Синдром Смита – Лемли – Опица - врожденная ошибка синтеза холестерина. [1] Это аутосомно - рецессивный , синдром множественного мальформации , вызванная мутацией в ферменте 7-дегидрохолестерин редуктазы , кодируемый геномом DHCR7. Он вызывает широкий спектр эффектов, начиная от легкой умственной отсталости и поведенческих проблем до смертельных пороков развития. [2]
Синдром Смита – Лемли – Опица | |
---|---|
Другие названия | SLOS или дефицит 7-дегидрохолестерин редуктазы |
7-дегидрохолестерин - токсичный стероидный метаболит, который накапливается в организме людей с SLOS. | |
Специальность | Медицинская генетика |
Обычное начало | Присутствует при рождении |
Частота | От 1 из 20 000 до 1 из 60 000 |
Признаки и симптомы
SLOS может проявляться по-разному в разных случаях, в зависимости от серьезности мутации и других факторов. Первоначально пациенты с SLOS были разделены на две категории (классические и тяжелые) на основе физических и психических характеристик, а также других клинических особенностей. С момента обнаружения специфического биохимического дефекта, ответственного за SLOS, пациентам присваивается оценка степени тяжести, основанная на их уровнях церебральных, глазных, оральных и генитальных дефектов. Затем он используется для классификации пациентов с легкой, классической или тяжелой SLOS. [3]
Физические характеристики
Наиболее распространенные черты лица SLOS включают микроцефалию , битемпоральное сужение (уменьшение расстояния между висками), птоз , короткий и вздернутый нос, микрогнатию , эпикантальные складки и капиллярную гемангиому носа. [3] Другие физические характеристики включают:
- низко посаженные и повернутые назад уши
- арочное, узкое, твердое небо
- заячья губа / нёбо
- агенезия или гипоплазия из мозолистога
- гипоплазия мозжечка
- увеличенный размер желудочка
- уменьшение размера лобной доли
- полидактилия кистей или стоп
- короткий, проксимально расположенный большой палец
- другие пороки развития пальцев
- синдактилия второго и третьего пальцев стопы
- неоднозначные или женские гениталии
- врожденные пороки сердца
- почечные, легочные, печеночные и глазные аномалии
Поведенческие характеристики
У пациентов, страдающих SLOS, обычно наблюдаются определенные модели поведения и атрибуты. Они могут иметь низкий нормальный интеллект и реагировать негативно или гиперчувствительно на различные сенсорные стимулы. Это особенно верно для некоторых слуховых и зрительных стимулов. Многие пациенты проявляют агрессивность и самоповреждающее поведение, часто возникают нарушения сна. [3] Часто присутствует специфическое поведение, напоминающее поведение людей с аутизмом , а также гиперактивность , которая дает генетическое и биологическое понимание расстройств аутистического спектра. Наиболее характерными для пациентов с SLOS аутическими формами поведения являются опистокинез (движение верхней части тела), растяжение верхней части тела и взмахи руками. [4] Аутизм обычно диагностируется отдельно от SLOS с помощью DSM-V , и примерно 50–75% пациентов SLOS соответствуют критериям аутизма. [5]
Другое поведение, связанное с SLOS, может быть напрямую связано с физическими отклонениями. Например, у младенцев часто наблюдаются проблемы с кормлением или непереносимость кормления, а пациентам может потребоваться повышенное потребление калорий из-за ускоренного метаболизма. Также нередки рецидивирующие инфекции, в том числе ушные инфекции и пневмония. [3]
Биохимический фенотип
Учитывая, что SLOS вызывается мутацией фермента, участвующего в синтезе холестерина, полученные биохимические характеристики можно предсказать. У большинства пациентов снижен уровень холестерина в плазме ( гипохолестеринемия ). Однако примерно 10% могут показывать нормальный уровень холестерина [3], а пониженные концентрации холестерина не являются единственным показателем SLOS. Повышенные уровни предшественников холестерина также обычны при SLOS. В частности, повышенные уровни 7-дегидрохолестерина довольно специфичны для SLOS. [2]
Генетика
DHCR7
Ген, кодирующий DHCR7 (обозначенный как DHCR7 ), был клонирован в 1998 г. и картирован на хромосоме 11q12-13 . [1] Это 14100 пар оснований ДНК в длину и девять экзонов , [2] соответствующая мРНК имеет длину 2786 пар оснований (оставшаяся последовательность ДНК является интронной). Структура гена крысы DHCR7 очень похожа на структуру гена человека. [1]
Самые высокие уровни экспрессии DHCR7 были обнаружены в надпочечниках, семенниках, печени и в тканях мозга. [1] Его экспрессия индуцируется снизилась стеролов концентрации с помощью стеролов регуляторных связывающих белков (SREBP). Есть также свидетельства того, что его активность может регулироваться тканеспецифической транскрипцией и альтернативным сплайсингом .
Как указано выше, фермент DHCR7 катализирует восстановление 7DHC до холестерина, а также восстановление 7-дегидродесмостерина до десмостерола. Он требует НАДФН в качестве кофактора для этого восстановления и может включать активность оксидоредуктазы цитохром-Р450 . Также считается, что он содержит железо. [1] DHCR7 является интегральным мембранным белком эндоплазматического ретикулума, и компьютерные модели предсказали до девяти трансмембранных доменов . [2] DHCR7 наиболее эффективен при восстановлении 7DHC, но известно, что он снижает двойную связь углерода 7 в других стеринах, что указывает на диапазон субстратной специфичности . Предполагается, что человеческая версия этого фермента имеет молекулярную массу 54 489 кДа и изоэлектрическую точку 9,05. [1]
Предполагается, что аминокислотная последовательность, кодирующая DHCR7, будет содержать 475 аминокислот, а также несколько белковых мотивов . Он содержит несколько мотивов стеролредуктазы, как и следовало ожидать, учитывая его функцию. Он содержит потенциальный стерол-чувствительный домен (SSD), функция которого неизвестна, но считается необходимым для связывания стероловых субстратов. Он также включает несколько сайтов фосфорилирования, включая потенциальные сайты протеинкиназы C и тирозинкиназы (регуляторные ферменты, ответственные за фосфорилирование). Точная функция фосфорилирования DHCR7 пока неизвестна, но предполагается, что он участвует в регуляции его активности. [1]
Мутации и заболеваемость
SLOS - аутосомно- рецессивное заболевание. [6] Выявлено более 130 различных типов мутаций. [2] Миссенс-мутации (изменение одного нуклеотида, приводящее к кодированию другой аминокислоты) являются наиболее распространенными, составляя 87,6% спектра SLOS. Обычно они снижают функцию фермента, но не могут полностью ее подавить. Многое зависит от характера мутации (т. Е. Какая аминокислота заменяется и где). Нулевые мутации встречаются гораздо реже, эти мутации производят либо полностью дисфункциональный фермент, либо вообще не производят фермента. [6] Таким образом, миссенс-мутации могут быть более распространенными в целом, потому что они менее смертельны, чем бессмысленные мутации; бессмысленные мутации могут просто привести к самопроизвольному аборту .
Мутация IVS8-1G> C является наиболее часто описываемой мутацией в DHCR7 . Это нарушает соединение восьмого и девятого экзонов и приводит к вставке 134 нуклеотидов в транскрипт DHCR7 . Это бессмысленная мутация, поэтому пациенты, гомозиготные по этому аллелю, серьезно страдают. Считается, что эта мутация впервые произошла на Британских островах , и она имеет частоту носителей ( гетерозиготных по аллелю, но не затронутых) 1,09% для европеоидов европейского происхождения. Частота мутаций различается для разных национальностей в зависимости от происхождения мутации. Во всех кавказских популяциях эта мутация имеет предполагаемую частоту носительства 3%. [1]
Следующая по распространенности мутация - 278C> T, и приводит к появлению треонина в положении аминокислоты 93. Это миссенс-мутация, которая, как правило, связана с менее серьезными симптомами. Эта мутация наиболее часто встречается у пациентов итальянского, кубинского и средиземноморского происхождения. [1]
Третья по частоте мутация - 452G> A. Эта бессмысленная мутация вызывает терминацию белка, так что фермент DHCR7 не образуется. Считается, что он возник в Южной Польше и наиболее распространен в Северной Европе. [1]
Другие мутации встречаются реже, хотя, по-видимому, нацелены на определенные белковые домены больше, чем на другие. Например, мотивы стеролредуктазы являются общими сайтами мутаций. [1] В целом, согласно оценкам, частота носительства (для любой мутации DHCR7, вызывающей SLOS) составляет 3-4% в популяциях европеоидов (это реже среди азиатских и африканских популяций [7] ). Это число указывает на гипотетическую частоту рождений от 1/2500 до 1/4500. Однако измеренная заболеваемость составляет от 1/10 000 до 1/60 000 (различается в зависимости от происхождения и происхождения). [6] Это намного ниже, чем ожидалось. Это указывает на то, что многие случаи SLOS не обнаруживаются и, вероятно, связаны либо с самопроизвольным абортом, вызванным тяжелыми мутациями (выкидышем), либо с легкими случаями, которые не диагностируются. У женщин отсутствуют характерные пороки развития половых органов, характерные для пораженных мужчин, и поэтому вероятность их правильного диагноза снижается. [7]
Метаболизм и функция холестерина
Метаболизм
Холестерин можно получить с пищей, но он также может образовываться в результате метаболизма в организме. Метаболизм холестерина в основном происходит в печени, а также в кишечнике. [8] Следует также отметить, что холестерин не может пройти через гематоэнцефалический барьер , поэтому в мозге биосинтез является единственным источником холестерина. [9]
У человека синтез холестерина начинается с мевалонатного пути (см. Диаграмму), что приводит к синтезу фарнезилпирофосфата (FPP). Этот путь использует два ацетил-КоА и два НАДФН для получения мевалоната , который метаболизируется до изопентенилпирофосфата (IPP) с использованием трех АТФ . Отсюда необходимо три IPP для создания одного FPP. Комбинация двух FPP приводит к образованию сквалена ; это представляет собой первый серьезный шаг на пути к биосинтезу холестерина. [10] Сквален приводит к образованию ланостерина , из которого существует множество путей, ведущих к биосинтезу холестерина. Ограничивающая скорость стадия синтеза холестерина - это превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (HMG-CoA) в мевалонат, это ранняя стадия мевалонатного пути, катализируемого HMG-CoA редуктазой .
Путем сложной серии реакций ланостерин приводит к образованию зимостерина . Как показано на диаграмме справа, именно в этой точке путь расходится. У людей основной путь, ведущий к холестерину, известен как путь Кандуч-Рассела. [3] Зимостерин метаболизируется до 5α-холеста-7,24-диен-3β-ол, затем до латостерола , а затем до 7-дегидрохолестерина или 7-DHC. 7-DHC является непосредственным предшественником холестерина, а фермент DHCR7 отвечает за превращение 7-DHC в холестерин. [1] DHCR7 восстанавливает двойную связь на углероде 7 7-DHC, что приводит к неэтерифицированному продукту. [9] Мутации в этом ферменте ответственны за широкий спектр дефектов, присутствующих в SLOS. В другом пути, ведущем к синтезу холестерина, DHCR7 необходим для восстановления 7-дегидродесмостерола до десмостерола .
Регулирование
Регуляция синтеза холестерина сложна и происходит в основном с помощью фермента HMG-CoA редуктазы (катализатора лимитирующей стадии). Он включает петлю обратной связи, которая чувствительна к клеточным уровням холестерина. Четыре основных этапа регулирования : [8]
- Синтез фермента HMG-CoA редуктазы контролируется белком, связывающим регуляторный элемент стерола (SREBP). Это фактор транскрипции, который неактивен при высоком уровне холестерина и активен при низком уровне холестерина. Когда уровень холестерина падает, SREBP высвобождается из ядерной мембраны или эндоплазматического ретикулума , затем мигрирует в ядро и вызывает транскрипцию гена HMG-CoA редуктазы .
- Перевод (создание фермента из транскрипта мРНК) ГМГ-КоА - редуктазы ингибируется производными мевалоната и пищевого холестерина.
- Разложение HMG-CoA редуктазы строго контролируется. Часть фермента, связанная с эндоплазматическим ретикулумом, воспринимает сигналы, такие как повышенный уровень холестерина, которые приводят к его деградации или протеолизу .
- Когда HMG-CoA редуктаза фосфорилируется , ее активность снижается. Это означает, что синтез холестерина снижается при низком уровне клеточной энергии (АТФ).
Функция
Холестерин - важный липид, участвующий в метаболизме, функции и структуре клеток. Это является структурным компонентом клеточной мембраны , [1] таким образом, что оно обеспечивает структуру и регулирует текучесть в фосфолипидный бислой . Кроме того, холестерин входит в состав липидных рафтов . Это скопления белков и липидов (включая сфинголипиды и холестерин), которые плавают внутри клеточной мембраны и играют роль в регуляции функции мембраны. Липидные рафты более упорядочены или жестки, чем окружающий их мембранный бислой. Их участие в регуляции происходит главным образом из их ассоциации с белками; при связывании субстратов некоторые белки обладают более высоким сродством к прикреплению к липидным рафтам. Это сближает их с другими белками, что позволяет им влиять на сигнальные пути . Холестерин действует как спейсер и клей для липидных рафтов; отсутствие холестерина приводит к диссоциации белков. [11]
Учитывая его преобладание в клеточных мембранах, холестерин принимает активное участие в определенных транспортных процессах. Это может влиять на функцию ионных каналов и других мембранных переносчиков. Например, холестерин необходим для связывания лиганда серотонинового рецептора . [12] Кроме того, он играет важную роль в экзоцитозе . Холестерин модулирует свойства мембраны (такие как кривизна мембраны) и может регулировать слияние везикул с клеточной мембраной. Это также может способствовать привлечению комплексов, необходимых для экзоцитоза. Учитывая, что нейроны в значительной степени зависят от экзоцитоза для передачи импульсов , холестерин является очень важной частью нервной системы . [13]
Одним из наиболее важных путей, по которому происходит выработка холестерина, является сигнальный путь Hedgehog . Этот путь очень важен во время эмбрионального развития и участвует в решении судьбы клеток (т. Е. В какую ткань им необходимо мигрировать). Белки Hedgehog также участвуют в транскрипции генов, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток . Холестерин важен для этого пути, потому что он подвергается ковалентной связи с белками Hedgehog, что приводит к их активации. Без холестерина активность передачи сигналов нарушается, и дифференцировка клеток может быть нарушена. [14]
Холестерин является предшественником многих важных молекул. К ним относятся желчные кислоты (важные для переработки пищевых жиров), оксистерины , нейростероиды (участвующие в нейротрансмиссии и возбуждении), глюкокортикоиды (участвующие в иммунных и воспалительных процессах), минералокортикоиды (осмотический баланс) и половые стероиды (например, эстроген и тестостерон ; широкий диапазон функции, но вовлечены в пренатальное развитие половых органов). [1] Наконец, холестерин является основным компонентом миелина , защитного слоя вокруг нейронов. Миелинизация происходит наиболее быстро во время пренатального развития, а это означает, что потребность в биосинтезе холестерина очень высока. [9]
Патогенез
Учитывая, что функция холестерина охватывает очень широкий диапазон, маловероятно, что симптомы SLOS связаны с одним молекулярным механизмом. Некоторые молекулярные эффекты пока неизвестны, но могут быть экстраполированы на основе роли холестерина. В целом, отрицательные эффекты связаны с пониженным уровнем холестерина и повышенным уровнем предшественников холестерина, в первую очередь 7DHC . Хотя 7DHC структурно похож на холестерин и потенциально может действовать как его заменитель, его эффекты все еще изучаются. [2]
У большинства пациентов с SLOS наблюдается снижение уровня холестерина, особенно в головном мозге (где уровень холестерина зависит в первую очередь от нового синтеза). Это также означает, что любые стериновые производные холестерина также будут иметь пониженные концентрации. Например, при SLOS можно увидеть пониженные уровни нейростероидов . Это липиды, которые участвуют в передаче сигналов в головном мозге и должны вырабатываться в самом мозгу. Они отвечают за взаимодействие с ядерными стероидными рецепторами и связываются с ионными каналами, управляемыми нейротрансмиттерами . В частности, они модулируют эффекты рецепторов ГАМК и NMDA , что приводит к успокаивающим эффектам, улучшению памяти и многому другому. Таким образом, учитывая, что некоторые характеристики SLOS противоположны этим эффектам (гиперактивность, тревожность), снижение нейростероидов может повлиять как на неврологическое развитие, так и на поведение. [15]
Кроме того, как указано выше, холестерин является важным аспектом передачи сигналов Hedgehog. При более низком уровне холестерина хэджхог белки не будут подвергаться необходимой ковалентной модификации и последующей активации. Это может привести к нарушению эмбрионального развития и может способствовать наблюдаемым физическим врожденным дефектам при SLOS. Один конкретный сигнальный белок hedgehog, sonic hedgehog (SHH), важен в структуре центральной нервной системы, чертах лица и конечностях. [2] Другие белки hedghehog могут участвовать в развитии половых путей и скелеона. [3]
Измененные уровни стеролов в SLOS особенно важны для клеточных мембран, которые состоят в основном из липидов. У пациентов с SLOS могут обнаруживаться клеточные мембраны с аномальными свойствами или составом, а пониженный уровень холестерина сильно влияет на стабильность и белки липидных рафтов . [2] Несмотря на структурное сходство, 7DHC не может заменить холестерин в липидных рафтах. [16] Кроме того, недостаток холестерина способствует повышенной текучести клеточной мембраны и может вызвать аномальную секрецию гранул . [2] Все эти изменения в мембране, вероятно, вносят вклад в изменения транспортных функций, которые наблюдаются при SLOS. Они могут вызывать дефекты в опосредованной рецептором IgE дегрануляции тучных клеток и продукции цитокинов , которые являются клетками, участвующими в аллергических и иммунных ответах. [2] Это влияет на рецептор NMDA, а также на связывающую способность серотонинового рецептора гиппокампа . [12] Взаимодействие клетки с клеткой , которое очень важно для развития, может быть нарушено. [3] Было показано, что экзоцитоз в синаптических везикулах снижается, вероятно, из-за нарушения слияния везикул с клеточной мембраной или плохой рециркуляции везикул. [13] Наконец, холестерин широко распространен в миелине , поэтому у пациентов с SLOS наблюдается снижение миелинизации полушарий головного мозга , периферических нервов и черепных нервов . [15]
Помимо пониженного уровня холестерина, многие симптомы, показанные в SLOS, связаны с токсическим действием 7DHC. Известно, что 7DHC нарушает внутриклеточный транспорт холестерина. Он также увеличивает деградацию HMG-CoA редуктазы (фермента, который катализирует лимитирующую стадию синтеза холестерина). 7DHC приводит к появлению новых производных оксистерина и стероидов , и многие из их функций или эффектов еще неизвестны. [2] Очень важным открытием в отношении 7DHC является то, что это наиболее реактивный липид для перекисного окисления липидов и приводит к системному окислительному стрессу . Известно, что перекисное окисление липидов разрушает мембраны как клеток, так и мембраносвязанных органелл . Производное 7DHC, которое используется для обозначения окислительного стресса, представляет собой 3β, 5α-дигидроксихолест-7-ен-6-он (DHCEO); он образуется из первичного продукта перекисного окисления 7DHC, 7-DHC-5α, 6α-эпоксида. DHCEO токсичен для нейрональных и глиальных клеток коры головного мозга и ускоряет их дифференцировку и ветвление . [17] Считается, что из-за окислительного стресса 7DHC отвечает за повышенную светочувствительность, проявляемую у пациентов с SLOS. Нормальное воздействие УФА может привести к окислительному стрессу в клетках кожи. Учитывая, что 7DHC более легко окисляется, он усиливает действие UVA, что приводит к усилению окисления мембранных липидов и увеличению производства активных форм кислорода (ROS). [16]
Как правило, более измененные уровни 7DHC и холестерина приводят к более серьезным симптомам SLOS. Уровни этих метаболитов также соответствуют серьезности мутации (бессмыслица или бессмысленность); некоторые мутации DHCR7 могут по-прежнему демонстрировать синтез остаточного холестерина, а другие - нет. Однако даже люди с одинаковыми мутациями или генотипом могут по-прежнему демонстрировать вариабельность своих симптомов. Это может быть связано с материнскими факторами, такими как передача холестерина плоду во время беременности, а также с количеством холестерина, присутствующим в головном мозге до образования гематоэнцефалического барьера внутриутробно. Скорость накопления и выведения токсичных метаболитов может варьироваться от человека к человеку. Материнский аполипопротеин E также участвует в индивидуальной вариабельности SLOS, хотя точная природа этой взаимосвязи неизвестна. [6] Вероятно, существует больше факторов, способствующих широкому спектру эффектов в SLOS, которые еще не были обнаружены.
Скрининг и диагностика
Пренатально
Наиболее характерным биохимическим индикатором SLOS является повышенная концентрация 7DHC (пониженный уровень холестерина также типичен, но проявляется и при других заболеваниях). Таким образом, пренатально SLOS диагностируется при обнаружении повышенного отношения 7DHC: общий стерол в тканях плода или повышенных уровней 7DHC в околоплодных водах . Отношение 7DHC: общий стерол можно измерить на 11–12 неделе беременности путем отбора проб ворсинок хориона , а повышенный уровень 7DHC в околоплодных водах можно измерить к 13 неделе. Кроме того, если известны родительские мутации, можно провести анализ ДНК амниотической жидкости или образцов ворсинок хориона. [3]
Амниоцентез (процесс забора околоплодных вод) и забор проб ворсинок хориона нельзя проводить примерно до 3 месяцев беременности. Учитывая, что SLOS - очень тяжелый синдром, родители могут захотеть прервать беременность, если затронут их плод. Амниоцентез и биопсия ворсин хориона оставляют очень мало времени для принятия этого решения (аборты становятся все труднее по мере наступления беременности), а также могут представлять серьезный риск для матери и ребенка. Таким образом, существует очень большая потребность в неинвазивных диагностических тестах среднего возраста. [18] Одним из возможных способов пренатальной идентификации SLOS является исследование концентрации стеринов в моче матери. Во время беременности плод несет полную ответственность за синтез холестерина, необходимого для выработки эстриола . Плод с SLOS не может производить холестерин и вместо этого может использовать 7DHC или 8DHC в качестве предшественников эстриола. Это создает 7- или 8-дегидростероиды (например, 7-дегидроэстриол), которые могут обнаруживаться в моче матери. Это новые метаболиты из-за наличия обычно восстановленной двойной связи у углерода 7 (вызванной неактивностью DHCR7), и их можно использовать в качестве индикаторов SLOS. [19] Другие производные холестерина, которые имеют двойную связь в 7-м или 8-м положении и присутствуют в моче матери, также могут быть индикаторами SLOS. Было показано, что 7- и 8-дегидропрегнантриолы присутствуют в моче матерей с пораженным плодом, но не с незатронутым плодом, и поэтому используются в диагностике. Эти прегнадиены возникли у плода и прошли через плаценту, прежде чем достигли матери. Их экскреция указывает на то, что ни плацента, ни материнские органы не имеют необходимых ферментов, необходимых для уменьшения двойной связи этих новых метаболитов. [18]
Послеродовой
Если SLOS остается незамеченным до рождения, диагноз может быть основан на характерных физических особенностях, а также на обнаружении повышенных уровней 7DHC в плазме .
Есть много разных способов определения уровней 7DHC в плазме крови, один из них - использование реагента Либермана – Бурхарда (LB) . Это простой колориметрический анализ, разработанный с целью использования для крупномасштабного скрининга. При обработке реагентом LB образцы SLOS сразу становятся розовыми и постепенно становятся синими; нормальные образцы крови изначально бесцветны и приобретают слабый синий цвет. Хотя этот метод имеет ограничения и не используется для постановки окончательного диагноза, он привлекателен тем, что является гораздо более быстрым методом, чем использование культур клеток. [20]
Другой способ обнаружения 7DHC - это газовая хроматография , метод, используемый для разделения и анализа соединений. Газовая хроматография / масс-спектрометрия (SIM-GC / MS) для мониторинга выбранных ионов - это очень чувствительная версия газовой хроматографии, позволяющая обнаруживать даже легкие случаи SLOS. [21] Другие методы включают времяпролетную масс-спектрометрию , жидкостную хроматографию / масс-спектрометрию с пучком частиц , тандемную МС с электрораспылением и поглощение ультрафиолетового излучения , все из которых могут использоваться либо для образцов крови, амниотической жидкости или ворсин хориона. Измерение уровней желчных кислот в моче пациентов или изучение активности DCHR7 в культуре тканей также являются распространенными методами постнатальной диагностики. [20]
Уход
Управление людьми с SLOS сложное и часто требует команды специалистов. Некоторые врожденные пороки развития (волчья пасть) можно исправить хирургическим путем. [7] Другие методы лечения еще не доказали свою эффективность в рандомизированных исследованиях, однако неофициально кажется, что они вызывают улучшения.
Добавки холестерина
В настоящее время наиболее распространенной формой лечения SLOS является прием пищевых добавок с холестерином . [22] Отдельные сообщения показывают, что это дает некоторые преимущества; это может привести к ускоренному росту, пониженной раздражительности , улучшенной коммуникабельности, меньшему самоповреждению , меньшей тактильной защите , меньшему количеству инфекций , большему мышечному тонусу, меньшей светочувствительности и меньшему количеству аутичных форм поведения . [23] Добавки холестерина начинают с дозы 40-50 мг / кг / день, при необходимости увеличивая ее. Его вводят либо с пищей с высоким содержанием холестерина (яйца, сливки, печень), либо в виде очищенного пищевого холестерина. Детям младшего возраста и младенцам может потребоваться зондовое кормление. [3] Однако диетический холестерин не снижает уровень 7DHC, не может преодолевать гематоэнцефалический барьер и, по-видимому, не улучшает результаты развития. [23] Одно эмпирическое исследование показало, что добавление холестерина не улучшало задержки в развитии , независимо от возраста, в котором оно было начато. Вероятно, это связано с тем, что большинство задержек в развитии происходит из-за пороков развития головного мозга, которые с пищевым холестерином не могут улучшить из-за его неспособности пересечь гематоэнцефалический барьер. [24]
Симвастатин терапия
Ингибиторы HMG-CoA редуктазы были исследованы в качестве лечения SLOS. Учитывая, что это катализирует лимитирующую стадию синтеза холестерина, его ингибирование уменьшит накопление токсичных метаболитов, таких как 7DHC. [22] Симвастатин является известным ингибитором HMG-CoA редуктазы и, что наиболее важно, способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Сообщается, что он снижает уровень 7DHC , а также повышает уровень холестерина . [23] Повышенный уровень холестерина связан с действием симвастатина на экспрессию различных генов. Симвастатин увеличивает экспрессию в DHCR7 , вероятно , приводит к увеличению активности DHCR7. Также было показано, что он увеличивает экспрессию других генов, участвующих в синтезе и поглощении холестерина. Однако эти преимущества зависят от количества остаточного синтеза холестерина. Поскольку некоторые люди обладают менее серьезными мутациями и демонстрируют некоторую активность DCHR7, эти люди получают наибольшую пользу от терапии симвастатином, поскольку у них все еще есть частично функционирующий фермент. Для людей, которые не проявляют остаточной активности DCHR7, например, гомозиготных по нулевым аллелям или мутациям, терапия симвастатином может быть токсичной. [22] Это подчеркивает важность определения конкретного генотипа пациента с SLOS перед назначением лечения. Пока неизвестно, улучшит ли симвастатин поведенческий дефицит или дефицит обучения при SLOS. [23]
Добавки антиоксидантов
Антиоксиданты - это те, которые ингибируют окисление молекул или восстанавливают метаболиты, которые ранее были окислены. Учитывая, что некоторые симптомы SLOS, как полагают, являются результатом перекисного окисления 7DHC и его производных, ингибирование этого перекисного окисления, вероятно, будет иметь положительные эффекты. Было показано, что антиоксиданты увеличивают уровень липидных транскриптов в клетках SLOS, эти транскрипты играют роль в биосинтезе липидов (холестерина) и, как известно, подавляются в SLOS. Кроме того, известно, что витамин Е снижает уровень DHCEO, что является индикатором окислительного стресса при SLOS, а также оказывает положительное влияние на экспрессию генов. Витамин E, по-видимому, является самым мощным антиоксидантом для лечения SLOS, а на моделях мышей снижает уровень оксистеринов в головном мозге. Однако антиоксиданты изучались только на животных моделях SLOS или изолированных SLOS-клеток. Таким образом, их клиническое значение и отрицательные побочные эффекты все еще неизвестны, и их использование на людях еще не изучено. [25]
Дальнейшие соображения
При лечении SLOS возникает повторяющаяся проблема: вызваны ли интеллектуальные и поведенческие дефициты фиксированными проблемами развития (то есть фиксированными пороками развития головного мозга) или постоянными аномальными уровнями стеролов, которые нарушают нормальную функцию мозга и других тканей. [22] Если последнее верно, то лечение, которое изменяет уровни и соотношения стеролов, особенно в головном мозге, вероятно, улучшит исход развития пациента. Однако, если верно первое, то лечение, вероятно, поможет только при симптомах, а не при определенных нарушениях развития.
Исследовать
Самым распространенным животным, используемым для изучения SLOS, является мышь . Согласно BioCyc , биосинтез холестерина у мышей очень похож на биосинтез холестерина у людей. Что наиболее важно, мыши обладают как DHCR7 (фермент, отвечающий за SLOS), так и HMG-CoA редуктазой (стадия, ограничивающая скорость синтеза холестерина. [26] Крысы похожи на мышей, и их тоже использовали. Есть два популярных способа, которыми Созданы модели SLOS на животных: в первом используются тератогены , во втором - с помощью генетических манипуляций для создания мутаций в гене DHCR7 .
Тератогенные модели
Тератогенные модели индуцируют кормлением беременных крыс или мышей ингибиторами DCHR7. Двумя распространенными ингибиторами являются BM15766 (4- (2- [1- (4-хлорциннамил) пиперазин-4-ил] этил) бензойная кислота) и AY9944 (транс-1,4-бис (2-хлорбензиламинометил) циклогексан дигидрохлорид). Эти соединения имеют разные химические и физические свойства, но вызывают схожие эффекты. Было показано, что AY9944 вызывает голопроэнцефалию и половые пороки, подобные тем, которые наблюдаются у людей с SLOS. [27] Также известно, что он вызывает нарушения в рецепторах серотонина , еще один дефект, обычно наблюдаемый у пациентов с SLOS. [28] BM15766 вызывает недостаток синтеза холестерина и желчных кислот, что наблюдается у пациентов с SLOS с гомозиготными мутациями. Все тератогенные модели могут быть эффективно использованы для изучения SLOS; однако в них представлены более низкие уровни 7-DHC и 8-DHC, чем у людей. Это можно объяснить тем фактом, что люди испытывают постоянный блок в своей активности DHCR7, тогда как мыши и крысы, получавшие ингибиторы, испытывают только временные блоки. Кроме того, разные виды мышей и крыс более устойчивы к тератогенам и могут быть менее эффективными в качестве моделей SLOS. [27] Тератогенные модели чаще всего используются для изучения более долгосрочных эффектов SLOS, потому что они выживают дольше, чем генетические модели. Например, в одном исследовании изучали дегенерацию SLOS на сетчатке, которая у крыс не возникает, по крайней мере, через месяц после рождения. [28]
Генетические модели
Генетические модели из SLOS созданы нокаутировав в DHCR7 ген. В одном исследовании использовалась гомологичная рекомбинация для разрушения DCHR7 в эмбриональных стволовых клетках мыши . Подобно тому, что встречается у людей, гетерозиготные мыши (имеющие только один мутированный аллель) были фентотипически нормальными и были скрещены с получением детенышей (молодых мышей), гомозиготных по мутированному аллелю. Хотя эти щенки умерли в течение первого дня жизни из-за своей неспособности питаться, они показали характеристики, аналогичные людям с SLOS. У них снизился уровень холестерина, увеличился уровень 7- и 8DHC, они показали меньший рост и меньший вес при рождении, имели черепно-лицевые пороки развития и меньше двигались . У многих также была расщелина неба и снижение нейрональной реакции на глутамат . Однако в целом у детенышей было меньше дисморфических особенностей, чем у людей с SLOS; у них не было выявлено пороков развития конечностей, почек, надпочечников или центральной нервной системы . Это объясняется тем, что у грызунов материнский холестерин может проникать через плаценту и, по-видимому, необходим для развития плода. У людей очень мало материнского холестерина передается плоду. В общем, генетическая модель мышей полезна для объяснения нейропатофизиологии SLOS. [29]
Открытия
Многие открытия в исследованиях SLOS были сделаны с использованием моделей на животных. Они использовались для изучения различных методов лечения, включая эффективность терапии симвастатином . [23] В других исследованиях изучались поведенческие характеристики, пытаясь объяснить лежащий в их основе патогенез. [30] Общим выводом является то, что мышиные модели SLOS демонстрируют аномальное серотонинергическое развитие, которое может быть, по крайней мере, частично ответственным за аутистическое поведение, наблюдаемое в SLOS. [31] Мышиные модели также использовались для разработки диагностических методов; Во многих исследованиях изучались биомаркеры , возникающие в результате окисления 7DHC, такие как DHCEO. [17] [32] Вероятно, что по мере улучшения моделей на животных они приведут к большему количеству открытий в исследованиях SLOS.
Эпоним
Он назван в честь Дэвида Вейхе Смита (1926–1981), американского педиатра; Люк Лемли (1935–), бельгийский врач; и Джон Мариус Опиц (1935–), немецко-американский врач. Это исследователи, которые первыми описали симптомы SLOS. [33]
Рекомендации
- ^ a b c d e f g h i j k l m n Correa-Cerro, Lina S .; Портер, Форбс Д. (2005). «3β-гидроксистерин Δ7-редуктаза и синдром Смита – Лемли – Опица» . Молекулярная генетика и метаболизм . 84 (2): 112–26. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2004.09.017 . PMID 15670717 .
- ^ Б с д е е г ч я J K Портер, Forbes D (2008). «Синдром Смита – Лемли – Опица: патогенез, диагностика и лечение» . Европейский журнал генетики человека . 16 (5): 535–41. DOI : 10.1038 / ejhg.2008.10 . PMID 18285838 .
- ^ Б с д е е г ч я J Новачик, MJM; Уэй, JS (2001). «Синдром Смита-Лемли-Опица: новый метаболический способ понимания биологии развития, эмбриогенеза и дисморфологии». Клиническая генетика . 59 (6): 375–86. DOI : 10.1034 / j.1399-0004.2001.590601.x . PMID 11453964 . S2CID 9146017 .
- ^ Газиуддин, Мохаммад; Аль-Оуайн, Мохаммед (2013). «Расстройства аутистического спектра и врожденные ошибки обмена веществ: обновленная информация». Детская неврология . 49 (4): 232–6. DOI : 10.1016 / j.pediatrneurol.2013.05.013 . PMID 23921282 .
- ^ Bukelis, I .; Портер, ФД; Циммерман, А.В.; Тирни, Э. (2007). «Синдром Смита-Лемли-Опица и расстройство аутистического спектра». Американский журнал психиатрии . 164 (11): 1655–61. DOI : 10,1176 / appi.ajp.2007.07020315 . PMID 17974928 .
- ^ а б в г Yu, H; Пател, С.Б. (2005). «Недавние исследования синдрома Смита-Лемли-Опица» . Клиническая генетика . 68 (5): 383–91. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2005.00515.x . PMC 1350989 . PMID 16207203 .
- ^ а б в Новачик, Малгожата Ю.М. (20 июня 2013 г.). «Синдром Смита-Лемли-Опица» . В Пагоне, Роберта А; Адам, Маргарет П.; Bird, Thomas D; Долан, Синтия Р.; Фонг, Чин-То; Смит, Ричард JH; Стивенс, Карен (ред.). GeneReviews . Национальная медицинская библиотека . Проверено 5 декабря 2013 года .
- ^ а б Берг, Джереми М; Тимочко, Джон Л; Страйер, Люберт (2002). «Сложная регуляция биосинтеза холестерина происходит на нескольких уровнях» . Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. Раздел 26.3. ISBN 978-0-7167-3051-4.
- ^ а б в Патти, Г.Дж.; Шрайвер, LP; Вассиф, Калифорния; Ву, Гонконг; Uritboonthai, W .; Apon, J .; Манчестер, М .; Портер, ФД; Сюздак, Г. (2010). «Наноструктура-инициатор масс-спектрометрии (NIMS), визуализация метаболитов холестерина в головном мозге при синдроме Смита-Лемли-Опица» . Неврология . 170 (3): 858–64. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2010.07.038 . PMC 2952448 . PMID 20670678 .
- ^ Лискум, Лаура (2008). «Биосинтез холестерина» . In Vance, DE; Вэнс, Дж. Э. (ред.). Биохимия липидов, липопротеинов и мембран (5-е изд.). Эльзевир. С. 399–422. ISBN 978-0-08-055988-9.
- ^ Саймонс, Кай; Эхехальт, Роберт (2002). «Холестерин, липидные рафты и болезни» . Журнал клинических исследований . 110 (5): 597–603. DOI : 10.1172 / JCI16390 . PMC 151114 . PMID 12208858 .
- ^ а б Сингх, Пушпендра; Пайла, Ямуна Деви; Чаттопадхьяй, Амитабха (2007). «Дифференциальные эффекты холестерина и 7-дегидрохолестерина на лиганд-связывающую активность рецептора серотонина 1A в гиппокампе: влияние на SLOS». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 358 (2): 495–9. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2007.04.135 . PMID 17493586 .
- ^ а б Linetti, A .; Fratangeli, A .; Taverna, E .; Valnegri, P .; Francolini, M .; Cappello, V .; Matteoli, M .; Пассафаро, М .; Роза, П. (2010). «Снижение холестерина ухудшает экзоцитоз синаптических везикул» . Журнал клеточной науки . 123 (4): 595–605. DOI : 10,1242 / jcs.060681 . PMID 20103534 .
- ^ Ингхэм, Филип В. (2008). «Ежик сигнализация» . Текущая биология . 18 (6): R238–41. DOI : 10.1016 / j.cub.2008.01.050 . PMID 18364223 .
- ^ а б Маркос, Хосеп; Го, Ли-Вэй; Уилсон, Уильям К; Портер, Forbes D; Шеклтон, Седрик (2004). «Влияние дефицита 7-дегидростерол-7-редуктазы (синдром Смита-Лемли-Опица) на выработку нейростероидов». Стероиды . 69 (1): 51–60. DOI : 10.1016 / j.steroids.2003.09.013 . PMID 14715377 . S2CID 900728 .
- ^ а б Валенсия, Антонио; Раджадураи, Анпуччелви; Карл, А. Бьорн; Кочевар, Ирэн Э. (2006). «7-дегидрохолестерин усиливает индуцированный ультрафиолетом А окислительный стресс в кератиноцитах: роль НАДФН-оксидазы, митохондрий и липидных рафтов» . Свободная радикальная биология и медицина . 41 (11): 1704–18. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2006.09.006 . PMC 1880892 . PMID 17145559 .
- ^ а б Кораде, Зелька; Сюй, Либин; Мирникс, Кароли; Портер, Нед А. (2012). «Липидные биомаркеры окислительного стресса в генетической модели мышей с синдромом Смита-Лемли-Опица» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 36 (1): 113–22. DOI : 10.1007 / s10545-012-9504-Z . PMC 3674764 . PMID 22718275 .
- ^ а б Шеклтон, К; Ройтман, Э; Kratz, LE; Келли, Р.И. (1999). «Стероидные маркеры в моче среднего возраста матери плода с синдромом Смита-Лемли-Опица (SLO) (дефицит 7-дегидрохолестерин-7-редуктазы)». Стероиды . 64 (7): 446–52. DOI : 10.1016 / S0039-128X (99) 00026-4 . PMID 10443900 . S2CID 42834575 .
- ^ Матабош, Ксавьер; Рахман, Махбуба; Хьюз, Беверли; Patel, Shailendra B .; Ватсон, Гордон; Шеклтон, Седрик (2009). «Производство и экскреция стероидов беременной мышью, особенно в отношении беременностей с плодом, дефицитным по Δ7-стеролредуктазе (Dhcr7), ферменту, связанному с синдромом Смита – Лемли – Опица» . Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 116 (1–2): 61–70. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2009.04.011 . PMC 2929956 . PMID 19406241 .
- ^ а б Сюн, Цюаньбо; Руан, Бенфанг; Whitby, Frank G .; Туохи, Ричард П .; Belanger, Thomas L .; Келли, Ричард I .; Уилсон, Уильям К .; Шрепфер, Джордж Дж. (2002). «Колориметрический анализ 7-дегидрохолестерина с потенциальным применением для скрининга синдрома Смита – Лемли – Опица». Химия и физика липидов . 115 (1–2): 1–15. DOI : 10.1016 / S0009-3084 (01) 00205-5 . PMID 12047895 .
- ^ Келли, Ричард И. (1995). «Диагностика синдрома Смита-Лемли-Опица с помощью газовой хроматографии / масс-спектрометрии 7-дегидрохолестерина в плазме, околоплодных водах и культивируемых фибробластах кожи». Clinica Chimica Acta . 236 (1): 45–58. DOI : 10.1016 / 0009-8981 (95) 06038-4 . PMID 7664465 .
- ^ а б в г Wassif, Christopher A .; Krakowiak, Patrycja A .; Райт, Брук С .; Gewandter, Jennifer S .; Sterner, Allison L .; Джавитт, Норман; Ергей, Альфред Л .; Портер, Форбс Д. (2005). «Синтез остаточного холестерина и индукция синтеза холестерина симвастатином в фибробластах синдрома Смита – Лемли – Опица» . Молекулярная генетика и метаболизм . 85 (2): 96–107. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2004.12.009 . PMID 15896653 .
- ^ а б в г д Корреа-Серро, LS; Вассиф, Калифорния; Кратц, L; Миллер, Г.Ф .; Munasinghe, JP; Гринберг, А; Fliesler, SJ; Портер, Ф. Д. (2006). «Разработка и характеристика модели мышей с гипоморфным синдромом Смита-Лемли-Опица и эффективность терапии симвастатином» . Молекулярная генетика человека . 15 (6): 839–51. DOI : 10,1093 / HMG / ddl003 . PMID 16446309 .
- ^ Sikora, Darryn M; Руджеро, Марк; Пети-Кекель, Керсти; Меркенс, Луиза С; Коннор, Уильям Э; Штайнер, Роберт Д. (2004). «Добавки холестерина не улучшают прогресс в развитии синдрома Смита-Лемли-Опица». Журнал педиатрии . 144 (6): 783–91. DOI : 10.1016 / j.jpeds.2004.02.036 . PMID 15192627 .
- ^ Кораде, Зелька; Сюй, Либин; Харрисон, Фиона Э .; Асен, Рефаят; Харт, Сара Э .; Folkes, Oakleigh M .; Мирникс, Кароли; Портер, Нед А. (2013). «Антиоксидантные добавки улучшают молекулярный дефицит при синдроме Смита-Лемли-Опица» . Биологическая психиатрия . 75 (3): 215–22. DOI : 10.1016 / j.biopsych.2013.06.013 . PMC 3874268 . PMID 23896203 .
- ^ Карп, ПД; Узунис, Калифорния; Мур-Кохлак, К; Голдовский, Л; Kaipa, P; Арен, Д; Цока, S; Дарзентас, Н; Кунин, В; Лопес-Бигас, Н. (2005). «Расширение коллекции BioCyc баз данных путей / геномов до 160 геномов» . Исследования нуклеиновых кислот . 33 (19): 6083–9. DOI : 10.1093 / NAR / gki892 . PMC 1266070 . PMID 16246909 .
- ^ а б Вольф, Клод; Шеви, Франсуаза; Фам, Жак; Колф-Клау, Мартина; Цитадель, Даниэле; Муллиес, Николь; Ру, Шарль (1996). «Изменения стеринов сыворотки крыс, получавших ингибиторы 7-дегидрохолестерин-Δ7-редуктазы: сравнение с уровнями у людей с синдромом Смита-Лемли-Опица» . Журнал липидных исследований . 37 (6): 1325–33. DOI : 10.1016 / S0022-2275 (20) 39162-8 . PMID 8808767 .
- ^ а б Сюй, Либин; Sheflin, Lowell G .; Портер, Нед А .; Флислер, Стивен Дж. (2012). «Оксистерины, полученные из 7-дегидрохолестерина, и дегенерация сетчатки в крысиной модели синдрома Смита-Лемли-Опица» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1821 (6): 877–83. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2012.03.001 . PMC 3340457 . PMID 22425966 .
- ^ Вассиф, Калифорния; Чжу, П; Кратц, L; Краковяк, Пенсильвания; Баттайле, КП; Масса, FF; Гринберг, А; Steiner, RD; Нвокоро, штат Северная Каролина; Келли, Род-Айленд; Стюарт, Р. Р.; Портер, Ф. Д. (2001). «Биохимическая, фенотипическая и нейрофизиологическая характеристика генетической модели мышей RSH / синдром Смита-Лемли-Опица» . Молекулярная генетика человека . 10 (6): 555–64. DOI : 10.1093 / HMG / 10.6.555 . PMID 11230174 .
- ^ Кораде, З .; Folkes, OM; Харрисон, ИП (2013). «Поведенческие и серотонинергические изменения ответа в мышиной модели Dhcr7-HET синдрома Смита-Лемли-Опица». Фармакология, биохимия и поведение . 106 : 101–8. DOI : 10.1016 / j.pbb.2013.03.007 . PMID 23541496 . S2CID 38380298 .
- ^ Waage-Baudet, H; Лаудер, JM; Дехарт, DB; Kluckman, K; Хиллер, S; Оттенок, GS; Сулик, К.К. (2003). «Аномальное серотонинергическое развитие в мышиной модели синдрома Смита-Лемли-Опица: последствия для аутизма». Международный журнал нейробиологии развития . 21 (8): 451–9. DOI : 10.1016 / j.ijdevneu.2003.09.002 . PMID 14659996 . S2CID 42098029 .
- ^ Xu, L .; Кораде, З .; Росадо Д.А.; Liu, W .; Ламберсон, CR; Портер, Н. А. (2011). «Биомаркер оксистерина для окисления 7-дегидрохолестерина в моделях клеток / мышей для синдрома Смита-Лемли-Опица» . Журнал исследований липидов . 52 (6): 1222–33. DOI : 10.1194 / jlr.M014498 . PMC 3090243 . PMID 21402677 .
- ^ Смит, Дэвид В .; Лемли, Люк; Опиц, Джон М. (1964). «Недавно признанный синдром множественных врожденных аномалий». Журнал педиатрии . 64 (2): 210–7. DOI : 10.1016 / S0022-3476 (64) 80264-X . PMID 14119520 .
Эта статья включает материалы, являющиеся общественным достоянием, из документа Национальной медицинской библиотеки США: "Домашний справочник генетики" .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|
- GeneReview / UW / NIH о синдроме Смита – Лемли – Опица