Антрациклин
Антрациклины — это класс препаратов, используемых при химиотерапии рака , которые извлекаются из бактерии Streptomyces . [2] [3] Эти соединения используются для лечения многих видов рака, включая лейкозы , лимфомы , рак груди , желудка , матки , яичников , мочевого пузыря и легких . Первым обнаруженным антрациклином был даунорубицин (торговое название дауномицин), который естественным образом вырабатывается Streptomyces peucetius , разновидностью Actinomycetota . Клинически наиболее важными антрациклинами являются доксорубицин , даунорубицин , эпирубицин и идарубицин . [4]
Антрациклины являются одними из наиболее эффективных когда-либо разработанных противораковых препаратов и эффективны против большего числа типов рака, чем любой другой класс химиотерапевтических агентов. [4] [5] [6] Их основным побочным эффектом является кардиотоксичность , что значительно ограничивает их полезность. Также было показано, что использование антрациклинов в значительной степени связано с тяжелой или фебрильной нейтропенией в 1-м цикле лечения . [7] Другие побочные эффекты включают рвоту.
Препараты действуют главным образом путем интеркалирования ДНК и вмешательства в метаболизм ДНК и выработку РНК. Цитотоксичность обусловлена прежде всего ингибированием топоизомеразы II после того, как фермент вызывает разрыв ДНК, предотвращая повторное лигирование разрыва и приводя к гибели клеток. Базовая структура антрациклинов представляет собой тетрациклическую молекулу с антрахиноновым остовом, соединенным с сахарным фрагментом гликозидной связью. При поглощении клеткой четырехкольцевая структура вставляется между парами оснований ДНК, в то время как сахар находится в малой бороздке и взаимодействует с соседними парами оснований.
Даунорубицин — препарат с красным пигментом, открытый в начале 1960-х годов. Он был выделен из штамма Streptomyces peucetius Ди Марко и его коллегами, работавшими в исследовательских лабораториях Farmitalia в Италии, которые назвали его дауномицином. [8] Примерно в то же время Дюбост и его коллеги во Франции также обнаружили это соединение и назвали его рубидомицином. [9] Даунорубицин был принят в качестве международного названия. [4] Первоначально было обнаружено, что он обладает активностью против опухолей у мышей , а затем в клинических испытаниях было обнаружено, что он активен против лейкемии и лимфомы .
Доксорубицин был выделен из мутировавшего варианта S. peucetius (var. caesius ). Он отличается от даунорубицина только добавлением гидроксильной группы в положении углерода 14. Эта модификация существенно меняет активность препарата, делая его высокоэффективным против широкого спектра солидных опухолей, лейкозов и лимфом. Это стандарт, по которому оцениваются новые антрациклины. [10] [11] [12] [13] [14]
Первые антрациклины были настолько успешными, что были произведены тысячи аналогов в попытках найти соединения с улучшенным терапевтическим применением. Только эпирубицин и идарубицин были приняты для использования во всем мире. Эпирубицин имеет активность, аналогичную доксорубицину, однако имеет меньше кардиотоксических побочных эффектов. [15] Идарубицин представляет собой жирорастворимый вариант даунорубицина и биодоступен при пероральном приеме. [4] [16]
