Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Окраска по Граму Neisseria gonorrhoeae с характерной морфологией диплококков

Neisseria gonorrhoeae , бактерия, вызывающая гонорею ,передающуюся половым путем, выработала устойчивость к многим антибиотикам. Впервые бактерии были идентифицированы в 1879 году. [1]

В 1940-х годах стало доступно эффективное лечение пенициллином , но к 1970-м годам преобладали резистентные штаммы. Устойчивость к пенициллину развивается посредством двух механизмов: хромосомно-опосредованной резистентности (CMRNG) и опосредованной пенициллиназой резистентности (PPNG). CMRNG включает ступенчатую мутацию penA, который кодирует пенициллин-связывающий белок (PBP-2); mtr, который кодирует откачивающий насос , удаляющий пенициллин из клетки; и penB, который кодирует порины бактериальной клеточной стенки . PPNG включает приобретение плазмидной бета-лактамазы . [2] N. gonorrheoea имеет высокое сродство к горизонтальному переносу генов., и в результате существование любого штамма, устойчивого к данному лекарству, может легко распространяться между штаммами.

Фторхинолоны были полезными препаратами следующей линии до тех пор, пока резистентность не была достигнута за счет оттока и мутаций гена gyrA, который кодирует ДНК-гиразу . [2] Третье поколение цефалоспорины были использованы для лечения гонореи с 2007 года, но устойчивые штаммы появились. По состоянию на 2010 г. рекомендованное лечение представляет собой однократную внутримышечную инъекцию 250 мг цефтриаксона , иногда в комбинации с азитромицином или доксициклином . [3] [4] Однако некоторые штаммы N. gonorrhoeae могут быть устойчивыми к антибиотикам, которые обычно используются для его лечения. К ним относятся: цефиксим( цефалоспорин для перорального применения ), цефтриаксон (цефалоспорин для инъекций), азитромицин , аминогликозиды и тетрациклин . [5]

Пенициллины [ править ]

Старая реклама лечения пенициллином

Бета-лактамы, такие как пенициллин, широко использовались для лечения гонореи в 1940-х годах. Есть три основных механизма, которые могут позволить бактериям стать устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам:

  1. невозможность доступа к ферменту пенициллин-связывающего белка (PBP) / нацеливания
  2. ингибирование связывания с PBP посредством модификации фермента
  3. гидролиз / инактивация антибиотика бета-лактамазами. [6]

Чрезмерное использование пенициллина способствовало развитию у Neisseria gonorrhoeae высокой устойчивости к пенициллину за счет двух основных механизмов: хромосомно-опосредованной резистентности (CMRNG) и опосредованной пенициллиназой резистентности (PPNG). [2]

Хромосомно-опосредованная резистентность возникала в результате поэтапных изменений в течение многих лет. Хромосомные мутации в генах penA , mtr и penB являются основными механизмами CMRNG. Ген penA кодирует альтернативный связывающий пенициллин белок PBP-2. [2] Этот механизм подпадает под второй общий механизм устойчивости к бета-лактамам. PBP, также известные как транспептидазы, являются мишенями для бета-лактамов. Эти ферменты (PBP) участвуют в синтезе пептидогликана, который является основным компонентом стенки бактериальной клетки. PBP поперечно сшивают аминокислотные цепи пептидогликана во время синтеза. Обычно бета-лактамы связывают PBP и тем самым ингибируют перекрестное связывание пептидогликана. Когда это происходит, клеточная стенка бактерии нарушается и часто приводит к гибели клеток. [6] Когда N. gonorrhoeae кодирует penA , синтезируемый новый PBP-2 больше не распознается бета-лактамами, делающими бактерии устойчивыми. [ необходима цитата ]

Ген mtr (множественная переносимая устойчивость) кодирует отток. [7] Отводящие насосы обеспечивают устойчивость к различным соединениям, включая антибиотики, детергенты и красители. [2] Этот механизм относится к первому общему механизму резистентности к бета-лактамам. mtr кодирует белок MtrD, который является насосом оттока N. gonorrhoeae . [2] MtrD входит в суперсемейство отводящих насосов Resistance Nodulation Division (RND). Эти насосы являются протонными антипортерами, когда антибиотик выкачивается из клетки, а протон накачивается в клетку. [8]

Клеточная стенка N. gonorrhoeae содержит порины, которые представляют собой отверстия в клеточной стенке, в которых некоторые молекулы могут диффундировать внутрь или из клеточной мембраны. Этот механизм подпадает под первый общий механизм устойчивости к бета-лактамам. Ген penB кодирует порины для N. gonorrhoeae, и когда этот ген претерпевает мутации, происходит снижение проницаемости клеточной стенки для гидрофильных антибиотиков, таких как пенициллин. [2]

Опосредованная пенициллиназой устойчивость N. gonorrhoeae опосредована плазмидной бета-лактамазой типа ТЕМ-1, которая подпадает под третий общий механизм устойчивости к бета-лактамам. [2] Было описано более 200 бета-лактамаз, и некоторые из них специфичны для антибиотиков. [6] ТЕМ-1 представляет собой пенициллиназу, специфичную для пенициллинов. Этот фермент связывается с бета-лактамным кольцом, которое является структурной характеристикой бета-лактамов, и гидролизует кольцо. Это делает антибиотик неактивным. Распространение устойчивости к пенициллиназе происходило намного быстрее по сравнению с механизмами устойчивости, опосредованными хромосомами. Плазмиды, содержащие ТЕМ-1, могут передаваться от бактерии к бактерии посредством конъюгации [2]

Хинолоны [ править ]

Хинолоны - это класс синтетических антибиотиков, которые ингибируют репликацию, рекомбинацию и репарацию ДНК за счет взаимодействия с бактериальной ДНК-гиразой и / или топоизомеразой IV. [6] Хинолоны второго поколения, такие как ципрофлоксацин и офлоксацин, широко используются для лечения инфекций, вызванных N. gonorrhoeae . Устойчивость к этим антибиотикам развивалась с годами, причем хромосомная устойчивость является основным механизмом. [2]

Низкий уровень устойчивости к хинолонам был связан с изменениями проницаемости клеток и оттока. Откачивающий насос NorM кодируется геном norM и обеспечивает устойчивость к фторхинолонам. [7] Оттокный насос NorM является членом семейства MATE (экструзия множества лекарственных и токсичных соединений) и действует как Na + -антипортер. Также известно, что точечная мутация перед геном norM будет вызывать сверхэкспрессию NorM и опосредовать повышенную устойчивость. [7]

Высокий уровень устойчивости к хинолонам был замечен благодаря модификации мишени, действующей на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Множественные мутации аминокислотных замен в гене gyrA , который кодирует ДНК-гиразу, были замечены широко. ДНК-гираза - это фермент, который связывается с ДНК и вызывает отрицательную суперспирализацию. [9] Это помогает раскрутить ДНК для репликации. Если есть мутация в ДНК-гиразе, то хинолон не сможет с ней связываться, в результате чего активность ДНК-гиразы не будет подавлена. Также были отмечены множественные мутации в гене parC , который кодирует топоизомеразу IV. Топоизомераза IV действует аналогично ДНК-гиразе и участвует в раскручивании ДНК для репликации. [9]

Цефалоспорины [ править ]

Основные структуры пенициллинов (1) и цефалоспоринов (2) с бета-лактамным кольцом выделены красным

Цефтриаксон и цефиксим представляют собой цефалоспорины третьего поколения и часто используются для лечения инфекций, вызванных N. gonorrhoeae . [2] Цефалоспорины являются частью большого семейства бета-лактамных антибиотиков. [10] Недавно обнаруженный штамм N. gonorrhoeae H041 , первоначально выделенный от работника коммерческого секса в Японии, оказался устойчивым к этому антибиотику. [11]

Возможные механизмы устойчивости к этому антибиотику следующие:

  1. изменение более чем четырех аминокислот на С-конце PBP-2 [12], что может привести к тому, что антибиотик не сможет связываться со своей мишенью.
  2. мутации в промоторных областях mtr , приводящие к сверхэкспрессии генов, кодирующих оттокные насосы
  3. мутации в гене penB , который кодирует бактериальный порин. Эта форма устойчивости наблюдалась только при введении цефтриаксона внутримышечно. [2]

Тетрациклины [ править ]

Тетрациклины - это класс антибиотиков, которые ингибируют синтез белка путем связывания с 30-й рибосомной субъединицей бактериальных клеток, предотвращая возникновение транскрипции бактериального генома. [10] Тетрациклины обладают бактериостатическими свойствами, а это означает, что рост бактерий замедляется. [6] Тетрациклины не часто рекомендуют для лечения N. gonorrhoeae, потому что схема лечения требует большого количества доз, что может повлиять на соблюдение режима лечения и способствовать развитию резистентности. [2] Тетрациклин до сих пор используется для лечения этой инфекции в развивающихся странах, поскольку его стоимость невысока [2]

Как и в случае устойчивости к пенициллину, мутации penB (образование порина ) и mtr (образование эффлюксной помпы) опосредуют хромосомную устойчивость. Эти адаптации также влияют на способность антибиотика проникать или оставаться в бактериальной клетке. Впервые о высоком уровне устойчивости N. gonorrhoeae к тетрациклинам было сообщено в 1986 году с открытием детерминанты tetM . [2] Механизм сопротивления до сих пор неизвестен.

Аминогликозиды [ править ]

N. gonorrhoeae также продемонстрировала устойчивость к антибиотикам класса аминогликозидов. Эти антибиотики связываются с 16s рРНК 30S субъединицы бактериальной рибосомы [10], тем самым останавливая транскрипцию бактериального генома. Устойчивость, по-видимому, приобретается с помощью механизмов, связанных с порином, во многом подобно механизму устойчивости к цефалоспоринам. Этот механизм может привести к подавлению доступа антибиотика к бактериальной клетке. Возможно, в будущем появятся ферменты (вырабатываемые бактериями), которые смогут денатурировать и инактивировать аминогликозиды. [2]

См. Также [ править ]

  • Neisseria gonorrhoeae
  • Устойчивость к антибиотикам

Ссылки [ править ]

  1. ^ Ligon BL (2005). "Альберт Людвиг Зигесмунд Нейссер: первооткрыватель причины гонореи". Semin Pediatr Infect Dis . 16 (4): 336–41. DOI : 10,1053 / j.spid.2005.07.001 . PMID  16210113 .
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Tapsall (2001) Устойчивость к противомикробным препаратам у Niesseria gonorrhoeae . Всемирная организация здоровья.
  3. ^ Дегучи Т, Накане К, Ясуда М, Маэда S (сентябрь 2010 г.). «Возникновение и распространение лекарственно-устойчивой Neisseria gonorrhoeae». J. Urol . 184 (3): 851–8, викторина 1235. doi : 10.1016 / j.juro.2010.04.078 . PMID 20643433 . 
  4. ^ Центры по профилактике заболеваний (CDC). (10 августа 2012 г.). «Обновление Руководства CDC по лечению заболеваний, передающихся половым путем, 2010 г .: оральные цефалоспорины больше не рекомендуются для лечения гонококковых инфекций». MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности . 61 (31): 590–4. PMID 22874837 . 
  5. ^ «Самые большие угрозы - устойчивость к антибиотикам / противомикробным препаратам - CDC» . www.cdc.gov . Проверено 5 мая 2016 .
  6. ^ Б с д е Мюррей, Patrick R. S., Кен Rosenthal, и Michael A. Pfaller. Медицинская микробиология. 6-е изд. Филадельфия: Мосби / Эльзевир, 2009. Печать
  7. ^ a b c Rouquette-Loughlin, Dunham, Kuhn, Balthazar, Shafer (2003) Отводящий насос NorM Neisseria gonorrhoeae и Neissera meningitidis распознает антимикробные катионные соединения. Журнал бактериологии 185: 1101–1106
  8. ^ Ван Bambeke, Balzi, Тюлькенс (2000) Антибиотик Efflux насосы. Биохимическая фармакология 60: 457–470
  9. ^ a b Drlica, Zhao (1997) ДНК-гираза, топоизомераза IV и 4-хинолоны. Обзоры микробиологии и молекулярной биологии 61: 377–392
  10. ^ a b c Уилсон, Бренда А., Эбигейл А. Салиерс, Дикси Д. Уитт и Малкольм А. Винклер. Бактериальный патогенез: молекулярный подход. 3-е изд. Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press, 2011. Печать.
  11. ^ Unemo, Golparian, Nicholas, Ohnishi, Gallay, Sednaoui (2011) Neisseria gonorrhoeae с высоким уровнем устойчивости к цефиксиму и цефтриаксонуво Франции: новыймозаичный аллель penA в успешном международном клонировании вызывает неудачное лечение. Противомикробные препараты и химиотерапия 1273–1280 гг.
  12. ^ Unemo (2008) ПЦР в реальном времени и последующее пиросеквенирование для скринингамозаичных аллелей penA и прогнозирования сниженной чувствительности к цефалозоринам расширенного спектра у Neisseria gonorrhoeae . Acta Pathologica, Microbiologica et Immunologica Scandinavica 116: 1001–1008