Атрезия желчных протоков , также известная как внепеченочная протоковая пения и прогрессирующая облитерирующая холангиопатия , представляет собой детское заболевание печени, при котором один или несколько желчных протоков аномально узкие, заблокированы или отсутствуют. Он может быть врожденным или приобретенным . Он имеет частоту в один в 10,000-15,000 живорожденных в Соединенных Штатах , [2] и преобладание одного в 16,700 в Британских островах . [3] [4] Атрезия желчных путей наиболее распространена в Восточной Азии , с частотой 1 случай на 5000.
Атрезия внепеченочных желчных путей | |
---|---|
Другие названия | Внепеченочная протокопения |
Интраоперационный вид полной атрезии внепеченочных желчных протоков [1] | |
Специальность | Детская хирургия |
Доказано, что причиной атрезии желчных протоков у египетских младенцев является холангиопатия, вызванная афлатоксином, приобретенная пренатально у младенцев с дефицитом глутатион-S-трансферазы M1. Фенотип атрезии желчных путей, вызванный врожденным афлатоксикозом у новорожденных с дефицитом GST M1, получил название болезни Котба. [5] Синдромная атрезия желчных путей (например, атрезия желчных путей, порок развития селезенки (BASM)) была связана с определенными генами (например, поликистозная болезнь почек 1 Like 1 - PKD1L1 [6] ), и у некоторых младенцев с изолированной атрезией желчных путей может возникнуть аутоиммунный воспалительный ответ, возможно , из - за вирусной инфекции печени вскоре после рождения. [7] Было показано, что у животных токсины растений вызывают атрезию желчных путей. [8] Единственными эффективными методами лечения [9] являются такие операции, как процедура Касаи и трансплантация печени . [10]
Признаки и симптомы
Первоначально симптомы атрезии желчных путей неотличимы от неонатальной желтухи , обычно безвредного состояния, обычно наблюдаемого у младенцев. Однако у младенцев с атрезией желчевыводящих путей развивается прогрессирующая конъюгированная желтуха, бледно-белый стул и темная моча. Некоторым младенцам не удается развиваться из-за степени мальабсорбции жиров и жирорастворимых витаминов (например, витамина К). Это может вызвать склонность к кровотечению. В конце концов, обычно через 2 месяца, разовьется цирроз печени с портальной гипертензией . Если не лечить, атрезия желчных путей может привести к печеночной недостаточности . Однако, в отличие от других форм желтухи , холестаз, связанный с атрезией желчных протоков, в большинстве случаев не приводит к ядерной желтухе - форме повреждения мозга в результате дисфункции печени. Это связано с тем, что при атрезии желчных путей печень, хотя и поражена, все же способна конъюгировать билирубин , а конъюгированный билирубин не может преодолевать гематоэнцефалический барьер. [ необходима цитата ]
Причины
Причина атрезии желчных путей у большинства младенцев до конца не изучена, и вполне возможно, что ряд факторов может играть роль, но особенно материнская ротавирусная инфекция во время беременности и последующая передача вируса ребенку, приводящая к инфицированию билиарного эпителия. и последующий окклюзионный фиброз могут иметь значение в этом отношении. [11] В некоторых случаях могут быть связаны с инфекцией с другими вирусами , а также, например , инфекции с гепатотропным вирусом реовирусом 3 было предложено [12] и врожденная цитомегаловирусная инфекция, [13] , а также. Кроме того, в некоторых случаях аутоиммунные процессы также могут вносить вклад в патогенез. [14] Однако относительно этой альтернативной причинности экспериментальные данные остаются довольно слабыми. [15]
Генетика
Связь между атрезией желчевыводящих путей и геном ADD3 была впервые обнаружена в китайском населении в ходе общегеномного исследования ассоциации и была подтверждена у тайских азиатов и европеоидов. Сообщалось о возможной ассоциации с делецией гена GPC1 , который кодирует глипикан 1- гепарансульфат протеогликан. [16] Этот ген расположен на длинном плече хромосомы 2 (2q37) и участвует в регуляции воспаления и в гене Hedgehog . [ необходима цитата ]
У египетских младенцев с атрезией желчных путей был обнаружен нулевой генотип GSTM1, в то время как все их матери были гетерозиготными по GSTM1. Таким образом, эти младенцы могут быть защищены внутриутробно системой детоксикации матери, но после рождения они не могут справиться с детоксикацией афлатоксиновой нагрузки. [ необходима цитата ]
Токсины
Некоторые случаи атрезии желчных путей могут быть результатом воздействия афлатоксина B1 и, в меньшей степени, афлатоксина B2 на поздних сроках беременности. Детоксикация интактной матери защищает ребенка во время внутриутробной жизни, но после родов ребенок борется с афлатоксином в крови и печени. Более того, ребенок кормит афлатоксин M1 от своей матери, поскольку афлатоксин M1 является продуктом детоксикации афлатоксина B1. Это более мягкий токсин, вызывающий холангит у ребенка. [17]
Есть единичные примеры атрезии желчных путей у животных. Например, у ягнят, рожденных от овец, пасущихся на земле, зараженной сорняками ( красный мухомор ), в определенное время развивалась атрезия желчевыводящих путей. Позже было обнаружено, что в растениях содержится токсин, который теперь называется билиатрезон [18]. Продолжаются исследования, чтобы определить, существует ли связь между случаями атрезии желчных протоков у людей и токсинами, такими как билиатрезон. Есть некоторые признаки того, что метаболит некоторых кишечных бактерий человека может быть похож на билиатрезон. [19]
Патофизиология
Существует три основных типа внепеченочной атрезии желчных путей: [ цитата ]
- Тип I: Атрезия ограничивается общим желчным протоком.
- Тип II: Атрезия общего печеночного протока.
- Тип III: Атрезия затрагивает наиболее проксимальную часть желчных протоков (> 95% всех случаев).
Примерно в 10% случаев другие аномалии могут быть связаны с атрезией желчных путей. Наиболее распространенными из этих синдромальных форм BASM [20] и может включать в себя сердечные поражения, polysplenia , транспозиция органов , отсутствуют полых вен , а preduodenal воротной вены . [21] Прогрессирующий цирроз печени связан с признаками и симптомами портальной гипертензии, такими как кровотечение из варикозного расширения вен пищевода , желудка , гиперспленизм , гепаторенальный синдром и гепатопульмональный синдром . [ необходима цитата ]
В египетском исследовании аномально высокие уровни афлатоксина B1 и, в меньшей степени, афлатоксина B2 были обнаружены в ткани печени и крови всех новорожденных, страдающих атрезией желчных путей. Афлатоксины могут вызывать обширное повреждение гепатоцитов, приводящее к гепатиту и повреждению желчных протоков, вызывая воспаление, спайки и окончательную непроходимость желчных протоков. [17] Пораженные новорожденные имеют генетический дефект детоксикации, который не позволяет им своевременно или эффективно детоксифицировать эти афлатоксины. У младенцев гомозиготный дефицит глутатион S трансферазы (GST) M1. [22] Поврежденные афлатоксином клетки печени и клетки желчных протоков удаляются нейтрофильной эластазой [23] и при участии медиаторов иммунной системы, таких как CCL-2 или MCP-1 , фактор некроза опухоли (TNF) , интерлейкин-6 (IL- 6) , TGF-бета , эндотелин (ET) и оксид азота (NO) . Среди них TGF-бета является наиболее важным профиброгенным цитокином, который можно увидеть при прогрессирующем циррозе печени. [ необходима цитата ]
Каскад иммунного воздействия на удаление поврежденных гепатоцитов и холангиоцитов запускает регенерацию. Однако у младенцев с атрезией желчных путей регенерация нарушена и приводит к циррозу , поскольку у этих младенцев нарушен р53 и нарушен GSTPi. p53 и GSTPi отвечают за верность ДНК при регенерации. Следовательно, у этих младенцев развивается цирроз печени и развивается портальная гипертензия. [24]
Диагностика
Диагноз сделан оценкой истории, физическое обследование в сочетании с анализами крови , в биопсии печени , и УЗИ изображений и вызвано длительной или стойкой желтухой, с отклонениями в тестах функции печени. Также можно использовать ультразвук или другие формы визуализации, такие как радиоизотопное сканирование печени, но окончательное подтверждение обычно достигается только во время исследовательской операции. [ необходима цитата ]
Дифференциальные диагнозы
В дифференциальных диагностиках обширны и включают в себя: синдром алажилль , дефицит альфа-1-антитрипсина , Byler болезнь ( прогрессивный семейный внутрипеченочный холестаз ), болезнь Карола , холедох киста , холестаз , врожденный цитомегаловирус болезнь, врожденный вирус простого герпеса инфекция, врожденная краснуха , врожденный сифилис , врожденный токсоплазмоз , муковисцидоз , галактоземия , идиопатический неонатальный гепатит , нарушения накопления липидов, неонатальный гемохроматоз и холестаз, связанный с общим парентеральным питанием . [25]
Уход
Большинству (> 95%) младенцев с атрезией желчевыводящих путей предстоит операция, направленная на сохранение и спасение собственной печени, восстановление оттока желчи и снижение уровня желтухи. Это известно как процедура Касаи (в честь Морио Касаи , японского хирурга, который первым разработал эту технику) или гепатопортоэнтеростомии . Хотя процедура не считается лечебной, она может облегчить желтуху и остановить фиброз печени, обеспечивая нормальный рост и развитие. Опубликованные серии из Японии, Северной Америки и Великобритании показывают, что уровни билирубина упадут до нормальных значений примерно у 50-55% младенцев, что позволит 40-50% сохранить собственную печень до достижения возраста 5-10 лет (и вне). Трансплантация печени - это вариант для тех детей, у которых функция печени и симптомы не поддаются лечению после операции Касаи. [ необходима цитата ]
Недавние крупномасштабные исследования Davenport et al. ( Annals of Surgery , 2008) показывают, что возраст пациента не является абсолютным клиническим фактором, влияющим на прогноз . Влияние возраста различается в зависимости от этиологии заболевания, т. Е. От того, является ли атрезия желчных путей изолированной, кистозной (CBA) или сопровождающейся мальформацией селезенки (BASM). [ необходима цитата ]
Широко признано, что лечение кортикостероидами после операции Касаи, с холеретиками и антибиотиками или без них , оказывает благотворное влияние на послеоперационный отток желчи и может устранить желтуху, но дозировка и продолжительность идеального стероидного протокола являются спорными. Более того, во многих ретроспективных лонгитюдных исследованиях было замечено, что лечение кортикостероидами, по-видимому, не продлевает выживаемость нативной печени или выживаемость без трансплантата. [ необходима цитата ]
Эпидемиология
Атрезия желчных путей поражает женщин немного чаще, чем мужчин, а азиатов и афроамериканцев - чаще, чем европеоидов. Это часто бывает только у одного ребенка в паре близнецов или в одной семье. Кажется, что нет никакой связи с лекарствами или прививками, сделанными непосредственно до или во время беременности. Диабет во время беременности, особенно в первом триместре, по-видимому, предрасполагает к ряду явных врожденных аномалий у младенца, таких как агенез крестца, транспозиция магистральных сосудов и синдромная форма атрезии желчных протоков. [26]
Рекомендации
- ^ Шардо, Кристоф (2006). «Атрезия желчных путей» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 1 : 28. DOI : 10,1186 / 1750-1172-1-28 . PMC 1560371 . PMID 16872500 .
- ^ Сухи, Фредерик Дж. (2015). «Анатомия, гистология, эмбриология, аномалии развития и детские заболевания желчевыводящих путей» . У Фельдмана, Марка; Фридман, Лоуренс С .; Брандт, Лоуренс Дж. (Ред.). Заболевания желудочно-кишечного тракта и печени Слейзенгера и Фордтрана: патофизиология, диагностика, лечение (10-е изд.). Elsevier Health Sciences. С. 1055–77. ISBN 978-1-4557-4989-8.
- ^ Маккирнан, Патрик Дж; Бейкер, Аластер Дж; Келли, Дейрдра А (2000). «Частота и исход атрезии желчных путей в Великобритании и Ирландии». Ланцет . 355 (9197): 25–9. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (99) 03492-3 . PMID 10615887 . S2CID 25981400 .
- ^ Хартли, Джейн Л; Дэвенпорт, Марк; Келли, Дейрдра А (2009). «Атрезия желчных путей». Ланцет . 374 (9702): 1704–13. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (09) 60946-6 . PMID 19914515 . S2CID 24191796 .
- ^ Kotb, Magd A .; Котб, Ахмед (март 2015 г.). «Внепеченочная билиарная атрезия - это холангиопатия, индуцированная афлатоксином, у младенцев с нулевым генотипом GSTM1 с нарушенным P53 и GSTPi у матерей, гетерозиготных по полиморфизму GSTM1: контроль повреждений опосредован нейтрофильной эластазой и активированными CD14 + моноцитами: Kotb Disease» (PDF) . Медицинский журнал Каирского университета . 83 (2): 137–145.
- ^ Берауэр, Джон-Поль; Мезина, Аня И .; Окоу, Дэвид Т .; Сабо, Анико; Музны, Донна М .; Гиббс, Ричард А .; Hegde, Madhuri R .; Чопра, Панкадж; Катлер, Дэвид Дж .; Перлмуттер, Дэвид Х .; Bull, Laura N .; Томпсон, Ричард Дж .; Loomes, Kathleen M .; Спиннер, Нэнси Б.; Раджагопалан, Рамакришнан; Guthery, Stephen L .; Мур, Барри; Янделл, Марк; Харпават, Санджив; Маги, Джон К .; Камат, Бинита М .; Molleston, Jean P .; Безерра, Хорхе А .; Мюррей, Карен Ф .; Алонсо, Эстелла М .; Розенталь, Филип; Сквайрс, Роберт Х .; Ван, Каспер С .; Finegold, Milton J .; Руссо, Пьер; Sherker, Averell H .; Сокол, Рональд Дж .; Карпен, Сол Дж. (Сентябрь 2019 г.). «Идентификация вариантов гена поликистозной болезни почек типа 1 у детей с синдромом билиарной атрезии и порока селезенки» . Гепатология . 70 (3): 899–910. DOI : 10.1002 / hep.30515 . PMC 6642859 . PMID 30664273 .
- ^ Мак, Кара (2007). "Патогенез атрезии желчных путей: доказательства аутоиммунного заболевания, вызванного вирусами" . Семинары по болезням печени . 27 (3): 233–42. DOI : 10,1055 / с-2007-985068 . PMC 3796656 . PMID 17682970 .
- ^ Koo, Kyung A .; Лорен, Кристин; Гонг, Вейлонг; Виндзор, Питер; Уиттакер, Стивен Дж .; Пак, Майкл; Уэллс, Ребекка Дж .; Портер, Джон Р. (17 августа 2015 г.). «Билиатрезон, реактивный природный токсин из Dysphania glomulifera и D. littoralis: открытие токсической составляющей 1,2-диарил-2-пропенона» . Химические исследования в токсикологии . 28 (8): 1519–1521. DOI : 10.1021 / acs.chemrestox.5b00227 . PMC 4755499 . PMID 26175131 .
- ^ Суперина, Риккардо (декабрь 2017 г.). «Атрезия желчевыводящих путей и трансплантация печени: результаты и идеи для первичной трансплантации печени у избранных пациентов». Международная педиатрическая хирургия . 33 (12): 1297–1304. DOI : 10.1007 / s00383-017-4174-4 . PMID 29030698 . S2CID 23189323 .
- ^ Льен, Тянь-Хау; Чанг, Мэй-Хвэй; Ву, Цзя-Фэн; Чен, Хуэй-Линг; Ли, Хун-Чанг; Чен, Ань-Чжи; Тяо, Мао-Мэн; Ву, Цзы-Чунг; Ян, Яо-Чжон; Линь, Чие-Чунг; Лай, Мин-Вэй; Сюй, Хун-Юань; Ни, Йен-Сюань (2011). «Влияние программы скрининга цветных карт детского стула на 5-летний исход атрезии желчных путей в Тайване» . Гепатология . 53 (1): 202–8. DOI : 10.1002 / hep.24023 . PMID 21140377 . S2CID 13397641 .
- ^ Chen S, Li P, Wang Y, Yin Y, de Ruiter PE, Verstegen MM, Peppelenbosch MP, van der Laan LJ, Pan Q (август 2020 г.). "Ротавирусная инфекция и цитопатогенез в желчных органоидах человека потенциально повторяют развитие атрезии желчных путей" . mBio . 11 (4): e01968-20. DOI : 10.1128 / mBio.01968-20 . PMC 7448284 . PMID 32843549 .
- ^ Махджуб, Фатемех; Шахсиа, Реза; Ардалан, Фарид; Ираванлоо, Гуити; Сани, Мехри; Зарей, Абдолмаджид; Монаджемзаде, Марьям; Фарахманд, Фатемех; Мамиши, Сетарех (2008). «Обнаружение вируса Эпштейна-Барра хромогенной гибридизацией in situ в случаях внепеченочной атрезии желчных путей» . Диагностическая патология . 3 (1): 19. DOI : 10,1186 / 1746-1596-3-19 . PMC 2424033 . PMID 18442403 .
- ^ Амер, ОТ; Абд Эль-Рахма, HA; Шериф, Л. М.; Хусейн, HF; Зейд, AF; Абд Эль-Азиз, AM (2004). «Роль некоторых вирусных инфекций в неонатальном холестазе». Египетский журнал иммунологии . 11 (2): 149–55. PMID 16734127 .
- ^ Вэнь Цзе; Сяо, Юнтао; Ван, Цзюнь; Пан, Вэйхуа; Чжоу, Инь; Чжан, Сяолин; Гуань, Вэньбинь; Чен, Инвэй; Чжоу, Кэджун; Ван, Ян; Ши, Бишэн; Чжоу, Сяохуэй; Юань, Чжэнхун; Цай, Вэй (февраль 2015 г.). «Низкие дозы CMV вызывают аутоиммунные и воспалительные реакции в эпителии желчных протоков новорожденных мышей с истощением регуляторных Т-лимфоцитов» . Лабораторные исследования . 95 (2): 180–192. DOI : 10.1038 / labinvest.2014.148 . PMID 25531565 . S2CID 23795950 .
- ^ Сайто, Такеши; Шинозаки, Кунико; Мацунага, Тадаши; Огава, Томоко; Это, Такао; Мурамацу, Тошинори; Кавамура, Кендзи; Ёсида, Хидео; Охнума, Наоми; Ширасава, Хироши (февраль 2004 г.). «Отсутствие доказательств реовирусной инфекции в тканях пациентов с атрезией желчных путей и врожденным расширением желчного протока». Журнал гепатологии . 40 (2): 203–211. DOI : 10.1016 / j.jhep.2003.10.025 . PMID 14739089 .
- ^ Цуй, Шуанг; Лейва – Вега, Мелисса; Tsai, Ellen A .; Eauclaire, Стивен Ф .; Глесснер, Джозеф Т .; Хаконарсон, Хакон; Devoto, Марселла; Haber, Barbara A .; Спиннер, Нэнси Б.; Мэтьюз, Рэндольф П. (2013). «Доказательства, полученные от человека и рыбок данио, что GPC1 является геном предрасположенности к атрезии желчных путей» . Гастроэнтерология . 144 (5): 1107–1115.e3. DOI : 10,1053 / j.gastro.2013.01.022 . PMC 3736559 . PMID 23336978 .
- ^ а б Котб, Магд А. (март 2015 г.). «Афлатоксины у младенцев с атрезией внепеченочных желчных путей» (PDF) . Медицинский журнал Каирского университета . 83 (1): 207–210.
- ^ Waisbourd-Zinman, Orith; Ко, Хонг; Цай, Шеннон; Лаврут, Пьер-Мари; Черт возьми, Кристина; Чжао, Сяо; Пак, Майкл; Кейв, Джефф; Хоуз, Марк; Koo, Kyung A .; Портер, Джон Р .; Уэллс, Ребекка Г. (2016). «Токсин билиатрезон вызывает повреждение внепеченочных холангиоцитов и фиброз за счет снижения глутатиона и SOX17» . Гепатология . 64 (3): 880–93. DOI : 10.1002 / hep.28599 . PMC 4992464 . PMID 27081925 .
- ^ Патман, Джиллиан (2015). «Желчные пути: недавно выявленный билиатрезон вызывает атрезию желчных путей». Nature Reviews Гастроэнтерология и гепатология . 12 (7): 369. DOI : 10.1038 / nrgastro.2015.91 . PMID 26008130 . S2CID 205488639 .
- ^ Давенпорт, М; Сэвидж, М; Mowat, AP; Ховард, ER (июнь 1993 г.). «Синдром билиарной атрезии селезенки: этиологическая и прогностическая подгруппа». Хирургия . 113 (6): 662–8. PMID 8506525 .
- ^ Нио, Масаки; Вада, Мотоши; Сасаки, Хидеюки; Танака, Хирому; Ватанабэ, Томохико (2015). «Отдаленные исходы атрезии желчных путей с пороком развития селезенки». Журнал детской хирургии . 50 (12): 2124–7. DOI : 10.1016 / j.jpedsurg.2015.08.040 . PMID 26613836 .
- ^ Котб, Магда А. (март 2015 г.). «Полиморфизм глутатиона S трансферазы M1 при атрезии внепеченочных желчных путей» (PDF) . Медицинский журнал Каирского университета . 83 (2): 109–112.
- ^ Котб, Магда А. (сентябрь 2014 г.). «Nuetrophil Elastase Mediated Damage у младенцев с атрезией внепеченочных желчных путей: проспективное когортное исследование» (PDF) . Медицинский журнал Каирского университета . 82 (2): 233–237.
- ^ Котб, Магд А. (март 2015 г.). «Доказательства нарушения p53 и глутатион S трансферазы Pi при внепеченочной билиарной атрезии в ассоциации с нейтрофильной эластазой» (PDF) . Медицинский журнал Каирского университета . 83 (1): 201–205.
- ^ Детская билиарная атрезия ~ дифференциал в eMedicine
- ^ Дэвенпорт, Марк; Тиззард, Сара А .; Андерхилл, Джеймс; Миели-Вергани, Георгина; Портманн, Бернард; Хаджич, Недим (сентябрь 2006 г.). «Синдром билиарной атрезии селезенки мальформации: 28-летнее одноцентровое ретроспективное исследование». Журнал педиатрии . 149 (3): 393–400. DOI : 10.1016 / j.jpeds.2006.05.030 . PMID 16939755 .
дальнейшее чтение
- Бхатнагар, V; Кумар, Арун; Гупта, АК (2005). «Киста холедоха, связанная с атрезией внепеченочного желчного протока» . Журнал Индийской ассоциации детских хирургов . 10 (1): 48–9. DOI : 10.4103 / 0971-9261.16077 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|