Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
ТИК-301
LY-156735.png
Клинические данные
Пути
администрирования		Устный
Легальное положение
Легальное положение
  • Следственный
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспада1 час
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
CompTox Dashboard ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 14 H 17 Cl N 2 O 2
Молярная масса280,757 г · моль -1
3D модель ( JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

TIK-301 ( LY-156735 ) является агонистом для рецепторов мелатонина MT 1 и MT 2 , который находится в стадии разработки для лечения бессонницы и других нарушений сна. [1] Его агонистическое действие на рецепторы MT 1 и MT 2 в супрахиазматическом ядре мозга делает возможным его действие в качестве хронобиотика . Он принадлежит к тому же классу агонистов рецепторов мелатонина, что и рамелтеон и тазимелтеон .

История и развитие [ править ]

TIK-301 был впервые разработан в Eli Lilly and Co в Индианаполисе, штат Индиана, как LY-156735. В 2002 году он получил лицензию Phase 2 Discovery для дальнейшей коммерциализации и всемирного развития как PD-6735. [2] [3] В июле 2007 года открытое исследуемое новое лекарство (IND) было передано Tikvah Therapeutics Inc. в Атланте, штат Джорджия, на этапе II Discovery, где оно было переименовано в TIK-301. В настоящее время там продолжаются клинические испытания. [4] [5] [6] Поскольку он был продан и предоставлен по сублицензии несколькими компаниями, он может упоминаться под всеми тремя именами. Чаще всего его называют ТИК-301.

В 2002 г. TIK-301 проходил II фазу клинических испытаний . [2] В 2004 г. TIK-301 был признан FDA орфанным препаратом . [2] [7] Ожидается, что в 2005 году ТИК-301 перейдет в фазу III испытаний. [8]

Фармакодинамика [ править ]

TIK-301 - это неселективный агонист MT 1 / MT 2 с высоким сродством . [9] Исследования показывают, что он более мощный и эффективный, чем мелатонин. Его сродство к MT 1 аналогично сродству мелатонина (pK i = 10,38, K i = 81 пМ), а его сродство к MT 2 немного выше (pK i = 10,38, K i = 42 пМ). [2] [9] [10] [11] [12] Этот энантиомер имел более высокое сродство к сайту связывания по сравнению с рацемической смесью. [2] МТ 1 / МТ 2 K iкоэффициент 1,9. [13] Это небольшое предпочтение рецептора MT 2 распространено среди производных мелатонина с хлором. [10] [13] Действие TIK-301 на рецепторы MT 1 и MT 2 способствует его способствующему засыпанию эффектам, поскольку действие мелатонина на эти же рецепторы связано с поддержанием нормального цикла бодрствования во сне. Было показано, что TIK-301 в различных дозах эффективен для улучшения сна; существует положительная зависимость доза-ответ между дозой и сокращением латентного периода сна. [14] ЕС 50 из Тика-301 0.0479nM, по сравнению с 0.063nM для мелатонина. [9] Он также действует как антагонист серотонина.рецепторы 5-HT 2B и 5-HT 2C . [10]

Фармакокинетика [ править ]

ТИК-301 применяют перорально. [15] По сравнению с мелатонином, он имеет в девять раз большую биодоступность и в шесть раз большую площадь под кривой (AUC), что означает, что организм сохраняет большую часть введенной дозы. [14] [15] TIK-301 был обнаружен в плазме крови в течение 10-15 минут после приема разовой пероральной дозы и остается в организме пациента до 12 часов после приема разовой дозы. [14] Концентрации в плазме быстро увеличивались и достигли пика через 1 час после приема дозы, независимо от размера дозы. [14] Период полувыведения ТИК-301 составляет около 1 часа. [10] [14]Этот увеличенный период полураспада может быть частично из-за хлора в его структуре. [12] Константы выведения зависели от дозы, доза 20 мг имела константу выведения, отличную от всех других доз выше 35 мг. [14]

Лечение [ править ]

TIK-301 предназначен для приема по мере необходимости при первичной бессоннице , нарушениях циркадного ритма , депрессии, а также нарушениях сна у слепых людей и может использоваться для облегчения поздней дискинезии, вызванной нейролептиками, у пациентов с шизофренией. [16] В ходе клинических испытаний фазы I было показано, что TIK-301 эффективен в качестве хронобиотика в дозе 5 мг / л, но не в более низких дозах. [15] В исследовании фазы II первичной бессонницы пациенты испытали объективное и субъективное улучшение латентного периода сна при дозах 20 мг (улучшение 31%), 50 мг (32%) и 100 мг (41%). [17]Улучшение латентности сна при дозе 100 мг сопоставимо с эффектами золпидема, одобренными FDA . [17] Удивительно, но при приеме перед сном у здоровых пациентов таких эффектов не наблюдалось. [18] В тесте циркадного цикла со сдвигом фазы, TIK-301 показал эффективность в коррекции сдвига фаз во всех физиологических системах. [15] [19] Хотя было показано, что он эффективен при фазовом сдвиге циркадного ритма и сокращении латентного периода сна, он не помогает поддерживать сон, даже в дозах 20 или 200 мг. [12]

В дополнение к снотворному, TIK-301 оказался полезным при лечении других заболеваний. Из-за его сродства к серотониновым рецепторам он потенциально может служить в качестве возможного антидепрессанта, подобного агомелатину . [9] [10] [20] TIK-301 также рассматривался для использования у пациентов с легкими когнитивными нарушениями (MCI) из-за распространенности нарушений сна. [16] Сообщалось, что TIK-301, а также другие агонисты мелатонина обладают потенциалом для предотвращения или лечения недержания мочи, но не тестировались с этой целью на людях. [21] [22] Он также рассматривается как потенциальный терапевтический агент при повреждении спинного мозга (SCI); в низких дозах (10 мг / кг) он был полезен для крыс после SCI, но в более высоких дозах (100 мг / кг) он оказался токсичным. [23]

Побочные эффекты [ править ]

В исследованиях фазы I не было серьезных и серьезных побочных эффектов, а в нескольких случаях наблюдались легкие побочные эффекты, такие как диарея, конъюнктивит и ларингит. [15] [17] В отличие от бензодиазепиновых снотворных, новый механизм действия TIK-301 на рецепторы мелатонина снижает многие общие побочные эффекты снотворных, такие как зависимость. Кроме того, у ТИК-301 не было скрытых, утренних психомоторных нарушений. [17] Несколько пациентов сообщили о случаях сонливости в клинических испытаниях, что согласуется с снотворным действием препарата. [14]

Из-за его специфического действия на рецепторы нет связанных изменений температуры тела, частоты сердечных сокращений или артериального давления, как при применении других препаратов мелатонина. [14] [16] [17] [18]

Ссылки [ править ]

  1. ^ http://www.chemdrug.com/databases/8_0_unnmipljvsnjrcxn.html
  2. ^ a b c d e Ривара С., Мор М., Бедини А., Спадони Г., Тарзия Г. (2008). «Агонисты рецепторов мелатонина: SAR и приложения для лечения расстройств сна и бодрствования». Актуальные темы медицинской химии . 8 (11): 954–68. DOI : 10.2174 / 156802608784936719 . PMID  18673165 .
  3. ^ Моди S, Ху Y, Ho М.К., Вонг YH (2011-08-12). Frontiers in CNS Drug Discovery . Электронные книги Бентама. п. 606. ISBN. 978-1-60805-159-5.
  4. ^ «Phase 2 Discovery, Inc. приобретает лекарство в рамках клинической разработки для лечения нарушений сна» . Phase 2 Discovery, Inc. приобретает клинический препарат для лечения нарушений сна . Проверено 15 марта 2015 года .
  5. ^ «Tikvah Therapeutics подписывает соглашение о разработке и коммерциализации LY156735, агониста мелатонина второго поколения для лечения нарушений циркадного ритма и сна» . Nasdaq Global Newswire . 2007-08-29.
  6. ^ Костюк Н.В., Белякова MB, Лещенко Д.В., Жигулина В.В., Miniaev М.В. (2014). «Синтетические мелатонинергические лиганды: достижения и перспективы» . ISRN Биохимия . 2014 : 843478. дои : 10,1155 / 2014/843478 . PMC 4393004 . PMID 25937968 .  
  7. ^ "Phase 2 Discovery, Inc. получает от FDA статус орфанного лекарства для синтетического аналога мелатонина PD-6735" .
  8. ^ «Phase 2 Discovery, Inc. Release: клинические испытания лечения расстройств сна завершились успехом» .
  9. ^ а б в г Злотос Д.П. (2012). «Недавний прогресс в разработке агонистов и антагонистов рецепторов мелатонина». Современная лекарственная химия . 19 (21): 3532–49. DOI : 10.2174 / 092986712801323153 . PMID 22680635 . 
  10. ^ а б в г д Кароччи А, Каталано А, Sinicropi MS (2014). «Мелатонинергические препараты в разработке» . Клиническая фармакология . 6 : 127–37. DOI : 10,2147 / CPAA.S36600 . PMC 4172069 . PMID 25258560 .  
  11. ^ Zlotos DP, Jockers R, Чекон E, Rivara S, Witt-Эндерби PA (апрель 2014). «Рецепторы мелатонина MT1 и MT2: лиганды, модели, олигомеры и терапевтический потенциал». Журнал медицинской химии . 57 (8): 3161–85. DOI : 10.1021 / jm401343c . PMID 24228714 . 
  12. ^ a b c Hardeland R, Poeggeler B (сентябрь 2012 г.). «Мелатонин и синтетические мелатонинергические агонисты: действия и метаболизм в центральной нервной системе». Агенты центральной нервной системы в медицинской химии . 12 (3): 189–216. DOI : 10.2174 / 187152412802430129 . PMID 22640220 . 
  13. ^ а б Чан К.Х., Ху Й., Хо МК, Вонг Й.Х. (2013). «Характеристика замещенных фенилпропиламидов как высокоселективных агонистов рецептора мелатонина MT2». Современная лекарственная химия . 20 (2): 289–300. DOI : 10.2174 / 0929867311320020009 . PMID 23131177 . 
  14. ^ a b c d e f g h Mulchahey JJ, Goldwater DR, Zemlan FP (август 2004 г.). «Единственное слепое плацебо-контролируемое исследование с увеличением дозы для всех групп, посвященное безопасности, переносимости, фармакокинетике и фармакодинамике аналога мелатонина бета-метил-6-хлормелатонина». Науки о жизни . 75 (15): 1843–56. DOI : 10.1016 / j.lfs.2004.03.023 . PMID 15302228 . 
  15. ^ a b c d e Никельсен Т., Самель А., Вейвода М., Венцель Дж., Смит Б., Герцер Р. (сентябрь 2002 г.). «Хронобиотические эффекты агониста мелатонина LY 156735 после смоделированного 9-часового сдвига по времени: результаты плацебо-контролируемого исследования». Chronobiology International . 19 (5): 915–36. DOI : 10,1081 / CBI-120014108 . PMID 12405554 . S2CID 10363563 .  
  16. ^ a b c Кардинали Д.П., Сринивасан В., Бжезинский А., Браун Г.М. (май 2012 г.). «Мелатонин и его аналоги при бессоннице и депрессии» . Журнал исследований шишковидной железы . 52 (4): 365–75. DOI : 10.1111 / j.1600-079x.2011.00962.x . PMID 21951153 . S2CID 139480 .  
  17. ^ a b c d e Землан Ф. П., Мулчахи Дж. Дж., Шарф М. Б., Мэйлебен Д. В., Розенберг Р., Ланкфорд А. (март 2005 г.). «Эффективность и безопасность агониста мелатонина бета-метил-6-хлормелатонина при первичной бессоннице: рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное клиническое исследование». Журнал клинической психиатрии . 66 (3): 384–90. DOI : 10,4088 / jcp.v66n0316 . PMID 15766306 . 
  18. ^ a b Turek FW, Gillette MU (ноябрь 2004 г.). «Мелатонин, сон и циркадные ритмы: обоснование разработки конкретных агонистов мелатонина». Медицина сна . 5 (6): 523–32. DOI : 10.1016 / j.sleep.2004.07.009 . PMID 15511698 . 
  19. ^ Doghramji K (август 2007). «Мелатонин и его рецепторы: новый класс средств, способствующих сну» . Журнал клинической медицины сна . 3 (5 приложение): S17-23. DOI : 10,5664 / jcsm.26932 . PMC 1978320 . PMID 17824497 .  
  20. ^ "ПРЕСС-РЕЛИЗ: Tikvah Therapeutics подписывает соглашение с Phase 2 Discovery" . Проверено 7 апреля 2015 года .
  21. ^ Rivara S, Pala D, Bedini A, Spadoni G (апрель 2015). «Терапевтическое использование мелатонина и производных мелатонина: обзор патентов (2012-2014)». Экспертное заключение по терапевтическим патентам . 25 (4): 425–41. DOI : 10.1517 / 13543776.2014.1001739 . PMID 25579320 . S2CID 19644131 .  
  22. ^ "Patentscope" . https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2014010603&recNum=1&maxRec=&office=&prevFilter=&sortOption=&queryString=&tab=PCT+Biblio . Проверено 17 марта 2015 года . Внешняя ссылка в |website=( помощь )
  23. ^ Плата БД, Сварц КР, Шефф Н, Робертс К, Р Gabbita, Шефф S (июнь 2010 г.). «Аналог мелатонина, бета-метил-6-хлормелатонин, добавки при повреждении спинного мозга». Исследование мозга . 1340 : 81–5. DOI : 10.1016 / j.brainres.2010.04.047 . PMID 20420812 . S2CID 27784753 .