Макрофаги жировой ткани (сокр. ATM) включают резидентные в ткани макрофаги, присутствующие в жировой ткани . Жировая ткань, помимо адипоцитов , состоит из стромальной сосудистой фракции (SVF) клеток, включая преадипоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки сосудов и различные иммунные клетки. Последние состоят из тучных клеток , эозинофилов , В-клеток , Т-клеток и макрофагов. [1] Количество макрофагов в жировой ткани различается в зависимости от метаболического статуса. Как обнаружили Рудольф Лейбель и Энтони Ферранте и др. в 2003 году наКолумбийский университет , процент макрофагов в жировой ткани колеблется от 10% у худых мышей и людей до 50% у мышей с крайне ожирением и дефицитом лептина и почти 40% у людей с ожирением. [2] Повышенное количество макрофагов жировой ткани коррелирует с повышенным образованием в жировой ткани провоспалительных молекул и, следовательно, может способствовать патофизиологическим последствиям ожирения (например, инсулинорезистентности , диабету 2 типа ). [3]
Поляризация макрофагов M1 / M2
Макрофаги - это удивительно пластичные клетки, которые для адаптации к различным тканевым микроокружениям могут принимать ряд различных фенотипов. Соответственно, макрофаги могут проявлять либо провоспалительные, либо противовоспалительные фенотипы и обычно классифицируются на фенотип M1 ( классически активированный ) и фенотип M2 ( альтернативно активированный ). [4] Согласно этой классификации, макрофаги приобретают фенотип M1 после стимуляции in vitro гамма-интерфероном (IFN-γ) отдельно или в комбинации с лигандами TLR (например, липополисахаридом (LPS)), тогда как макрофаги приобретают фенотип M2 после воздействия IL- 4 и Ил-13 . Макрофаги M1 секретируют высокие уровни провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли (TNF-α), IL-6 , IL-1β ) и генерируют активные формы кислорода и азота, такие как оксид азота, путем активации индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS). Напротив, макрофаги M2 активируют аргиназу 1 (Arg1), которая блокирует активность iNOS и, следовательно, ингибирует выработку оксида азота. Они также секретируют противовоспалительные цитокины (например, IL-10 , TGF-β , IL-4), необходимые для разрешения воспалительной реакции. Макрофаги M1 обладают бактерицидным и опухолевым действием и стимулируют адаптивный иммунный ответ. Макрофаги M2 связаны с противовоспалительными и гомеостатическими функциями, связанными с заживлением ран. Однако в этой системе классификации макрофаги M1 и M2 рассматриваются как два крайних фенотипа. Например, макрофаги, стимулированные IL-4 и IL-13, определяются как M2a, тогда как макрофаги, стимулированные LPS, и апоптотические клетки как M2b, и макрофаги, стимулированные IL-10, трансформирующим фактор роста-β (TGF-β) или глюкокортикоиды как M2c. . [5] В жировой ткани различие между поляризацией макрофагов M1 и M2 можно отслеживать, оценивая экспрессию выбранных маркеров. Макрофаги, демонстрирующие фенотип M1, характеризовались экспрессией F4 / 80 , CD11c и iNOS, тогда как макрофаги, демонстрирующие фенотип M2, характеризовались экспрессией F4 / 80, CD301 и Arg1. [6] Поляризация макрофагов жировой ткани была резюмирована в недавней обзорной статье Appari M et al., Et al. [7]
Макрофаги жировой ткани и ожирение
Увеличение количества макрофагов в жировой ткани является многофакторным. [8] Гибель клеток адипоцитов, наблюдаемая в патологически разрастающейся жировой ткани, является одним из факторов. Макрофаги - это специализированные фагоциты, которые удаляют умирающие или мертвые клетки или клеточный мусор. Наличие мертвых адипоцитов в жировой ткани является признаком ожирения. Макрофаги, окружающие умирающие или мертвые адипоциты, образуют короноподобные структуры (CLS), идентифицируемые по отсутствию окрашивания перилипином. [9]
Помимо увеличения количества макрофагов в жировой ткани, ожирение также вызывает фенотипический переход этих клеток в сторону классически активированного фенотипа (M1). [10] Более того, экспрессия воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, в основном происходит из макрофагов, а не адипоцитов. [11] Было высказано предположение, что их присутствие способствует развитию инсулинорезистентности и диабета 2 типа.
Макрофаги жировой ткани, выделенные от пациентов с ожирением, экспрессируют факторы роста , цитокины, хемокины и протеолитические ферменты, участвующие в регуляции роста опухоли, ангиогенеза , инвазии и распространения метастазов , и напоминают макрофаги, присутствующие в строме опухоли . [12]
Макрофаги жировой ткани и похудание
Острая потеря веса также связана с увеличенным, но временным привлечением макрофагов в жировую ткань. Однако задействованные макрофаги не способствуют воспалительной реакции, а, скорее, регулируют липолиз . Рекрутированные макрофаги характеризуются более высокой экспрессией рецепторов скавенджеров (т.е. CD36 и рецептор 1 скавенджеров макрофагов ( MSR1 )) и генов, управляющих липидами (т.е. белка, связанного с дифференцировкой жировой ткани (Adfp), белка, связывающего жирные кислоты 4 (Fabp4), ApoE и ABCA1 ) и повышенное накопление O- положительных липидов Oil Red . В этом случае высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) служит сигналом для рекрутирования макрофагов. [13] [14]
На мышах было показано, что макрофаги жировой ткани регулируют возрастное снижение липолиза адипоцитов во время старения за счет снижения биодоступности норадреналина. Ингибирование MAOA , фермента, который, как известно, расщепляет норадреналин, обращает вспять снижение концентрации норадреналина и восстанавливает липолиз у мышей. [15]
Макрофаги жировой ткани и рост опухоли
Макрофаги в строме опухоли , так называемые опухолевые макрофаги (ТАМ), способствуют росту опухоли и метастазированию. [16] Макрофагальная инфильтрация, связанная с опухолью, коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с раком груди, шейки матки, мочевого пузыря и мозга. [17] Патофизиологическое взаимодействие между ассоциированными с опухолью макрофагами и окружающими клетками, такими как эндотелиальные клетки, способствует прогрессированию опухоли. В 1971 году Джуда Фолкман предположил, что ангиогенез играет важную роль в росте опухоли. [18] Макрофаги секретируют множество проангиогенных факторов, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), TNF-α, фактор, стимулирующий колонию гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), а также IL-1 и IL-6. [19] Кроме того, было показано, что жировая ткань, окружающая определенные опухоли или метастазы в лимфатические узлы, которые встроены в жировую ткань, способствует росту опухоли, выступая в качестве депо для макрофагов жировой ткани, которые стимулируют ангиогенез и напоминают ТАМ. [20] [21] [22] [23]
Рекомендации
- ^ Шиппер, HS; Праккен, B; Калховен, Э; Бос, М (2012). «Резидентные иммунные клетки жировой ткани: ключевые игроки в иммунометаболизме». Trends Endocrinol Metab . 23 (8): 407–15. DOI : 10.1016 / j.tem.2012.05.011 . PMID 22795937 .
- ^ Weisberg, SP; Макканн, Д; Десаи, М; Розенбаум, М; Leibel, RL; Ферранте, AW (2003). «Ожирение связано с накоплением макрофагов в жировой ткани» . Журнал клинических исследований . 112 (12): 1796–808. DOI : 10,1172 / jci200319246 . PMC 296995 . PMID 14679176 .
- ^ Lumeng, CN; Бодзин, JL; Saltiel, AR (2007). «Ожирение вызывает фенотипический переключатель поляризации макрофагов жировой ткани» . J Clin Invest . 117 (1): 175–84. DOI : 10,1172 / jci29881 . PMC 1716210 . PMID 17200717 .
- ^ Mosser, DM; Эдвардс, JP (2008). «Изучение полного спектра активации макрофагов» . Nat Rev Immunol . 8 (12): 958–69. DOI : 10.1038 / nri2448 . PMC 2724991 . PMID 19029990 .
- ^ Мантовани, А; Sica, A; Соццани, S; Allavena, P; Vecchi, A; Локати, М. (2004). «Система хемокинов в различных формах активации и поляризации макрофагов». Trends Immunol . 25 (12): 677–86. DOI : 10.1016 / j.it.2004.09.015 . PMID 15530839 .
- ^ Eagle, AR; Чавла, А (2010). «При ожирении и похудании все дороги ведут к могучим макрофагам» . Журнал клинических исследований . 120 (10): 3437–40. DOI : 10,1172 / jci44721 . PMC 2947244 . PMID 20877005 .
- ^ Аппари, М; Чаннон, км; Макнил, Э (2017). «Метаболическая регуляция функции макрофагов жировой ткани при ожирении и диабете» . Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал . 29 (3): 297–312. DOI : 10.1089 / ars.2017.7060 . PMC 6012981 . PMID 28661198 .
- ^ Surmi, BK; Поспешный, AH (2008). «Инфильтрация макрофагов в жировую ткань: инициирование, распространение и ремоделирование» . Будущий липидол . 3 (5): 545–56. DOI : 10.2217 / 17460875.3.5.545 . PMC 2575346 . PMID 18978945 .
- ^ Cinti, S; Mitchell, G; Barbatelli, G; Мурано, I; Ceresi, E; Faloia, E; и другие. (2005). «Гибель адипоцитов определяет локализацию и функцию макрофагов в жировой ткани мышей и людей с ожирением» . J Lipid Res . 46 (11): 2347–55. DOI : 10.1194 / jlr.m500294-jlr200 . PMID 16150820 .
- ^ Lumeng, CN; Бодзин, JL; Saltiel, AR (2007). «Ожирение вызывает фенотипический переключатель поляризации макрофагов жировой ткани» . J Clin Invest . 117 (1): 175–84. DOI : 10,1172 / jci29881 . PMC 1716210 . PMID 17200717 .
- ^ Weisberg, SP; Макканн, Д; Десаи, М; Розенбаум, М; Leibel, RL; Ферранте, AW (2003). «Ожирение связано с накоплением макрофагов в жировой ткани» . Журнал клинических исследований . 112 (12): 1796–808. DOI : 10,1172 / jci200319246 . PMC 296995 . PMID 14679176 .
- ^ Mayi, TH; Дауди, М; Дерудас, В; Брутто, B; Борис, Г; Воутерс, К; и другие. (2012). «Макрофаги жировой ткани человека демонстрируют активацию путей, связанных с раком» . J Biol Chem . 287 (26): 21904–13. DOI : 10,1074 / jbc.m111.315200 . PMC 3381151 . PMID 22511784 .
- ^ Eagle, AR; Чавла, А (2010). «При ожирении и похудании все дороги ведут к могучим макрофагам» . Журнал клинических исследований . 120 (10): 3437–40. DOI : 10,1172 / jci44721 . PMC 2947244 . PMID 20877005 .
- ^ Костели, А; Sugaru, E; Haemmerle, G; Мартин, JF; Лей, Дж; Zechner, R; и другие. (2010). «Снижение веса и липолиз способствуют динамическому иммунному ответу в жировой ткани мышей» . Журнал клинических исследований . 120 (10): 3466–79. DOI : 10,1172 / jci42845 . PMID 20877011 .
- ^ Camell, Christina D .; Сандер, Джил; Спадаро, Ольга; Ли, Эйлин; Nguyen, Kim Y .; Крыло, Эллисон; Голдберг, Эмили Л .; Юм, Юн-Хи; Браун, Честер В .; Элсворт, Джон; Родехеффер, Мэтью С .; Schultze, Joachim L .; Дип Диксит, Вишва (2017). «Катаболизм катехоламинов, вызванный инфламмасомами, в макрофагах замедляет липолиз во время старения» . Природа . 550 (7674): 119–123. DOI : 10.1038 / nature24022 . ISSN 0028-0836 . PMC 5718149 . PMID 28953873 .
- ^ Бисвас, СК; Sica, A; Льюис, CE (2008). «Пластичность функции макрофагов во время опухолевой прогрессии: регуляция с помощью различных молекулярных механизмов» . J Immunol . 180 (4): 2011–7. DOI : 10.4049 / jimmunol.180.4.2011 . PMID 18250403 .
- ^ Бингл, L; Браун, штат Нью-Джерси; Льюис, CE (2002). «Роль ассоциированных с опухолью макрофагов в прогрессировании опухоли: значение для новых противоопухолевых методов лечения». J Pathol . 196 (3): 254–65. DOI : 10.1002 / path.1027 . PMID 11857487 .
- ^ Цао, YH; Лангер, Р. (2008). «Обзор замечательных достижений Джуды Фолкмана в биомедицине» . Proc Natl Acad Sci USA . 105 (36): 13203–5. DOI : 10.1073 / pnas.0806582105 . PMC 2533169 . PMID 18772371 .
- ^ Lin, EY; Ли, Дж. Ф.; Гнатовский, Л; Дэн, Y; Чжу, L; Гржесик, Д.А.; и другие. (2006). «Макрофаги регулируют ангиогенный переключатель в мышиной модели рака груди» . Cancer Res . 66 (23): 11238–46. DOI : 10,1158 / 0008-5472.can-06-1278 . PMID 17114237 .
- ^ Вагнер, М; Bjerkvig, R; Wiig, H; Мелеро-Мартин, JM; Lin, RZ; Клагсбрун, М; и другие. (2012). «Воспаленная жировая ткань, связанная с опухолью, является депо для макрофагов, которые стимулируют рост опухоли и ангиогенез» . Ангиогенез . 15 (3): 481–95. DOI : 10.1007 / s10456-012-9276-у . PMC 3619408 . PMID 22614697 .
- ^ Вагнер, М; Bjerkvig, R; Wiig, H; Дадли, AC (2013). «Потеря спецификации адипоцитов и некроз усиливают воспаление, связанное с опухолью» . Адипоцит . 2 (3): 176–83. DOI : 10.4161 / adip.24472 . PMC 3756107 . PMID 23991365 .
- ^ Вагнер, М; Дадли, AC (2013). «Трехсторонний альянс в солидных опухолях: адипоциты, макрофаги и эндотелиальные клетки сосудов» . Адипоцит . 2 (2): 67–73. DOI : 10.4161 / adip.23016 . PMC 3661111 . PMID 23805401 .
- ^ Вагнер, Марек; Steinskog, Eli Sihn; Уиг, Хельге (октябрь 2019 г.). «Блокада лимфангиогенеза формирует опухолевое воспаление жировой ткани» . Американский журнал патологии . 189 (10): 2102–2114. DOI : 10.1016 / j.ajpath.2019.06.010 . PMID 31369756 .
- Аппари, М; Чаннон, км; Макнил, Э (2017). «Метаболическая регуляция функции макрофагов жировой ткани при ожирении и диабете» . Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал . 29 (3): 297–312. DOI : 10.1089 / ars.2017.7060 . PMC 6012981 . PMID 28661198 .