Аксонов транспорт , называемый также аксонный транспортом или axoplasmic потоком , является клеточным процессом , ответственным за движение митохондрий , липидов , синаптических везикул , белков и других органелл к и от нейрона «ы клетки тело , через цитоплазму его аксон называется аксоплазм . [1]Поскольку некоторые аксоны имеют длину порядка метров, нейроны не могут полагаться на диффузию, чтобы переносить продукты ядра и органелл к концам своих аксонов. Аксональный транспорт также отвечает за перемещение молекул, предназначенных для деградации, от аксона обратно в тело клетки, где они расщепляются лизосомами . [2]
Движение к телу клетки называется ретроградным транспортом, а движение к синапсу - антероградным транспортом. [3] [4]
Механизм
Подавляющее большинство аксональных белков синтезируется в теле нейрональных клеток и транспортируется по аксонам. Некоторая трансляция мРНК была продемонстрирована в аксонах. [5] [6] Транспорт аксонов происходит на протяжении всей жизни нейрона и необходим для его роста и выживания. Микротрубочки (сделанные из тубулина ) проходят по длине аксона и служат основными «дорожками» цитоскелета для транспортировки. Кинезин и динеин являются моторными белками, которые перемещают грузы в антероградном (вперед от сомы к кончику аксона) и ретроградном (назад к соме (тело клетки)) направлениях, соответственно. Моторные белки связывают и транспортируют несколько различных грузов, включая митохондрии , полимеры цитоскелета , аутофагосомы и синаптические везикулы, содержащие нейротрансмиттеры .
Транспорт аксонов может быть быстрым или медленным, а также антероградным (от тела клетки) или ретроградным (перенос материалов от аксона к телу клетки).
Быстрый и медленный транспорт
Везикулярные грузы перемещаются относительно быстро (50–400 мм / день), тогда как транспорт растворимых (цитозольных) и цитоскелетных белков занимает гораздо больше времени (перемещение менее 8 мм / день). [7] Основной механизм быстрого аксонального транспорта был понят в течение десятилетий, но механизм медленного аксонального транспорта стал ясен только недавно, в результате передовых методов визуализации . [8] Методы флуоресцентного мечения (например, флуоресцентная микроскопия ) сделали возможным прямую визуализацию транспорта в живых нейронах. (См. Также: Антероградное отслеживание .)
Недавние исследования показали, что движение цитоскелетных «медленных» грузов на самом деле происходит быстро, но в отличие от быстрых грузов, они часто останавливаются, что значительно снижает общую скорость транзита. Этот механизм известен как модель медленного аксонального транспорта «Stop and Go» и был тщательно проверен для транспорта нейрофиламента белка цитоскелета. [9] Движение растворимых (цитозольных) грузов более сложное, но, по-видимому, имеет сходную основу, когда растворимые белки организуются в мультибелковые комплексы, которые затем передаются посредством временных взаимодействий с более быстро движущимися грузами, перемещающимися в быстром аксональном транспорте. [10] [11] [12] Аналогия - разница в транспортных тарифах между местными и скоростными поездами метро. Хотя оба типа поездов движутся между станциями с одинаковой скоростью, пригородным поездом требуется гораздо больше времени, чтобы добраться до конца линии, потому что он останавливается на каждой станции, тогда как экспресс делает только несколько остановок в пути.
Антероградный транспорт
Антероградный (также называемый «ортоградным») перенос - это движение молекул / органелл наружу от тела клетки (также называемого сомой ) к синапсу или клеточной мембране .
Антероградное движение отдельных грузов (в транспортных пузырьках ) как быстрых, так и медленных компонентов вдоль микротрубочек [4] опосредуется кинезинами . [2] Некоторые кинезины участвуют в медленном транспорте [8], хотя механизм создания «пауз» при транспортировке медленных компонентов груза до сих пор неизвестен.
Существует два класса медленного антероградного транспорта: медленный компонент a (SCa), который переносит в основном микротрубочки и нейрофиламенты на 0,1-1 мм в день, и медленный компонент b (SCb), который переносит более 200 различных белков и актин со скоростью до 6 миллиметров в день. [8] Медленный компонент b, который также несет актин, транспортируется в аксонах клеток сетчатки со скоростью 2-3 миллиметра в день.
Во время латентной реактивации вирус простого герпеса (ВПГ) входит в свой литический цикл и использует механизмы антероградного транспорта для миграции от нейронов ганглиев задних корешков к коже или слизистой оболочке, на которые он впоследствии влияет. [13]
Рецептор карго для моторов антероградного транспорта, кинезины, был идентифицирован как белок-предшественник амилоида (АРР), родительский белок, который продуцирует сенильные бляшки, обнаруживаемые при болезни Альцгеймера. [14] Пептид из 15 аминокислот на карбоксильном конце цитоплазмы АРР связывается с высоким сродством с обычным кинезином-1 и опосредует транспорт экзогенного груза в гигантском аксоне кальмара. [15]
Марганец, контрастный агент для T 1- взвешенной МРТ, перемещается антероградным транспортом после стереотаксической инъекции в мозг экспериментальных животных и, таким образом, выявляет схему с помощью МРТ всего мозга у живых животных, как это было впервые сделано Робией Паутлер, Элейн Беэр и Руссом Джейкобсом. Исследования на мышах с нокаутированной легкой цепью кинезина-1 показали, что Mn 2+ перемещается посредством транспорта на основе кинезина в зрительном нерве и в головном мозге. Транспорт как в проекциях гиппокампа, так и в зрительном нерве также зависит от APP. [16] Транспорт из гиппокампа в передний мозг снижается с возрастом, а место назначения изменяется из-за наличия бляшек болезни Альцгеймера. [17]
Ретроградный транспорт
Ретроградный транспорт перемещает молекулы / органеллы от концов аксонов к телу клетки . Ретроградный аксональный транспорт опосредуется цитоплазматическим динеином и используется, например, для отправки химических сообщений и продуктов эндоцитоза, направляемых к эндолизосомам от аксона обратно в клетку. [2] При средней скорости in vivo примерно 2 мкм / сек [18] [19] быстрый ретроградный транспорт может покрывать 10-20 сантиметров в день. [2]
Быстрый ретроградный транспорт возвращает использованные синаптические пузырьки и другие материалы в сому и сообщает соме о состояниях на окончаниях аксонов. Ретроградный транспорт переносит сигналы выживания из синапса обратно в тело клетки, такие как TRK, рецептор фактора роста нервов. [20] Некоторые патогены используют этот процесс для вторжения в нервную систему. Они входят в дистальные кончики аксона и перемещаются к соме ретроградным транспортом. Примеры включают токсин столбняка и вирусы простого герпеса, бешенства и полиомиелита. При таких инфекциях задержка между инфицированием и появлением симптомов соответствует времени, необходимому для того, чтобы патогены достигли соматических клеток. [21] Вирус простого герпеса перемещается по аксонам в обоих направлениях в зависимости от его жизненного цикла, при этом полярность ретроградного транспорта доминирует для поступающих капсидов. [22]
Последствия прерывания
Когда аксональный транспорт ингибируется или прерывается, нормальная физиология становится патофизиологией , что может привести к накоплению аксоплазмы, называемой аксональным сфероидом . Поскольку аксональный транспорт может быть нарушен множеством способов, аксональные сфероиды можно увидеть при многих различных классах заболеваний, включая генетические, травматические, ишемические, инфекционные, токсические, дегенеративные и специфические заболевания белого вещества, называемые лейкоэнцефалопатиями . Несколько редких нейродегенеративных заболеваний связаны с генетическими мутациями в моторных белках, кинезине и динеине , и в этих случаях, вероятно, транспорт аксонов играет ключевую роль в опосредовании патологии. [23] [24] Дисфункциональный аксональный транспорт также связан со спорадическими (распространенными) формами нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона . [8] Это в основном связано с многочисленными наблюдениями, что большие скопления аксонов неизменно наблюдаются в пораженных нейронах, и что гены, которые, как известно, играют роль в семейных формах этих заболеваний, также предположительно играют роль в нормальном аксональном транспорте. Однако прямых доказательств участия аксонального транспорта в последних заболеваниях мало, и другие механизмы (такие как прямая синаптотоксичность) могут быть более актуальными.
Остановка аксоплазматического кровотока на краю ишемической области при сосудистой ретинопатии приводит к набуханию нервных волокон, которое приводит к мягкому экссудату или ватным пятнам.
Поскольку аксон зависит от аксоплазматического транспорта жизненно важных белков и материалов, повреждение, такое как диффузное повреждение аксона, которое прерывает транспорт, приведет к дегенерации дистального аксона в процессе, называемом дегенерацией Валлера . Лекарства от рака, которые препятствуют развитию рака , изменяя микротрубочки (которые необходимы для деления клеток ), повреждают нервы, потому что микротрубочки необходимы для транспорта аксонов.
Инфекционное заболевание
Вирус бешенства достигает центральной нервной системы путем ретроградного axoplasmic потока. [25] Столбнячный нейротоксин интернализуется в нервно-мышечном соединении посредством связывания белков нидогена и ретроградно транспортируется к соме в сигнальных эндосомах. [26] Нейротропные вирусы, такие как герпесвирусы, перемещаются внутри аксонов с помощью клеточного транспортного механизма, как было показано в работе группы Элейн Беэр. [27] [28] Другие инфекционные агенты также подозреваются в использовании аксонального транспорта. [29] В настоящее время считается, что такие инфекции способствуют развитию болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных неврологических расстройств. [30] [31]
Смотрите также
- Внутрилагеллярный транспорт
Рекомендации
- ^ Sabry J, O'Connor Т.П., Киршнер МВт (июнь 1995). «Аксональный транспорт тубулина в пионерных нейронах Ti1 in situ» . Нейрон . 14 (6): 1247–56. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (95) 90271-6 . PMID 7541635 .
- ^ а б в г Озтас Э (2003). «Нейрональная трассировка» (PDF) . Нейроанатомия . 2 : 2–5. Архивировано (PDF) из оригинала 25 октября 2005 г.
- ^ Карп Г., Ван дер Гир П. Клеточная и молекулярная биология: концепции и эксперименты (4-е изд.). Джон Вили. п. 344 . ISBN 978-0-471-46580-5.
- ^ а б Медведь М.Ф., Коннорс Б.В., Парадсо Массачусетс (2007). Неврология: исследование мозга (3-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 41 . ISBN 978-0-7817-6003-4.
- ^ Джустетто М., Хегде А.Н., Си К., Касадио А., Инокучи К., Пей В., Кандел Э. Р., Шварц Дж. Х. (ноябрь 2003 г.). «Аксональный транспорт мРНК фактора элонгации трансляции 1альфа эукариот связывает транскрипцию в ядре с долгосрочным облегчением в синапсе» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (23): 13680–5. Bibcode : 2003PNAS..10013680G . DOI : 10.1073 / pnas.1835674100 . PMC 263873 . PMID 14578450 .
- ^ Si K, Джустетто Си К., Джустетто М., Эткин А., Хсу Р., Янисевич А.М., Миньячи М.С., Ким Дж. Х., Чжу Х., Кандел Е. Р. (декабрь 2003 г.). «Нейрональная изоформа CPEB регулирует локальный синтез белка и стабилизирует синапс-специфическое долгосрочное облегчение при аплизии». Cell . 115 (7): 893–904. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (03) 01021-3 . PMID 14697206 . S2CID 15552012 .
- ^ Мадай, Сандра; Twelvetrees, Элисон Э .; Мугамян, Армен Дж .; Хольцбаур, Эрика Л.Ф. (октябрь 2014 г.). «Аксональный транспорт: специфические для груза механизмы движения и регуляции» . Нейрон . 84 (2): 292–309. DOI : 10.1016 / j.neuron.2014.10.019 . PMC 4269290 . PMID 25374356 .
- ^ а б в г Рой С., Чжан Б., Ли В.М., Трояновский JQ (январь 2005 г.). «Дефекты аксонального транспорта: общая тема нейродегенеративных заболеваний». Acta Neuropathologica . 109 (1): 5–13. DOI : 10.1007 / s00401-004-0952-х . PMID 15645263 . S2CID 11635065 .
- ^ Браун А (март 2003 г.). «Аксональный транспорт мембранных и немембранозных грузов: единая перспектива» . Журнал клеточной биологии . 160 (6): 817–21. DOI : 10,1083 / jcb.200212017 . PMC 2173776 . PMID 12642609 .
- ^ Скотт Д.А., Дас У, Тан И, Рой С. (май 2011 г.). «Механистическая логика, лежащая в основе аксонального транспорта цитозольных белков» . Нейрон . 70 (3): 441–54. DOI : 10.1016 / j.neuron.2011.03.022 . PMC 3096075 . PMID 21555071 .
- ^ Рой С., Винтон М.Дж., Блэк М.М., Трояновский Д.К., Ли В.М. (март 2007 г.). «Быстрый и прерывистый котранспорт медленных белков компонента b» . Журнал неврологии . 27 (12): 3131–8. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4999-06.2007 . PMC 6672457 . PMID 17376974 .
- ^ Кузнецов А.В. (2011). «Аналитическое решение уравнений, описывающих медленный аксональный транспорт на основе гипотезы остановки и движения» . Центральноевропейский физический журнал . 9 (3): 662–673. Bibcode : 2011CEJPh ... 9..662K . DOI : 10.2478 / s11534-010-0066-0 .
- ^ Голландский ди-джей, Миранда-Саксена М., Боадл Р.А., Армати П., Каннингем А.Л. (октябрь 1999 г.). "Антероградный транспорт белков вируса простого герпеса в аксонах периферических нейронов плода человека: исследование иммуноэлектронной микроскопии" . Журнал вирусологии . 73 (10): 8503–11. DOI : 10,1128 / JVI.73.10.8503-8511.1999 . PMC 112870 . PMID 10482603 .
- ^ Сатпуте-Кришнан П., ДеГиоргис Дж. А., Конли М. П., Джанг М., Носитель Е. Л. (октябрь 2006 г.). «Пептидный почтовый индекс, достаточный для антероградного транспорта в пределах белка-предшественника амилоида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (44): 16532–7. Bibcode : 2006PNAS..10316532S . DOI : 10.1073 / pnas.0607527103 . PMC 1621108 . PMID 17062754 .
- ^ Seamster PE, Loewenberg M, Pascal J, Chauviere A, Gonzales A, Cristini V, Bearer EL (октябрь 2012 г.). «Количественные измерения и моделирование грузомоторных взаимодействий при быстрой транспортировке в живом аксоне» . Физическая биология . 9 (5): 055005. Bibcode : 2012PhBio ... 9e5005S . DOI : 10.1088 / 1478-3975 / 9/5/055005 . PMC 3625656 . PMID 23011729 .
- ^ Галлахер Дж. Дж., Чжан Икс, Зиомек Дж. Дж., Джейкобс Р. Э., Несущий Е. Л. (апрель 2012 г.). «Дефицит аксонального транспорта в цепи на основе гиппокампа и зрительный путь у животных с нокаутом APP, подтвержденный МРТ с усилением марганца» . NeuroImage . 60 (3): 1856–66. DOI : 10.1016 / j.neuroimage.2012.01.132 . PMC 3328142 . PMID 22500926 .
- ^ Бирер Э.Л., Манифолд-Уиллер BC, Медина CS, Гонсалес АГ, Чавес Флорида, Якобс RE (октябрь 2018 г.). «Изменения функциональной схемы в стареющем мозге и влияние мутировавшего выражения APP» . Нейробиология старения . 70 : 276–290. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2018.06.018 . PMC 6159914 . PMID 30055413 .
- ^ Гиббс К.Л., Кальмар Б., Сани Дж. Н., Гринсмит Л., Скьяво Г. (январь 2016 г.). «Визуализация in vivo аксонального транспорта в моторных и сенсорных нейронах мышей» . Журнал методов неврологии . 257 : 26–33. DOI : 10.1016 / j.jneumeth.2015.09.018 . PMC 4666412 . PMID 26424507 .
- ^ Сани J, Скьяво G (2016). «Старше, но не медленнее: старение не влияет на динамику аксонального транспорта сигнальных эндосом in vivo» . Имеет значение . 2 (6). DOI : 10,19185 / matters.201605000018 .
- ^ Цуй Б., Ву С., Чен Л., Рамирес А., Биэрр Э. Л., Ли В. П., Мобли В. К., Чу С. (август 2007 г.). «Одно за другим, отслеживание в реальном времени аксонального транспорта NGF с использованием квантовых точек» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (34): 13666–71. Bibcode : 2007PNAS..10413666C . DOI : 10.1073 / pnas.0706192104 . PMC 1959439 . PMID 17698956 .
- ^ Саладин, Кеннет. Анатомия и физиология: единство формы и функции. Шестое. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл, 2010. 445. Печать.
- ^ Несущий Е.Л., Брейкфилд XO, Шубак Д., Риз Т.С., ЛаВейл Дж. Х. (июль 2000 г.). «Ретроградный аксональный транспорт вируса простого герпеса: доказательства единого механизма и роли тегумента» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (14): 8146–50. Bibcode : 2000PNAS ... 97.8146B . DOI : 10.1073 / pnas.97.14.8146 . PMC 16684 . PMID 10884436 .
- ^ Maday S, Twelvetrees AE, Мугамян AJ, Holzbaur EL (октябрь 2014 г.). «Аксональный транспорт: грузо-специфические механизмы движения и регуляции» . Нейрон . 84 (2): 292–309. DOI : 10.1016 / j.neuron.2014.10.019 . PMC 4269290 . PMID 25374356 .
- ^ Сани Дж. Н., Россор А. М., Товарищи А. Д., Тосолини А. П., Скьяво Г. (декабрь 2019 г.). «Аксональный транспорт и неврологические заболевания» . Nat Rev Neurol . 15 (12): 691–703. DOI : 10.1038 / s41582-019-0257-2 . PMID 31558780 . S2CID 203437348 .
- ^ Митрабхакди Э., Шуангшоти С., Ваннакрайрот П., Льюис Р.А., Сусуки К., Лаотхаматас Дж., Хемачудха Т. (ноябрь 2005 г.). «Различие нейропатогенетических механизмов при бешеном и паралитическом бешенстве человека». Журнал неврологических наук . 238 (1-2): 3-10. DOI : 10.1016 / j.jns.2005.05.004 . PMID 16226769 . S2CID 25509462 .
- ^ Bercsenyi K, Schmieg N, Bryson JB, Wallace M, Caccin P, Golding M, Zanotti G, Greensmith L, Nischt R, Schiavo G (ноябрь 2014 г.). «Поступление токсина столбняка. Нидогены являются терапевтическими мишенями для предотвращения столбняка» (PDF) . Наука . 346 (6213): 1118–23. DOI : 10.1126 / science.1258138 . PMID 25430769 . S2CID 206560426 .
- ^ Сатпуте-Кришнан П., ДеГиоргис Дж. А., предъявитель Е. Л. (декабрь 2003 г.). «Быстрый антероградный транспорт вируса простого герпеса: роль белка-предшественника амилоида болезни Альцгеймера» . Ячейка старения . 2 (6): 305–18. DOI : 10.1046 / j.1474-9728.2003.00069.x . PMC 3622731 . PMID 14677633 .
- ^ Ченг С.Б., Ферланд П., Вебстер П., Бирер Е.Л. (март 2011 г.). «Вирус простого герпеса танцует с белком-предшественником амилоида при выходе из клетки» . PLOS ONE . 6 (3): e17966. Bibcode : 2011PLoSO ... 617966C . DOI : 10.1371 / journal.pone.0017966 . PMC 3069030 . PMID 21483850 .
- ^ Носитель Е.Л., Сатпуте-Кришнан П. (сентябрь 2002 г.). «Роль цитоскелета в жизненном цикле вирусов и внутриклеточных бактерий: треки, двигатели и машины полимеризации» . Текущие цели в отношении лекарств. Инфекционные заболевания . 2 (3): 247–64. DOI : 10.2174 / 1568005023342407 . PMC 3616324 . PMID 12462128 .
- ^ Ицхаки Р.Ф., Токарный Р., Балин Б.Дж., Болл М.Дж., Несущий Е.Л., Браак Х. и др. (2016). «Микробы и болезнь Альцгеймера» . Журнал болезни Альцгеймера . 51 (4): 979–84. DOI : 10,3233 / JAD-160152 . PMC 5457904 . PMID 26967229 .
- ^ «Нет места лучше асфальта для этих выносливых микробов». Новый ученый . 206 (два тысячи семьсот пятьдесят семь): 15. 2010. DOI : 10.1016 / s0262-4079 (10) 60991-8 .