сексуальная дисфункция в селективных ингибиторах обратного захвата серотонина (СИОЗС) и возможные решения: обзор повествовательной литературы» . Клиника психического здоровья . 6 (4): 191–196. DOI : 10.9740 / mhc.2016.07.191 . PMC 6007725 . PMID 29955469 .  
  76. ^ «Серотониновый синдром: предотвращение, распознавание и лечение» . www.mdedge.com . Проверено 21 ноября 2019 .
  77. ^ a b Фрэнк С. (июль 2008 г.). «Распознавание и лечение серотонинового синдрома» . Канадский семейный врач . 54 (7): 988–92. PMC 2464814 . PMID 18625822 .  
  78. ^ "Антидепрессанты ИОНИИ" . яд.org . Проверено 23 октября 2019 .
  79. ^ Тинт, Аунг; Хаддад, Питер М; Андерсон, Ян М. (2008-05-01). «Влияние скорости снижения дозы антидепрессанта на частоту симптомов отмены: рандомизированное исследование» . Журнал психофармакологии . 22 (3): 330–332. DOI : 10.1177 / 0269881107081550 . ISSN 0269-8811 . PMID 18515448 .  
  80. ^ Б Кокрэн К.А., Cavallari LH, Шапиро NL, епископ JR (август 2011). «Частота кровотечений при одновременном применении антидепрессантов и варфарина» . Терапевтический мониторинг лекарственных средств . 33 (4): 433–8. DOI : 10.1097 / FTD.0b013e318224996e . PMC 3212440 . PMID 21743381 .  
  81. ^ Cheng YL, Hu HY, Lin XH, Luo JC, Peng YL, Hou MC и др. (Ноябрь 2015 г.). «Использование СИОЗС, но не СИОЗСН, усиление кровотечений из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта: общенациональное популяционное когортное исследование на Тайване» . Медицина . 94 (46): e2022. DOI : 10.1097 / MD.0000000000002022 . PMC 4652818 . PMID 26579809 .  
  82. ^ «Дулоксетин: информация о лекарствах» . UpToDate . Проверено 28 июня 2012 года .
  83. ^ Perahia Д.Г., Притчетт Ю.Л., Kajdasz ДК, Бауэр М, джайнская R, Рассел Дж, и др. (Январь 2008 г.). «Рандомизированное двойное слепое сравнение дулоксетина и венлафаксина в лечении пациентов с большим депрессивным расстройством». Журнал психиатрических исследований . 42 (1): 22–34. DOI : 10.1016 / j.jpsychires.2007.01.008 . PMID 17445831 . 
  84. ^ Wilson E, Lader M (декабрь 2015). «Обзор управления симптомами отмены антидепрессантов» . Терапевтические достижения в психофармакологии . 5 (6): 357–68. DOI : 10.1177 / 2045125315612334 . PMC 4722507 . PMID 26834969 .  
  85. ^ Фав Г.А., Benasi G, Люсент М, Offidani Е, Ж Cosci, Гуидите J (2018). «Симптомы отмены после отмены ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина: систематический обзор» (PDF) . Психотерапия и психосоматика . 87 (4): 195–203. DOI : 10.1159 / 000491524 . PMID 30016772 .  
  86. ^ Фава, Джованни А .; Бенаси, Гиада; Люсенте, Марселла; Оффидани, Эмануэла; Cosci, Fiammetta; Гуиди, Дженни (2018). «Симптомы отмены после отмены ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина: систематический обзор». Психотерапия и психосоматика . 87 (4): 195–203. DOI : 10.1159 / 000491524 . hdl : 2158/1132671 . ISSN 0033-3190 . PMID 30016772 .  
  87. Перейти ↑ Taylor D, Lenox-Smith A, Bradley A (июнь 2013 г.). «Обзор пригодности дулоксетина и венлафаксина для использования у пациентов с депрессией в первичной медико-санитарной помощи с акцентом на сердечно-сосудистую безопасность, суицид и смертность из-за передозировки антидепрессантами» . Терапевтические достижения в психофармакологии . 3 (3): 151–61. DOI : 10.1177 / 2045125312472890 . PMC 3805457 . PMID 24167687 .  
  88. ^ Саймон, Лесли V .; Хашми, Мухаммад Ф .; Кинаган, Майкл (2019), «Серотониновый синдром» , StatPearls , StatPearls Publishing, PMID 29493999 , получено 21 ноября 2019 г. 
  89. ^ «2009 Топ 200 брендовых лекарств по общему количеству выписанных рецептов» (PDF) . SDI / Verispan, VONA, полный 2009 год . www.drugtopics.com. Архивировано 14 июля 2011 года из оригинального (PDF) . Проверено 6 апреля 2011 года .
  90. ^ Llorca PM, Fernandez JL (апрель 2007). «Эсциталопрам в лечении большого депрессивного расстройства: клиническая эффективность, переносимость и экономическая эффективность по сравнению с препаратом с пролонгированным высвобождением венлафаксина» . Международный журнал клинической практики . 61 (4): 702–10. DOI : 10.1111 / j.1742-1241.2007.01335.x . PMID 17394446 . 
  91. ^ a b Дубовицкий, Михал; Беловикова, Кристина; Чатлосова, Кристина; Боги, Эстер (сентябрь 2017 г.). «Риски использования антидепрессантов SSRI / SNRI во время беременности и кормления грудью» . Междисциплинарная токсикология . 10 (1): 30–34. DOI : 10.1515 / ИНТОКС-2017-0004 . ISSN 1337-6853 . PMC 6096863 . PMID 30123033 .   
  92. ^ a b Strawn, Джеффри Р .; Миллс, Джеффри А .; Sauley, Beau A .; Велдж, Джеффри А. (апрель 2018 г.). «Влияние дозы и класса антидепрессантов на ответ на лечение при детских тревожных расстройствах: метаанализ» . Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии . 57 (4): 235–244.e2. DOI : 10.1016 / j.jaac.2018.01.015 . ISSN 0890-8567 . PMC 5877120 . PMID 29588049 .   
  93. ^ Эмсли, Грэм Дж .; Heiligenstein, John H .; Вагнер, Карен Динин; Hoog, Sharon L .; Эрнест, Дэниел Э .; Браун, Эйлин; Нильссон, Мэри; Якобсон, Дженни Г. (октябрь 2002 г.). «Флуоксетин для лечения острой депрессии у детей и подростков: плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование» . Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии . 41 (10): 1205–1215. DOI : 10.1097 / 00004583-200210000-00010 . ISSN 0890-8567 . PMID 12364842 .  
  94. ^ Mulsant, Бенуа H .; Blumberger, Daniel M .; Исмаил, Захинор; Раберу, Киран; Рапопорт, Марк Дж. (Август 2014 г.). «Системный подход к фармакотерапии большой гериатрической депрессии» . Клиники гериатрической медицины . 30 (3): 517–534. DOI : 10.1016 / j.cger.2014.05.002 . ISSN 0749-0690 . PMC 4122285 . PMID 25037293 .