Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с 2,5-дикетопиперазина )
Перейти к навигации Перейти к поиску
2,5-дикетопиперазин
2,5-дикетопиперазин число.svg
Имена
Название ИЮПАК
2,5-пиперазиндион
Предпочтительное название IUPAC
Пиперазин-2,5-дион
Другие названия
цикло (Gly-Gly)
Идентификаторы
  • 106-57-0
3D модель ( JSmol )
3DMet
112112
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
Номер ЕС
  • 203-411-5
217756
КЕГГ
UNII
  • InChI = 1S / C4H6N2O2 / c7-3-1-5-4 (8) 2-6-3 / h1-2H2, (H, 5,8) (H, 6,7)
    Ключ: BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N
  • C1C (= NCC (= N1) O) O
Характеристики
C 4 H 6 N 2 O 2
Молярная масса114,104  г · моль -1
Температура плавления 311–312 ° С (592–594 ° F, 584–585 К)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

2,5-Дикетопиперазин , также известный как пиперазин-2,5-дион и циклодипептид цикло (Gly-Gly) , представляет собой органическое соединение и наименьший циклический дипептид, который состоит из шестичленного кольца, содержащего две амидные связи, в которых два атома азота и два карбонила находятся в противоположных положениях в кольце. Он был впервые синтезирован Курциусом и Глёбелем в 1888 году [1] и был первым соединением, содержащим пептидную связь, которое было изучено с помощью рентгеновской кристаллографии в 1938 году. [2] Он встречается в какао и хлебе и имеет металлический и горький вкус. [3]

2,5-Дикетопиперазины ( 2,5-DKP ), которые включают моно- и двузамещенные 2,5-дикетопиперазины, их аннулированные , спиро-аннулированные и мостиковые производные, являются одними из наиболее распространенных производных пептидов , встречающихся в природе. Они обнаруживаются в ферментационных бульонах и культурах дрожжей, и эта субъединица часто встречается отдельно или встроена в более крупные и более сложные структуры в различных природных продуктах, выделенных из грибов , бактерий , растений и млекопитающих , а их основная структура встречается в нескольких лекарствах. [4] Кроме того, они часто образуются как продукты распада полипептидов., особенно в обработанной пище и напитках [3], и были обнаружены в составе комет . [5]

Появление как натуральные продукты [ править ]

Ядро 2,5-дикетопиперазина широко распространено в биологически активных натуральных продуктах. Наиболее структурно разнообразные природные продукты 2,5-дикетопиперазина основаны на триптофане и пролине, модифицированных гетероциклизацией и присоединением изопренила. Они варьируются от hepatoxic brevianamide F (цикнули ( L -Trp- L -Pro)) к аннелированным tremorogenic verruculogen и спиро-кольчатой spirotryprostatin B , которые представляют собой перспективный класс антимитотического ареста агентов, в структурно сложную (+) - stephacidinА, мостиковый 2,5-дикетопиперазин, который обладает уникальной бицикло [2.2.2] диазаоктановой центральной кольцевой системой и активен против линии клеток толстой кишки человека HCT-116 . [4]

  • Биологически активный триптофан-пролин 2,5-дикетопиперазин Натуральные продукты

  • Бревианамид F

  • Веррукулоген

  • Спиротрипростатин В

  • (+) Стефацидин А

Другие мостиковые 2,5-дикетопиперазины включают бицикломицин , антибактериальный агент, используемый в качестве пищевых добавок для предотвращения диареи у животных, в то время как тиопроизводные, такие как цитотоксический мостиковый эпиполитиодиоксопиперазин, представлены глиотоксином . Ненасыщенные производные проиллюстрированы фенилагистином, противораковым агентом, связывающим микротрубочки , и микотоксином рокефортином C, содержащимся в голубых сырах. [4]

  • Другие биологически активные 2,5-дикетопиперазиновые натуральные продукты

  • Бицикломицин

  • Глиотоксин

  • Фенилахистин

  • Рокефортин C

Встречаемость в продуктах питания и напитках [ править ]

2,5-Дикетопиперазины часто образуются во время химической и термической обработки пищевых продуктов и напитков как продукты разложения полипептидов. Они были обнаружены в тушеной говядине, пиве, хлебе, спирте Авамори , какао, куриной эссенции, жареном кофе, сыре Конт , сушеных кальмарах, выдержанном саки и дрожжевом экстракте. Было показано, что в пищевых системах 2,5-дикетопиперазины являются важными сенсорными соединениями, которые влияют на вкус конечных продуктов и воспринимаются как вяжущие , соленые, зернистые, металлические или горькие. Хотя они варьируются от пролиновых, ароматических, алифатических до полярных 2,5-дикетопиперазинов, 2,5-дикетопиперазины пролина являются наиболее распространенными и структурно разнообразными 2,5-дикетопиперазинами, обнаруженными в пище. Производное валина цикло ( L-Val- L -Pro) в концентрации 1742 ppm, был идентифицирован как наиболее важный горький 2,5-дикетопиперазин, вносящий вклад в горький вкус жареного какао. Он также был обнаружен как один из основных 2,5-дикетопиперазинов в автолизованном дрожжевом экстракте и тушеной говядине, а также присутствует в куриной эссенции и кофе. [3] Он также был выделен из различных морских микроорганизмов и был идентифицирован как активная сигнальная молекула, чувствительная к кворуму LasI, важная для стимуляции роста растений Pseudomonas aeruginosa . [4] Наиболее изученным из всех простых 2,5-дикетопиперазинов является гистидил-пролин 2,5-дикетопиперазинцикло ( L -His- L -Pro)[6], который содержится в разнообразных пищевых продуктах, особенно в рыбе и рыбных продуктах. Он хорошо всасывается при приеме внутрь и проникает через гематоэнцефалический барьер по ненасыщаемому механизму. Он также встречается у людей [7] в виде метаболита тиреотропин-рилизинг-гормона (TRH) и проявляет широкий спектр эффектов на центральную нервную систему, эндокринную, электрофизиологическую и сердечно-сосудистую системы. [6] Производные цикло (L-His-L-Pro) широко изучались для разработки терапевтических агентов для нейродегенерации . [8] [4]

Строение и внешний вид [ править ]

2,5-дикетопиперазины (2,5-DKP) представляют собой наименьшие возможные циклические пептиды, которые являются пептидомиметиками по своей природе и имеют сходство с ограниченным бета-поворотом белка . Эти циклические дипептиды включают в себя как донорные, так и акцепторные группы для образования водородных связей и представляют собой небольшие гетероциклические каркасы с конформационными ограничениями, в которые можно внести разнообразие в шести положениях, а стереохимию можно контролировать в четырех положениях, и они устойчивы к протеолизу. Эти характеристики позволяют им связываться с широким спектром рецепторов, что приводит к широко распространенному классу биологически активных природных соединений. Они имеют жесткую основу, которая может имитировать предпочтительную конформацию пептидов и содержать ограниченные аминокислоты, встроенные в их структуры, без нежелательных физических свойств и свойств метаболитов пептидов. Это улучшает их биодоступность и устойчивость к ферментативной деградации по сравнению с их линейными аналогами. [4]

Лодка и планарная конформация 2,5 дикетопиперазинов
Эпимеризации Cis и транс - изомеров 2,5-dketopiperazines

Эти конформационно ограниченные гетероциклы являются гибкими, поскольку шестичленное кольцо может существовать в по существу плоской конформации 1 или слегка сморщенной форме лодочки 2 , при этом разница в энергии между лодочкой и плоской формой составляет всего несколько ккал / моль. Кроме того, 2,5-DKP могут быть сконфигурированы как цис-, так и транс- изомеры. Вследствие преобладающего биосинтетического происхождения из L- α- аминокислот большинство встречающихся в природе 2,5-DKP имеют цис- конфигурацию в виде цикло ( L- Xaa- L- Yaa) изомеров.. Однако 2,5-ДКП эпимеризуются в основных, кислых и термических условиях. Состав цис- и транс- изомеров в равновесном состоянии широко варьируется в зависимости от объема боковых цепей, наличия кольца (например, пролина ) или алкилирования атомов азота. Хотя эпимеризация исторически была проблемой при синтезе 2,5-DKP, недавно было разработано несколько мягких методов, которые избегают эпимеризации. [4]

Синтез [ править ]

В синтезе 2,5-дикетопиперазинов существует по существу три метода замыкания цикла: образование амидной связи, N - алкилирование и C - ацилирование .

Способы образования связи в синтезе с замыканием цикла 2,5-ДКП

Образование амидной связи [ править ]

Наиболее часто используемый синтез 2,5-дикетопиперазинов 3 - это образование амидной связи путем циклизации дипептида 1 или 2 . Эти дипептидов могут быть образованы путем соединения двух аминокислот вместе с помощью многих методов пептидного синтеза или с помощью реакции Уги А.Н. изонитрила , аминокислоты , альдегида и амина , с последующим удалением защитной группы.

Дипептиды, замещенные амином на одном конце и сложным эфиром на другом 1, могут спонтанно циклизоваться с образованием 2,5-дикетопиперазина в диапазоне pH. Однако для ограничения рацемизации требуется тщательный выбор условий реакции . Это было достигнуто в общем, эффективном и экологически безопасном синтезе 2,5-дикетопиперазинов в фазе раствора с использованием микроволнового нагрева в воде [9], который в отличие от других опубликованных методов не зависит от аминокислотной последовательности, и нет эпимеризации была видна.

Реакция Уги с использованием изонитрила, аминокислоты, альдегида и амина может дать дипептид с таким же высоким выходом и оптической чистотой, что и дипептид, образованный стандартными пептидными сочетаниями. [10] Обычно изонитрил выбирают для получения лабильного концевого амида, обеспечивающего циклизацию. Например, прямое образование кольца 2,5-DKP через такую ​​активированную уходящую группу с использованием стабильного, легко доступного и универсального конвертируемого изонитрила 1-изоциано-2- (2,2-диметоксиэтил) бензола 4 дает однореакторный синтез N-замещенного 2,5-дикетопиперазина 7 . [11]

Мягкая кислотная и хемоселективная активация 5 после Ugi, включающая одновременное образование индоламида и удаление трет-бутоксикарбонила (Boc), дает активный амид 6, который позволяет циклизацию до 7, не затрагивая другие пептидные или даже сложноэфирные фрагменты, и со стереохимическим сохранением хиральных центров.

N -алкилирование [ править ]

Внутримолекулярное амидное N- алкилирование альфа- галогенацетамида амидов 8 этанольным гидроксидом калия с использованием ультразвука дало 2,5-дикетопиперазины 9 , где 8 был получен реакцией Уги [12] между аминами, альдегидами, изоцианидами и хлоруксусной кислотой . Однако этот путь ограничен эпимеризацией в стереогенном центре и невозможностью получить кольцо 2,5-дикетопиперазина, если R 1 = алкил.

C- Ацилирование [ править ]

Образование 2,5-дикетопиперазинового кольца путем ацилирования енолята [13] было использовано при построении 2,5-дикетопиперазинового кольца в 11 путем внутримолекулярной циклизации енолята 10 на карбонил фенилкарбамата с получением 11 из 90 % урожай.

Реакции [ править ]

Реакционная способность на углероде (C-3 и C-6) [ править ]

Регио- и стероконтролируемая C-функционализация 2,5-дикетопиперазинов по C-3 и C-6 включает енолятные , радикальные и катионные предшественники (и ион N- ацилиминия) и чувствительны к полярным и стерическим эффектам.

Алкилирование енолятов [ править ]

Алкилирование бис- пара- метоксибензила ( pMB ), защищенного 2,5-DKP 1, с использованием основания LHMDS и алкилбромида R 1 Br, дает моноалкилированное производное 2 , которое при дальнейшем алкилировании дает симметричное транс- дизамещенное производное 3

Галогенирование и смещение [ править ]

3-monobromides 6 и 3,6-дибромиды 5 получают из бензилового эфира 2,5-защищенного ДКП 4 радикальной галогенированией с N-бромсукцинимидом в четыреххлористе углерода. Замещение этих лабильных бромидов легко происходит с помощью ряда нуклеофилов SR, OR, NR2, алкила и арила с образованием 7 . [4]

Добавление альдола [ править ]

Одно- или двукратная альдольная конденсация N- ацетилированного 2,5-DKP 8 дает доступ к 3-дегидро-2,5-дикетопиперазинам 9 и 3,6-дидегидро-2,5-дикетопиперазинам 10 и конденсации 8 можно регулировать ступенчатым образом с использованием триэтиламина в диметилформамиде с получением несимметричных 3,6-дидегидро-2,5-дикетопиперазинов 10 (R 1 = Ar 1 , R 2 = Ar 2 ). [4]

Реакционная способность по азоту [ править ]

Алкилирование [ править ]

Наиболее распространенный метод алкилирования лактамного азота 2,5-дикетопиперазинов основан на использовании гидрида натрия в качестве основания. Однако эпимеризация может происходить особенно пролин-конденсированных 2,5-дикетопиперазинов, даже с более умеренными методами , такими как при межфазных каталитических условиях, например , 1 к 2 . [4]

Реакционная способность по карбонильным углеродам (C-2 и C-5) [ править ]

Сокращение [ править ]

Восстановление карбонильных групп хирального 2,5-дикетопиперазина алюмогидридом лития (LiAlH 4 ) чисто дает соответствующие хиральные пиперазины . Например, цикло ( L -Phe- L -Phe) 1 дает хиральный пиперазин (2 S , 5 S ) -дибензилпиперазин 2. [14]

Синтез дигидропиразина и пиразина [ править ]

Реакция производных лактама енолфосфатов 4 2,5-дикетопиперазинов с реакциями, катализируемыми палладием (реакции восстановления, реакции Сузуки и кросс-сочетания Стилле ), позволяет синтезировать ряд функционализированных 1,4-дигидропиразинов 5, которые могут быть ароматизированы до 1 , 4- пиразины 6 в присутствии кислоты. [15]

Приложения [ править ]

Терапия [ править ]

В литературе есть многочисленные биоактивные молекулы, содержащие шаблон ядра 2,5-DKP, полученные из натуральных продуктов и доступные из комбинаторных библиотек . Эти небольшие конформационно жесткие хиральные матрицы имеют несколько акцепторных и донорных функциональных групп Н-связи и имеют несколько сайтов для структурной разработки различных функциональных групп с определенной стереохимией. Эти характеристики не только позволяют им связываться с большим сродством с большим количеством рецепторов, демонстрируя широкий спектр биологических активностей, но также позволяют развивать физико-химические свойства, подобные лекарственным средствам, необходимые для процесса многокритериальной оптимизации преобразования свинца в лекарственный препарат. ВВзаимосвязь структура-активность (SAR) была исследована для многих из этих шаблонов 2,5-DKP, и некоторые из них были разработаны в клинических препаратах. К ним относятся тадалафил ( ингибитор ФДЭ5 при эректильной дисфункции ), ретозибан (антагонист окситоцина при преждевременных родах ), аплавирок ( антагонист CCR5 для ВИЧ ), эпельсибан (антагонист окситоцина при преждевременной эякуляции ) и экспериментальный противораковый препарат плинабулин (NPI-2358). / KPU-2), который активен в линиях опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью (MDR). [4]

  • 2,5-дикетопиперазин терапевтические средства

  • Тадалафил

  • Ретосибан

  • Аплавирок

  • Эпельсибан

  • Плинабулин

Реагенты [ править ]

Дикетопиперазин, получаемый из глицилсерина, является реагентом для получения C-алкилированных производных глицина. Этот подход полезен для производства неприродных аминокислот со стереохимическим контролем. Скелет дикетопиперазина защищает как N-, так и O-концы глицина. Для этого применения дикетопиперазин подвергают O-алкилированию с сопутствующим N- депротонированием с получением так называемого реагента Шёллькопфа . [16]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Курций Т; Гебель Ф (июнь 1888 г.). "Ueber Glycocolläther" . Journal für Praktische Chemie . 37 : 150–181. DOI : 10.1002 / prac.18880370113 .
  2. ↑ Кори РБ (июль 1938 г.). «Кристаллическая структура дикетопиперазина». Журнал Американского химического общества . 60 (7): 1598–1604. DOI : 10.1021 / ja01274a023 .
  3. ^ a b c Бортвик А. Д.; Да Коста Северная Каролина (2017). «2,5-дикетопиперазины в продуктах питания и напитках: вкус и биоактивность». Критические обзоры в пищевой науке и питании . 57 (4): 718–742. DOI : 10.1080 / 10408398.2014.911142 . PMID 25629623 . 
  4. ^ a b c d e f g h i j k Borthwick AD (май 2012 г.). «2,5-Дикетопиперазины: синтез, реакции, лекарственная химия и биоактивные натуральные продукты». Химические обзоры . 112 (7): 3641–3716. DOI : 10.1021 / cr200398y . PMID 22575049 . 
  5. ^ Shimoyama A, Огасавара R (апрель 2002). «Дипептиды и дикетопиперазины в углистых хондритах Yamato-791198 и Murchison». Истоки жизни и эволюция биосферы . 32 (2): 165–179. DOI : 10,1023 / A: 1016015319112 . PMID 12185674 . 
  6. ^ a b Minelli A, Bellezza I, Grottelli S, Galli F (август 2008 г.). «Сосредоточьтесь на цикло (His-Pro): история и перспективы в качестве антиоксидантного пептида». Аминокислоты . 35 (2): 283–289. DOI : 10.1007 / s00726-007-0629-6 . PMID 18163175 . 
  7. ↑ Prasad C (декабрь 1995 г.). «Биоактивные циклические дипептиды». Пептиды . 16 (1): 151–164. DOI : 10.1016 / 0196-9781 (94) 00017-Z . PMID 7716068 . 
  8. ^ Корнаккия C, Cacciatore I, Baldassarre L, Моллика A, Feliciani F, Pinnen F (январь 2012). «Дикетопиперазины как нейропротекторные средства». Миниобзоры по медицинской химии . 12 (1): 2–12. DOI : 10.2174 / 138955712798868959 . PMID 22070690 . 
  9. ^ Tullberg M, Grøtli M, Luthman K (июль 2006). «Эффективный синтез 2,5-дикетопиперазинов с использованием микроволнового нагрева». Тетраэдр . 62 (31): 7484–7491. DOI : 10.1016 / j.tet.2006.05.010 .
  10. ^ Dömling A (январь 2006). «Последние разработки в области многокомпонентных реакций на основе изоцианидов в прикладной химии». Химические обзоры . 106 (1): 17–89. DOI : 10.1021 / cr0505728 . PMID 16402771 . 
  11. ^ Роден CR, Rivera DG, Kreye O, Bauer AK, Вестерманн B, Wessjohann LA (октябрь 2009). «Быстрый доступ к N-замещенным дикетопиперазинам с помощью Ugi-4CR в одном горшке / снятие защиты + активация / циклизация (UDAC)». Журнал комбинаторной химии . 11 (6): 1078–1082. DOI : 10.1021 / cc900106u . PMID 19795905 . 
  12. ^ Marcaccini S, Pepino R, Pozo MC (апрель 2001). «Простой синтез 2,5-дикетопиперазинов на основе химии изоцианидов». Буквы тетраэдра . 42 (14): 2727–2728. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (01) 00232-5 .
  13. Перейти ↑ Peng J, Clive DL (декабрь 2008 г.). «Асимметричный синтез ABC-кольцевой системы противоопухолевого антибиотика MPC1001». Журнал органической химии . 74 (2): 513–519. DOI : 10.1021 / jo802344t . PMID 19067592 . 
  14. ^ Nagel U, Менцель H, Lednor PW, Бек W, Guyot A, бартолиновая M (май 1981). "Versuche zur Rhodium (I) -katalysierten asymmetrischen Hydrierung von α-Acetamidozimtsäure mit monomeren und polymeren Aminophosphinen / Rhodium (I) Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of α-AcetamidoCinnamic Acid with Monomeric and Polyinesphinesomic Acid with Monomeric and Polyinesphosmersa". Zeitschrift für Naturforschung Б . 36 (5): 578–584. DOI : 10.1515 / ZNB-1981-0510 .
  15. ^ Chaignaud M, Gillaizeau I, Ouhamou N, Coudert G (август 2008). «Новые достижения в синтезе и реакционной способности производных 1,4-дигидропиразина». Тетраэдр . 64 (35): 8059–8066. DOI : 10.1016 / j.tet.2008.06.080 .
  16. ^ Вирт, Томас (1997). «Новые стратегии для α-алкилированных α-аминокислот». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 36 (3): 225–227. DOI : 10.1002 / anie.199702251 .