Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тезофенсин
Tesofensine chemical structure.png
Клинические данные

Категория беременности
  • Непригодный
Пути
администрирования		Устный
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность90%
Метаболизм15–20% почечный; печеночный: CYP3A4
Ликвидация Период полураспада220 часов
ЭкскрецияНепригодный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
CompTox Dashboard ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 17 H 23 Cl 2 N O
Молярная масса328,28  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Tesofensine ( NS2330 ) представляет собой ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналин-дофамин из phenyltropane семейства лекарственных средств, который разрабатывается для лечения ожирения . [1] Тезофенсин был первоначально разработан датской биотехнологической компанией NeuroSearch, которая передала права Saniona в 2014 году. [2]

С 2019 года применение тестофенсина для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона прекращено, но клинические испытания на ожирение проходят III фазу . [3]

История [ править ]

Tesofensine первоначально была исследована для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона , [4] , а затем была исключена из развития для этих приложений после того, как первые результаты испытаний показали ограниченную эффективность для лечения этих заболеваний. [5] [6] Тем не менее, в оригинальных исследованиях потеря веса постоянно указывалась как нежелательное явление, особенно у пациентов с избыточным весом или ожирением . [7] Поэтому было решено продолжить разработку тезофенсина для лечения ожирения.

Тезофенсин в первую очередь действует как подавитель аппетита , но, возможно, также действует, увеличивая расход энергии в состоянии покоя. [8] Фаза II клинических испытаний лечения ожирения успешно завершена.

Фармакология [ править ]

Метаболизм и период полураспада [ править ]

Тезофенсин имеет длительный период полувыведения около 9 дней (220 часов) [4] »и в основном метаболизируется цитохромом P4503A4 ( CYP3A4 ) до его дезалкильного метаболита M1« NS2360. [9] [10] NS2360 - единственный метаболит, обнаруживаемый в плазме крови человека. У него более длительный период полураспада, чем у тезофензина, то есть примерно 16 дней (374 ч) у человека, и его воздействие составляет 31–34% от исходного соединения в стабильном состоянии. Данные in vivo показывают, что NS2360 отвечает примерно за 6% активности тезофенсина. Как и у животных, почки, по-видимому, играют лишь незначительную роль в клиренсе тезофенсина у людей (около 15–20%).

Избирательность транспортера [ править ]

Первоначально сообщалось, что Тезофенсин имеет IC 50 8,0, 3,2 и 11,0 нМ при DAT , NAT и 5HTT . [11] Однако совсем недавно были представлены следующие данные: IC 50 (нМ) NE 1.7, SER 11, DA 65. [ [12] цитируется в [13] ] Пересмотренные IC 50 адекватно объясняют отсутствие эффективность в лечении болезни Паркинсона , т.е. недостаточная эффективность DRI по сравнению с SERT и NET. Это также может помочь объяснить, почему люди, злоупотребляющие стимуляторами, не могут самостоятельно вводить Тезофенсин [14].поскольку считалось, что для этого необходимо ингибирование DAT, а не ингибирование NET. [15] [16]

Тезофенсин также косвенно усиливает холинергическую нейротрансмиссию [17], что, как было доказано, оказывает благотворное влияние на познавательные способности , особенно на обучение и память. Было показано, что длительное лечение тезофенсином увеличивает уровень BDNF в головном мозге и может иметь антидепрессивный эффект. [12]

Клинические испытания [ править ]

Результаты исследования фазы IIB (TIPO-1), опубликованные в The Lancet [18], показали, что уровни потери веса за 6-месячный период были значительно выше, чем те, которые были достигнуты с любыми доступными в настоящее время препаратами. Пациенты потеряли в среднем 12,8 кг при дозе 1 мг, 11,3 кг при дозе 0,5 мг и 6,7 кг при дозе 0,25 мг, по сравнению с потерей 2,2 кг в группе плацебо .

Все участники были проинструктированы соблюдать диету с дефицитом 300 ккал и постепенно увеличивать свою физическую активность до 30–60 минут упражнений в день. Средняя потеря веса за вычетом плацебо составила 4,5%, 9,2% и 10,6% в группах с дозами 0,25, 0,5 и 1 мг соответственно. Это примерно вдвое больше, чем при приеме лекарств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения ожирения.

NeuroSearch также сообщил о промежуточных результатах [8] 48-недельного открытого исследования., расширенное исследование (TIPO-4), в котором 140 пациентов, завершивших 24-недельную фазу IIB исследования (TIPO-1), были повторно включены в исследование после трехмесячной отмывки. Все сначала получали 0,5 мг тезофенсина один раз в день, но в первые 24 недели расширенного исследования было разрешено повышение дозы до 1,0 мг один раз в день. В этот момент все субъекты продолжали принимать дозу 0,5 мг в течение дополнительных 24 недель. 24-недельные промежуточные результаты для тех, кто ранее лечился тезофенсином 0,5 мг в TIPO-1, показали общую среднюю потерю веса от 13 кг до 14 кг за 48 недель лечения. Кроме того, TIPO-4 подтвердил результаты TIPO-1, поскольку пациенты, которые ранее лечились плацебо, потеряли примерно 9 кг за первые 24 недели исследования TIPO-4.

Неблагоприятные события [ править ]

В целом профиль безопасности тезофенсина аналогичен профилю безопасности лекарств, одобренных в настоящее время для лечения ожирения. Наиболее частыми побочными эффектами у людей с ожирением были сухость во рту, головная боль, тошнота, бессонница, диарея и запор. Наблюдалась дозозависимая картина сухости во рту и бессонницы. Общая частота отмены из-за нежелательных явлений в клинических испытаниях среди пациентов с ожирением составила 13% в группе тезофенсина и 6% в группе плацебо. Повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений при терапевтически значимых дозах тезофенсина (0,25 мг и 0,5 мг) составляло 1-3 мм рт. Ст. И до 8 ударов в минуту, соответственно. [8] [18]

По завершении фазы II клинических испытаний Saniona объявила, что тезофенсин хорошо переносится с низкой частотой побочных эффектов, низким увеличением частоты сердечных сокращений и отсутствием значительного влияния на артериальное давление. [19]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Doggrell SA. «Тезофенсин - новое сильнодействующее лекарство для похудания. Оценка: Astrup A, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. Влияние тезофенсина на потерю веса, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированная двойная -слепое, плацебо-контролируемое исследование. Lancet 2009 372 ; 1906-13 " Doggrell SA (июль 2009 г.). «Тезофенсин - новое сильнодействующее лекарство для похудания. Оценка: Astrup A, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. Влияние тезофенсина на потерю веса, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированная, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Lancet 2008; 372: 1906-13 » (PDF) . Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 18(7): 1043–6. DOI : 10.1517 / 13543780902967632 . PMID  19548858 .
  2. ^ «NeuroSearch A / S подписывает соглашение о передаче проектов фазы I-II NS2359 и NS2330 (Tesofensine)» . Объявление компании NeuroSearch . Проверено 30 октября 2014 года .
  3. ^ "Тезофенсин - Саниона" . AdisInsight . Издательство Springer . 29 января 2019 . Проверено 31 октября 2019 года .
  4. ^ a b Бара-Хименес В., Димитрова Т., Шерзай А., Фавит А., Мурадян М. М., Чейз Т. Н. (октябрь 2004 г.). «Эффект ингибитора обратного захвата моноамина NS 2330 при запущенной болезни Паркинсона» . Расстройства движения . 19 (10): 1183–6. DOI : 10.1002 / mds.20124 . PMID 15390018 . 
  5. ^ Hauser RA, Салин L, Юхель N, Konyago VL (февраль 2007). «Рандомизированное испытание тройного ингибитора обратного захвата моноаминов NS 2330 (тезофенсин) на ранних стадиях болезни Паркинсона». Расстройства движения . 22 (3): 359–65. DOI : 10.1002 / mds.21258 . PMID 17149725 . 
  6. ^ Rascol O, Poewe W, Lees A, Aristin M, Salin L, Juhel N и др. (Май 2008 г.). «Тезофенсин (NS 2330), ингибитор обратного захвата моноаминов, у пациентов с запущенной болезнью Паркинсона и двигательными колебаниями: исследование ADVANS» . Архив неврологии . 65 (5): 577–83. DOI : 10,1001 / archneur.65.5.577 . PMID 18474731 . 
  7. ^ Аструпа A, Meier DH, Миккельсен BO, Villumsen JS, Larsen TM (июнь 2008). «Потеря веса, вызванная тезофенсином у пациентов с болезнью Паркинсона или Альцгеймера» . Ожирение . 16 (6): 1363–9. DOI : 10.1038 / oby.2008.56 . PMID 18356831 . 
  8. ^ a b c NeuroSearch. «Тезофенсин». http://www.neurosearch.dk/Default.aspx?ID=118 По состоянию на 17 мая 2010 г.
  9. ^ Lehr T, Staab A, Tillmann C, Trommeshauser D, Raschig A, Schaefer HG, Kloft C (июль 2007 г.). «Популяционное фармакокинетическое моделирование NS2330 (тезофенсина) и его основного метаболита у пациентов с болезнью Альцгеймера» . Британский журнал клинической фармакологии . 64 (1): 36–48. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2007.02855.x . PMC 2000606 . PMID 17324246 .  
  10. ^ Lehr T, Staab A, Tillmann C, Nielsen EØ, Trommeshauser D, Schaefer HG, Kloft C (январь 2008 г.). «Вклад активного метаболита M1 в фармакологическую активность тезофенсина in vivo: фармакокинетико-фармакодинамический подход к моделированию» . Британский журнал фармакологии . 153 (1): 164–74. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0707539 . PMC 2199391 . PMID 17982477 .  
  11. ^ Йорген Шил-Крюгер, Питер Молдт, Франк Ватжен. Производные тропана, их получение и применение. Патент США 6 288 079
  12. ^ a b Ларсен MH, Розенброк H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD (январь 2007). «Экспрессия нейротрофического фактора головного мозга, мРНК белка цитоскелета, регулируемого активностью, и усиление нейрогенеза гиппокампа у взрослых крыс после субхронического и хронического лечения тройным ингибитором обратного захвата моноамина тезофенсином». Европейский журнал фармакологии . 555 (2–3): 115–21. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2006.10.029 . PMID 17112503 . 
  13. ^ Marks DM, Пэ CU, Patkar AA (декабрь 2008). «Ингибиторы тройного обратного захвата: новое поколение антидепрессантов» . Современная нейрофармакология . 6 (4): 338–43. DOI : 10.2174 / 157015908787386078 . PMC 2701280 . PMID 19587855 .  
  14. ^ Schoedel К.А., Meier D, B Чакраборти, Manniche PM, Продавцы EM (июль 2010). «Субъективные и объективные эффекты нового тройного ингибитора обратного захвата тезофенсина у потребителей рекреационных стимуляторов». Клиническая фармакология и терапия . 88 (1): 69–78. DOI : 10.1038 / clpt.2010.67 . PMID 20520602 . 
  15. ↑ Wee S, Wang Z, He R, Zhou J, Kozikowski AP, Woolverton WL (апрель 2006 г.). «Роль повышенной норадренергической нейротрансмиссии в самостоятельном введении лекарств». Наркотическая и алкогольная зависимость . 82 (2): 151–7. DOI : 10.1016 / j.drugalcdep.2005.09.002 . PMID 16213110 . 
  16. ^ Wee S, Woolverton WL (сентябрь 2004 г.). «Оценка усиливающих эффектов атомоксетина у обезьян: сравнение с метилфенидатом и дезипрамином». Наркотическая и алкогольная зависимость . 75 (3): 271–6. DOI : 10.1016 / j.drugalcdep.2004.03.010 . PMID 15283948 . 
  17. ^ http://eprints.qut.edu.au/29667/1/c29667.pdf
  18. ^ a b Astrup A, Madsbad S, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM (ноябрь 2008 г.). «Влияние тезофенсина на потерю веса, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». Ланцет . 372 (9653): 1906–1913. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (08) 61525-1 . PMID 18950853 . 
  19. ^ «Тезофенсин Saniona соответствует первичным и вторичным конечным точкам в испытании регистрации ожирения Фазы 3» (пресс-релиз). Saniona AB. GlobeNewswire. 17 декабря 2018 . Проверено 31 октября 2019 года .