Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Каберголин
Cabergoline.svg
Клинические данные
Торговые наименованияКабасер, Достинекс
AHFS / Drugs.comМонография
Данные лицензии
Пути
администрирования		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
БиодоступностьВиден эффект первого прохода; абсолютная биодоступность неизвестна
Связывание с белкамиУмеренно связанный (40–42%); независимый от концентрации
МетаболизмПеченочная , преимущественно за счет гидролиза ацилмочевинной связи или мочевинного фрагмента.
Ликвидация Период полураспада63–69 часов (ориентировочно)
ЭкскрецияМоча (22%), кал (60%)
Идентификаторы
  • (6a R , 9 R , 10a R ) - N - [3- (диметиламино) пропил] - N - (этилкарбамоил) -7-проп-2-енил-6,6a, 8,9,10,10a-гексагидро- 4 H -индоло [4,3-fg] хинолин-9-карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.155.380
Химические и физические данные
ФормулаC 26 H 37 N 5 O 2
Молярная масса451,615  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • [H] [C @] 12C [C @@ H] (C (= O) N (CCCN (C) C) C (= O) NCC) CN (CC = C) [C @] 1 ([H] ) Cc3c [nH] c4cccc2c34
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C26H37N5O2 / c1-5-11-30-17-19 (25 (32) 31 (26 (33) 27-6-2) 13-8-12-29 (3) 4) 14-21- 20-9-7-10-22-24 (20) 18 (16-28-22) 15-23 (21) 30 / ч 5,7,9-10,16,19,21,23,28H, 1, 6,8,11-15,17H2,2-4H3, (H, 27,33) / t19-, 21-, 23- / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Каберголин (торговые марки Достинекс и др.), Производное спорыньи , является мощным агонистом дофаминовых рецепторов на рецепторах D 2 . Исследования на крысах показывают, что каберголин оказывает прямое ингибирующее действие на лактотрофные ( пролактин ) клетки гипофиза . [1] Он часто используется в качестве средства первой линии при лечении пролактином из-за его более высокого сродства к участкам рецептора D 2 , менее серьезных побочных эффектов и более удобного режима дозирования, чем более старый бромокриптин. , хотя во время беременности все же часто выбирают бромокриптин, поскольку данных о безопасности применения каберголина во время беременности меньше.

Он был запатентован в 1980 году и разрешен для медицинского применения в 1993 году [2].

Медицинское использование [ править ]

  • подавление лактации
  • гиперпролактинемия [3]
  • дополнительная терапия пролактин-продуцирующих опухолей гипофиза ( пролактином );
  • монотерапия болезни Паркинсона в ранней фазе;
  • комбинированная терапия вместе с леводопой и ингибитором декарбоксилазы , таким как карбидопа , при прогрессирующей фазе болезни Паркинсона;
  • в некоторых странах также: аблактация и дисфункции, связанные с гиперпролактинемией ( аменорея , олигоменорея , ановуляция , непурперальный мастит и галакторея );
  • лечение миомы матки . [4] [5]
  • дополнительная терапия акромегалии , каберголин имеет низкую эффективность в подавлении уровней гормона роста и очень эффективен в подавлении гиперпролактинемии, которая присутствует в 20-30% случаев акромегалии; гормон роста и пролактин схожи по структуре и имеют сходные эффекты во многих тканях-мишенях, поэтому нацеливание на пролактин может облегчить симптомы, когда секрецию гормона роста нельзя в достаточной степени контролировать другими методами;

Вне лейбла [ править ]

Иногда его использовали в качестве дополнения к антидепрессантам СИОЗС, поскольку есть некоторые свидетельства того, что он противодействует определенным побочным эффектам этих препаратов , таким как снижение либидо и аноргазмия . Также было высказано предположение, что у него есть возможное рекреационное использование для уменьшения или устранения рефрактерного периода у мужчин , тем самым позволяя мужчинам испытывать множественные эякуляторные оргазмы в быстрой последовательности, и по крайней мере два научных исследования подтверждают эти предположения. [6] [7] : e28 – e33Кроме того, систематический обзор и метаанализ пришли к выводу, что профилактическое лечение каберголином снижает частоту, но не тяжесть синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) без ущерба для исходов беременности у женщин, подвергающихся стимулированным циклам экстракорпорального оплодотворения ( ЭКО ). [8] Кроме того, исследование на крысах показало, что каберголин снижает произвольное потребление алкоголя, возможно, за счет увеличения экспрессии GDNF в вентральной области покрышки . [9]

Беременность и лактация [ править ]

Относительно мало известно о влиянии этого лекарства на беременность и кормление грудью. В некоторых случаях родственный бромокриптин может быть альтернативой, когда ожидается беременность. [ необходима цитата ]

  • Беременность : имеющиеся предварительные данные указывают на несколько повышенный уровень врожденных аномалий у пациенток, забеременевших на фоне лечения каберголином. [ необходима цитата ] . Однако одно исследование пришло к выводу, что «воздействие каберголина на плод на ранних сроках беременности не вызывает какого-либо увеличения риска выкидыша или пороков развития плода». [10]
  • Лактация : у крыс каберголин был обнаружен в материнском молоке . Поскольку неизвестно, наблюдается ли этот эффект и у людей, кормление грудью обычно не рекомендуется, если / когда лечение каберголином необходимо.
  • Подавление лактации : в некоторых странах каберголин (Достинекс) иногда используется в качестве средства для подавления лактации. Он также используется в ветеринарии для лечения ложной беременности у собак.

Противопоказания и меры предосторожности [ править ]

  • Повышенная чувствительность к производным спорыньи.
  • Педиатрические пациенты (без клинического опыта)
  • Серьезное нарушение функции печени или холестаз
  • Совместное лечение с препаратами, метаболизируемыми главным образом CYP P450, такими как эритромицин и кетоконазол , поскольку это может привести к повышению уровня каберголина в плазме (хотя каберголин подвергается минимальному метаболизму CYP450).
  • С осторожностью: тяжелые сердечно-сосудистые заболевания , болезнь Рейно , гастродуоденальные язвы , активное желудочно-кишечное кровотечение, артериальная гипотензия .

Побочные эффекты [ править ]

Побочные эффекты в основном зависят от дозы. Гораздо более серьезные побочные эффекты наблюдаются при лечении болезни Паркинсона и (лечение не по назначению) синдрома беспокойных ног, которые обычно требуют очень высоких доз. Побочные эффекты считаются легкими при использовании для лечения гиперпролактинемии и других эндокринных нарушений или по гинекологическим показаниям, когда типичная доза составляет от одной сотой до одной десятой от дозы для болезни Паркинсона. [ необходима цитата ]

Каберголин требует медленного титрования дозы (2–4 недели при гиперпролактинемии, часто намного дольше при других состояниях), чтобы минимизировать побочные эффекты. Чрезвычайно долгая биодоступность лекарства может усложнить режим дозирования во время титрования и потребовать особых мер предосторожности.

Каберголин считается наилучшим переносимым вариантом лечения гиперпролактинемии, хотя более новый и менее протестированный хинаголид может предложить такой же благоприятный профиль побочных эффектов с более коротким временем титрования.

Примерно 200 пациентов с недавно диагностированной болезнью Паркинсона приняли участие в клиническом исследовании монотерапии каберголином. [11] Семьдесят шесть (76) процентов сообщили по крайней мере об одном побочном эффекте. Эти побочные эффекты были в основном легкими или умеренными:

  • Желудочно-кишечный тракт: побочные эффекты были очень частыми. Пятьдесят три процента пациентов сообщили о побочных эффектах. Очень часто: тошнота (30%), запор (22%) и сухость во рту (10%). Часто: раздражение желудка (7%), рвота (5%) и диспепсия (2%).
  • Психиатрические расстройства и центральная нервная система (ЦНС): всего пострадали 51 процент пациентов. Очень часто: нарушения сна ( сонливость 18%, бессонница 11%), головокружение (27%) и депрессия (13%). Часто: дискинезия (4%) и галлюцинации (4%).
  • Сердечно-сосудистая система: примерно у 30 процентов пациентов наблюдались побочные эффекты. Наиболее частыми были гипотония (10%), периферические отеки (14%) и неспецифические отеки (2%). Аритмии встречались у 4,8%, сердцебиение - у 4,3%, стенокардия - у 1,4%.

В комбинированном исследовании с участием 2000 пациентов, также получавших леводопу, частота и тяжесть побочных эффектов были сопоставимы с монотерапией. Обнаруженные побочные эффекты потребовали прекращения лечения каберголином у 15% пациентов. Дополнительными побочными эффектами были нечастые гематологические побочные эффекты и случайное повышение уровня ферментов печени или креатинина сыворотки без признаков или симптомов .

Как и с другими производными спорыньи, плеврит , экссудативного заболевания плевры, плевральной фиброз , легких фиброза, и перикардита видно. Эти побочные эффекты отмечаются менее чем у 2% пациентов. Они требуют немедленного прекращения лечения. Клиническое улучшение и нормализация результатов рентгенологического исследования обычно наблюдаются вскоре после отмены каберголина . Похоже, что доза, обычно используемая для лечения гиперпролактинемии, слишком мала, чтобы вызвать этот тип побочных эффектов.

Порок клапанов сердца [ править ]

В двух исследованиях, опубликованных в Медицинском журнале Новой Англии 4 января 2007 года, каберголин вместе с перголидом участвовал в возникновении порока сердца . [12] [13] В результате этого 29 марта 2007 г. FDA удалило перголид с рынка США. [14] Поскольку каберголин не одобрен в США для лечения болезни Паркинсона, но не для лечения гиперпролактинемии, препарат остается на рынке. рынок. Было обнаружено, что более низкие дозы, необходимые для лечения гиперпролактинемии, не связаны с клинически значимым пороком сердца или регургитацией сердечного клапана. [15] [16]

Взаимодействия [ править ]

Не было отмечено взаимодействия с леводопой или селегилином . Препарат не следует сочетать с другими производными спорыньи. Антагонисты дофамина, такие как нейролептики и метоклопрамид, противодействуют некоторым эффектам каберголина. Следует тщательно контролировать использование гипотензивных препаратов, поскольку их комбинация может вызвать чрезмерную гипотензию.

Фармакология [ править ]

Хотя каберголин обычно описывается как агонист дофаминовых рецепторов D 2 , он также обладает значительным сродством к D 3 , D 4 , 5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , α 2B - рецепторы , и умеренное / низкое сродство к D 1 и 5-HT 7 рецепторов . Каберголин действует как агонист всех этих рецепторов, за исключением 5-HT 7 и α 2B.- , где он выступает в роли антагониста. [17]

Профиль привязки [18] [ править ]

РецепторСродство связывания (K i [нМ])Действие
5-HT 1A20,0Агонист
5-HT 1B479Неизвестный
5-HT 1D8,71Неизвестный
5-HT 2A6,17Агонист
5-HT 2B1.17Агонист
5-HT 2C692Агонист
α 1A адренергический288Неизвестный
α 1B адренергический60,3Неизвестный
α 1D адренергический166Неизвестный
α 2A адренергический12Неизвестный
α 2B адренергический72,4Антагонист
α 2C адренергический22,4Неизвестный
β 1 адренергический> 10 000Неизвестный
β 2 адренергический> 10 000Неизвестный
D 1214Агонист
D 2S0,62Агонист
D 2L0,95Агонист
D 30,79Агонист
D 456,2Агонист
D 522,4Неизвестный

Фармакокинетика [ править ]

После однократного перорального приема резорбция каберголина из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ ) сильно варьируется и обычно происходит в пределах от 0,5 до 4 часов. Проглатывание с пищей не влияет на скорость его всасывания. Биодоступность для человека не определена, поскольку препарат предназначен только для перорального применения. У мышей и крыс абсолютная биодоступность составляет 30 и 63 процентов соответственно. Каберголин быстро и широко метаболизируется в печени и выводится с желчью и в меньшей степени с мочой . Все метаболитыменее активны, чем исходный препарат, или совсем неактивны. Человек ликвидации полураспада оценивается в 63 до 68 часов у пациентов с болезнью Паркинсона, и от 79 до 115 часов у пациентов с гипофизарных опухолей . Средний период полувыведения составляет 80 часов.

Терапевтический эффект при лечении гиперпролактинемии обычно сохраняется в течение по крайней мере 4 недель после прекращения лечения.

Механизм действия [ править ]

Каберголин является агонистом дофаминового рецептора D 2 длительного действия, и исследования на крысах in vitro показали прямое ингибирующее действие на секрецию пролактина в лактотрофных клетках гипофиза. Каберголин снижает уровень пролактина в сыворотке крови у резерпинизированных крыс.

Исследования связывания рецепторов указывают на низкое сродство к дофаминовым рецепторам D 1 , α 1 -адренергическим рецепторам и α 2 -адренергическим рецепторам. [1]

Исследование [ править ]

Каберголин был изучен на одном человеке с болезнью Кушинга , чтобы снизить уровень АКТГ и вызвать регресс аденом гипофиза, продуцирующих АКТГ. [19]

История [ править ]

Каберголин был впервые синтезирован учеными итальянской фармацевтической компании Farmitalia-Carlo Erba в Милане , которые экспериментировали с полусинтетическими производными алкалоидов спорыньи , а патентная заявка была подана в 1980 году. [20] [21] [22] Первая публикация был научным тезисом на собрании Общества неврологии в 1991 году. [23] [24]

Farmitalia-Carlo Erba была приобретена компанией Pharmacia в 1993 году [25], которая, в свою очередь, была приобретена компанией Pfizer в 2003 году [26].

Каберголин впервые был продан в Нидерландах как Достинекс в 1992 году. [20] Препарат был одобрен FDA 23 декабря 1996 года. [27] Он стал генериком в конце 2005 года после истечения срока действия патента в США. [28]

См. Также [ править ]

  • Бромокриптин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b "Достинекс на www.rxlist.com" . Архивировано из оригинала на 2007-05-06 . Проверено 27 апреля 2007 .
  2. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 533. ISBN. 9783527607495.
  3. ^ UK electronic Medicines Compendium Таблетки Достинекс Последнее обновление 23 декабря 2013 г.
  4. ^ Сайях-Мелли, М; Тегерани-Гадим, S; Дастрандж-Тебризи, А; Gatrehsamani, F; Мортеза, G; Ouladesahebmadarek, E; Фарзади, L; Каземи-Шишван, М (2009). «Сравнение эффекта агониста гонадотропин-рилизинг гормона и агониста дофаминовых рецепторов на рост миомы матки. Гистологические, сонографические и интраоперационные изменения». Саудовский медицинский журнал . 30 (8): 1024–33. PMID 19668882 . 
  5. ^ Sankaran, S .; Манёнда, И. (2008). «Медицинское лечение миомы». Лучшие практики и исследования в области клинического акушерства и гинекологии . 22 (4): 655–76. DOI : 10.1016 / j.bpobgyn.2008.03.001 . PMID 18468953 .  http://www.britishfibroidtrust.org.uk/journals/bft_Sankaran.pdf
  6. ^ Крюгер Т.Х., Хааке П., Хаверкамп Дж. И др. (Декабрь 2003 г.). «Влияние острых манипуляций с пролактином на половое влечение и функцию у мужчин». Журнал эндокринологии . 179 (3): 357–65. CiteSeerX 10.1.1.484.4005 . DOI : 10.1677 / joe.0.1790357 . PMID 14656205 .  
  7. ^ Холландер, Адам Б .; Пастушак, Александр В .; Липшульц, Ларри И. (2016). «Каберголин в лечении мужского расстройства оргазма - ретроспективный экспериментальный анализ» . Журнал сексуальной медицины . 4 (4): e28 – e33. DOI : 10.1016 / j.esxm.2015.09.001 . PMC 4822480 . PMID 26944776 .  
  8. ^ Юсеф М.А., ван Вели М., Хассан М.А. и др. (Март 2010 г.). «Могут ли агонисты дофамина снизить частоту и тяжесть СГЯ в циклах лечения ЭКО / ИКСИ? Систематический обзор и метаанализ» . Обновление Hum Reprod . 16 (5): 459–66. DOI : 10.1093 / humupd / dmq006 . PMID 20354100 . 
  9. ^ Карничелла, S .; Ahmadiantehrani, S .; Он, DY; Нильсен, СК; Bartlett, SE; Janak, PH; Рон, Д. (2009). «Каберголин снижает потребление алкоголя и поведение поиска с помощью нейротрофического фактора, полученного из глиальных клеток» . Биологическая психиатрия . 66 (2): 146–153. DOI : 10.1016 / j.biopsych.2008.12.022 . PMC 2895406 . PMID 19232578 .  
  10. ^ Colao, A; Abs R .; и другие. (Январь 2008 г.). «Исходы беременности после лечения каберголином: расширенные результаты 12-летнего наблюдательного исследования». Клиническая эндокринология . 68 (1): 66–71. DOI : 10.1111 / j.1365-2265.2007.03000.x . PMID 17760883 . S2CID 38408935 .  
  11. ^ Ринне, Великобритания; Bracco, F .; Chouza, C .; Dupont, E .; Гершаник, О .; Массо, JFM; Montastruc, JL; Marsden, CD; Дубини, А .; Орландо, N .; Гримальди, Р. (1 февраля 1997 г.). «Каберголин в лечении ранней болезни Паркинсона: результаты первого года лечения в двойном слепом сравнении каберголина и леводопы» . Неврология . 48 (2): 363–368. DOI : 10,1212 / WNL.48.2.363 . ISSN 0028-3878 . 
  12. ^ Шаде, Рене; Андерсон, Франк; Суисса, Сами; Хаверкамп, Вильгельм; Гарбе, Эдельтраут (4 января 2007 г.). «Агонисты дофамина и риск сердечной недостаточности». Медицинский журнал Новой Англии . 356 (1): 29–38. DOI : 10.1056 / NEJMoa062222 . PMID 17202453 . 
  13. ^ Занеттини, Ренцо; Антонини, Анджело; Гатто, Джемма; Джентиле, Роза; Тесей, Сильвана; Пеццоли, Джанна (2007-01-04). «Клапанная болезнь сердца и использование агонистов дофамина при болезни Паркинсона». Медицинский журнал Новой Англии . 356 (1): 39–46. DOI : 10.1056 / NEJMoa054830 . PMID 17202454 . 
  14. ^ "Консультации общественного здравоохранения Управления по контролю за продуктами и лекарствами" . 2007-03-29. Архивировано из оригинала на 2007-04-08 . Проверено 27 апреля 2007 .
  15. ^ Bogazzi, F .; Buralli, S .; Manetti, L .; Raffaelli, V .; Cigni, T .; Lombardi, M .; Boresi, F .; Taddei, S .; Сальветти, А. (2008). «Лечение низкими дозами каберголина не связано с повышенной распространенностью регургитации сердечного клапана у пациентов с гиперпролактинемией». Международный журнал клинической практики . 62 (12): 1864–9. DOI : 10.1111 / j.1742-1241.2008.01779.x . PMID 18462372 . 
  16. ^ Wakil, A .; Rigby, A.S; Кларк, A. L; Kallvikbacka-Bennett, A .; Аткин, С. Л. (2008). «Низкие дозы каберголина при гиперпролактинемии не связаны с клинически значимым пороком клапанов сердца» . Европейский журнал эндокринологии . 159 (4): R11–4. DOI : 10,1530 / EJE-08-0365 . PMID 18625690 . 
  17. ^ Шариф Н.А., Маклафлин М.А., Келли CR, Католи П., Дрейс С., Хусейн С., Кроссон С., Торис С., Жан Г.Л., Камрас С. (март 2009 г.). «Каберголин: фармакология, исследования глазной гипотензии у нескольких видов и динамическая модуляция водянистой влаги в глазах Cynomolgus обезьяны». Экспериментальные исследования глаза . 88 (3): 386–97. DOI : 10.1016 / j.exer.2008.10.003 . PMID 18992242 . 
  18. ^ Национальный институт психического здоровья. База данных PDSD Ki (Интернет) [цитировано 24 июля 2013 г.]. Чапел-Хилл (Северная Каролина): Университет Северной Каролины. 1998-2013. Доступно по ссылке: «Архивная копия» . Архивировано из оригинала на 2013-11-08 . Проверено 4 марта 2014 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  19. ^ Miyoshi, T .; и другие. (2004). «Влияние лечения каберголином на болезнь Кушинга, вызванную аберрантной макроаденомой, секретирующей адренокортикотропин». Журнал эндокринологических исследований . 27 (11): 1055–1059. DOI : 10.1007 / bf03345309 . PMID 15754738 . S2CID 6660262 .  
  20. ^ a b Постановление Совета (EEC) № 1768/92 в отношении заявки № SPC / GB94 / 012 на получение сертификата дополнительной защиты на имя Farmitalia Carlo Erba S. rl.
  21. ^ Запись Espace: GB 202074566
  22. ^ Патент США 4526892 - Диметиламиноалкил-3- (эрголин-8'-карбонил) -мочевины
  23. ^ Fariello, RG (1998). «Фармакодинамические и фармакокинетические особенности каберголина. Обоснование использования при болезни Паркинсона». Наркотики . 55 (Дополнение 1): 10–6. DOI : 10.2165 / 00003495-199855001-00002 . PMID 9483165 . S2CID 46973281 .  
  24. ^ Carfagna Н, Качча С, Buonamici М, Cervini М.А., Cavanus S, Fornaretto М.Г., Damiani , Д, Fariello Р. (1991). «Биохимические и фармакологические исследования каберголина, нового предполагаемого противопаркинсонического препарата». Soc Neurosci Abs . 17 : 1075.
  25. ^ Персонал. Новости: Farmitalia куплена Kabi Pharmacia [ постоянная мертвая ссылка ] . Энн Онкол (1993) 4 (5): 345.
  26. ^ Персонал, CNN / Деньги. 16 апреля 2003 г. Официально: Pfizer покупает Pharmacia.
  27. ^ История утверждения FDA
  28. ^ «Лекарства @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты - ANDA 076310» . www.accessdata.fda.gov . FDA.gov . Проверено 14 декабря 2018 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Каберголин , клиника Мэйо