Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или серотонин-специфические ингибиторы обратного захвата ( СИОЗС ) представляют собой класс химических соединений , которые внесли свой вклад в основные достижения в качестве антидепрессантов и произвели революцию в лечении депрессии и других психических расстройств . СИОЗС терапевтически полезны при лечении панического расстройства (ПД), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), социального тревожного расстройства (также известного как социальная фобия), обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) ианорексия . Имеются также клинические доказательства эффективности СИОЗС в лечении негативных симптомов шизофрении и их способности предотвращать сердечно-сосудистые заболевания. [1]

СИОЗС в первую очередь подавляют переносчик серотонина (SERT) в головном мозге и оказывают незначительное влияние на переносчик дофамина (DAT) и переносчик норэпинефрина (NET). Ингибирование связывания нейромедиатора , серотонина (5-НТ), к результатам SERT в повышенной концентрации 5-НТ в синаптическую щель приводит к увеличению связывания 5-НТ к постсинаптических рецепторов , что приводит к улучшению симптомов депрессии. [2]

Сегодня СИОЗС доминируют на рынке антидепрессантов [1] и рекомендованы Национальным институтом здоровья и клинического совершенства (NICE) в качестве лечения депрессии первой линии, поскольку они обычно имеют меньше побочных эффектов, чем другие типы антидепрессантов с повышенной эффективностью. такая же эффективность. [3]

История развития [ править ]

До открытия лекарств СИОЗС лечение расстройств настроения было относительно ограниченным. Однако сейчас на рынке представлены десятки антидепрессантов для лечения депрессии. [4] Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) и трициклические антидепрессанты (ТЦА) были первыми лекарствами, разработанными для лечения депрессии еще в начале 1950-х годов. Из-за профиля нежелательных побочных эффектов и высокого потенциала токсичности из-за неселективных фармакологических эффектов, строгие режимы приема лекарств ограничивали их применение. [4] [5]Из - за этого, исследователи стали искать другие альтернативы с аналогичной эффективностью , но меньше побочных эффектов , например , препараты , которые не вызывают нарушений сердечной проводимости при передозировке или имели тенденцию вызывать судороги , [6] , которые привели к открытию препаратов СИОЗС. СИОЗС являются наиболее значительным классом антидепрессантов, представленных на рынке в последние годы, и сделали одно из главных медицинских открытий последних нескольких десятилетий. СИОЗС были первыми лекарствами, которые без сомнения установили патофизиологическую роль 5-HT в аффективных заболеваниях и в широком спектре тревожных расстройств . Точно так же они были первыми, кто подтвердил ингибирование повторного захвата нейромедиаторов.как важный терапевтический принцип. [1] [7]

Рисунок 1 Химическая структура цимелидина

СИОЗС - это первый рационально разработанный класс психотропных препаратов . Стратегия, лежащая в основе рационального дизайна лекарств, заключается в разработке нового лекарства, способного воздействовать на конкретную биологическую мишень или, в данном случае, на особый нервный участок действия (насосы поглощения, рецепторы), пытаясь избежать воздействия на другие участки действия. Целью такой разработки является производство фармакологических агентов, которые будут более эффективными, безопасными и лучше переносятся, чем старые лекарства. [8] Первоначальный успех был достигнут , когда лекарственные химики на поиски идеального SSRI с химическим синтезом из зимелидин ( рисунок 1 ) изантигистаминный препарат бромфенирамин , [7] , который демонстрирует селективное ингибирование 5-HT повторного поглощения с минимальным ингибированием норадреналина (NE) повторного поглощения. Что наиболее важно, у зимелидина не было такого профиля побочных эффектов, как у ТЦА, и поэтому он стал шаблоном для SSRI второго поколения. [5] Цимелидин был первым СИОЗС, поступившим на рынок, но несколько случаев синдрома Гийена-Барре были связаны с использованием этого препарата, что привело к его снятию с рынка в 1983 году. Впоследствии было обнаружено и продано несколько нетрициклических СИОЗС. Флуоксетин , который был одобрен FDAодобрен в 1987 году и обычно считается первым SSRI, который будет продаваться, проложил путь для следующего поколения SSRI и считается своего рода прототипом. [5] Появление на рынке флуоксетина провозглашается чудодейственным препаратом для лечения депрессии, потому что у него было меньше побочных эффектов, более простые стратегии дозирования и больший запас безопасности при передозировках, и, следовательно, у него была лучшая приверженность, по сравнению с более старыми антидепрессанты (ТЦА и ИМАО). [5] [9] С тех пор количество препаратов в классе СИОЗС увеличилось, и теперь их шесть ( флуоксетин , пароксетин , циталопрам , эсциталопрам ,сертралин и флувоксамин ), [4] [8], как показано в таблице 1 .

Таблица 1 Препараты СИОЗС, используемые для лечения депрессии.

ФлуоксетинСертралинПароксетинФлувоксаминЦиталопрамЭсциталопрам
Лекарственные формыКапсулы, растворимые или диспергируемые таблетки, раствор для приема внутрьТаблетки, концентрат для перорального примененияТаблетки, суспензия для приема внутрьТаблетки, раствор для приема внутрь, капсулыТаблетки, раствор для приема внутрьТаблетки, раствор для приема внутрь
Имя брендаФлуоксетин, Фонтекс, Серомекс, Прозак, Депекс, Серонил, Флутоп, ФлуктинСертраль, Сертралин, Золофт, Люстрал, Асентра, ТреслинПаксетин, Сероксат, Паксил, Пароксат, Аропакс, ДероксатLuvoxОропрам, Циталопрам, Ципрамил, Целекса, Ципрам, Цитокс, СепрамЭзопрам, Эсциталопрам, Ципралекс, Лексапро, Сероплекс
Дата утверждения FDA29 декабря 1987 г. [8]30 декабря 1991 г. [8]29 декабря 1992 г. [8]5 декабря 1994 г.17 июля 1998 г. [8]14 августа 2002 г. [8]

Механизм действия [ править ]

Точный механизм антидепрессивной активности СИОЗС остается в некоторой степени неясным, но был установлен ряд биохимических функций, связанных с лечением СИОЗС. [10] СИОЗС в первую очередь подавляют SERT в головном мозге и незначительно влияют на DAT и NET. СИОЗС также обладают меньшим сродством к α1, α2, H1 и мускариновым рецепторам, что может объяснить различия в побочных эффектах между ТЦА и СИОЗС. [5]

Хотя СИОЗС быстро попадают в мозг после приема, и их влияние на повторное поглощение 5-HT можно измерить мгновенно, для достижения терапевтического эффекта требуется около 2–4 недель . [11] СИОЗС обладают очень высоким селективным сродством к SERT и сразу после введения ингибируют SERT. [12] [13] Ингибирование SERT связано с антидепрессивной активностью СИОЗС. 70-80% ингибирование SERT обычно необходимо для того, чтобы вызвать антидепрессивный эффект, и более высокая доза не вызывает более сильного антидепрессивного эффекта для средних пациентов. Однако более высокая доза увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов, связанных с чрезмерным ингибированием обратного захвата 5-HT. [5]

Рисунок 2 Ингибирование транспортных белков обратного захвата, например SERT, приводит к увеличению концентрации нейротрансмиттеров, например, 5-HT, в синаптической щели, что приводит к улучшению симптомов депрессии.

СИОЗС предотвращают связывание 5-HT с SERT [5], что предотвращает абсорбцию 5-HT обратно в конечную точку пресинапса, где он метаболизируется моноаминоксидазой или сохраняется в секреторных везикулах . [12] В результате концентрация 5-HT увеличивается в соматодендритной области 5-HT нейрона, но не так сильно в терминальной области аксона (показано на рисунке 2 ). Это увеличение концентрации 5-НТ вызывает десенсибилизацию из somatodendritic 5-HT 1A ауторецепторов . Когда эти ауторецепторы 5-HT 1A были подавлены, они больше не будут ограничивать импульсный поток нейрона 5-HT. Включается импульсный поток, и в результате 5-HT высвобождается на терминале аксона. Однако это увеличение 5-HT происходит не быстро по сравнению с увеличением 5-HT в соматодендретической области 5-HT нейрона. Эта задержка вызвана временем, которое требуется 5-HT для подавления 5-HT 1A.ауторецепторы и включают нейроимпульсный поток 5-HT нейрона. Эта задержка может объяснить причину, по которой антидепрессанты не сразу влияют на депрессию. Это также может быть причиной того, что антидепрессивные механизмы могут быть связаны с увеличивающимся потоком нейроимпульсов от 5-HT нейронов, когда концентрация 5-HT увеличивается на конце аксона, прежде чем СИОЗС начинают работать должным образом. Когда СИОЗС (1) ингибируют насос обратного захвата, (2) повышают соматодендритный 5-HT, (3) десенсибилизируют соматодендритные ауторецепторы 5-HT 1A , (4) включают импульсный поток и (5) увеличивают высвобождение 5 -HT от конца аксона, последним шагом может быть десенсибилизация постсинаптических 5-HT рецепторов. Эта десенсибилизация может быть причиной уменьшения побочных эффектов СИОЗС в виде толерантности.развивается. [13]

Побочные эффекты [ править ]

Хотя СИОЗС в целом хорошо переносятся и имеют многочисленные преимущества перед другими антидепрессантами, они не лишены побочных эффектов. Побочные эффекты СИОЗС обычно можно предсказать, зная об их фармакологии, и они зависят от дозы. К таким побочным эффектам относятся желудочно-кишечная дисфункция ( тошнота , диарея , дискомфорт в эпигастрии), воздействие на центральную нервную систему (ЦНС) ( беспокойство , усталость , тремор ), антихолинергические эффекты ( сухость во рту , помутнение зрения, сонливость , затрудненное мочеиспускание) и сексуальная дисфункция. ( аноргазмия илиотсроченная эякуляция ). Иногда симптомы сексуальной дисфункции сохраняются после прекращения приема СИОЗС. [14] [15] [16] Побочные эффекты СИОЗС обычно легкие и временные и вызывают скорее дискомфорт, чем серьезную угрозу с точки зрения системной токсичности. Таким образом, профиль побочных эффектов СИОЗС может дать определенные терапевтические преимущества при лечении депрессии . [17]

Фармакология [ править ]

СИОЗС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте и достигают пикового уровня в плазме в течение 1-8 часов. [18] [19] Во время абсорбции СИОЗС связываются с белками и широко распределяются по всему телу, включая мозг, в то время как они липофильны. [20] Метаболизм и выведение происходит в основном в печени [19], и большинство СИОЗС продуцируют фармакологически активные метаболиты [21], как показано в таблице 3 среди других фармакологических свойств СИОЗС.

Таблица 3 Сравнительная фармакология СИОЗС

Препарат, средство, медикаментt макс (ч)Биодоступность (%)V D (л / кг)Связывание с белками (%)т 1/2МетаболизмАктивные метаболиты [22]Экскреция
Флуоксетин6–8 [23]60–80 [23]20–45 [23]94,5 [23]Острый прием, 1–3 дня. Хронический прием, 4–6 дней. Норфлуоксетин, острое и хроническое введение, 4–16 дней [23] [24]Обширное прохождение через печень в основном за счет CYP2D6 путем десметилирования. Нелинейный фармакокинетический профиль [9] [23] [25]НорфлуоксетинВ основном (60%) моча [25]
Сертралин4,5–8,4 [26]Абсолютная биодоступность у людей не определена [27].20 [27]98 [26]25–26 часов [24] [26]Обширное прохождение через печень в первую очередь за счет CYP2B6 [26] [28]Десметил-сертралин (ограниченная активность)Фекалии и моча в равном количестве [28]
Пароксетин6–10 [29]30–603,1–28 [29]93–95 [29]21–24 часа [24] [29]Обширное прохождение через печень в первую очередь за счет CYP2D6. Нелинейный фармакокинетический профиль [9] [29]Нет клинически важных метаболитовМоча (64%) и фекалии (36%) (с желчью) [30]
Флувоксамин3–8502577–8015,6 часовПечень CYP1A2 и CYP3A4Нет клинически важных метаболитовВ основном моча
Циталопрам2–4 [31]80 [31]12 [31]50 [22]35 часов [24] [31]Печень CYP3A4 и CYP2C19, главным образом, посредством N- деметилирования [31]Десметил-циталопрам12–23% без изменений в моче и 10% в кале [31]
Эсциталопрам4–5 [32]80 [32]12 [32]56 [22]27–32 часа [24] [32]В печени посредством CYP3A4 и CYP2C19, главным образом посредством N- деметилирования [32]( S ) -деметилциталопрам. Не имеет клинического значения8–10% (эсциталопрама и ( S ) -деметилциталопрама (S-DCT)) в моче [32]

t max = время достижения пикового уровня в плазме после перорального приема; V D = объем распределения; t 1/2 = период полувыведения

Структурные и механические различия между СИОЗС [ править ]

Признано, что как положение, так и тип замещения ароматической части соединений SSRI важны для более высокой специфичности к SERT. Было обнаружено, что галогеновые заместители в ароматическом кольце в значительной степени ответственны за специфичность СИОЗС к SERT, но все СИОЗС содержат в определенных положениях атомы галогена ( таблица 2 ). Однако для белка SERT структурные основы его специфичности в отношении SSRI плохо изучены. Исследования показали, что все галогены SSRI связываются с одним и тем же галогенсвязывающим карманом (HBP) в белке SERT, и мутация в этом HBP в SERT резко снижает сродство транспортеров к SSRI. [33]

Как упоминалось ранее, SSRI довольно разнородны в том смысле, что они также связываются с гомологичными NET и DAT, хотя и с гораздо более низким сродством, чем с их основной целевой SERT. Селективность SSRI для SERT действительно интересна, когда только один или два различных заместителя функциональной группы достаточны для преобразования SSRI в ингибитор обратного захвата норадреналина (NRI) с более высоким сродством к NE. [33]Все антидепрессанты SSRI имеют одинаковый механизм действия и, по крайней мере, в 10 раз более избирательны в отношении ингибирования обратного захвата 5-HT, чем для ингибирования обратного захвата NE. Однако, несмотря на общий механизм действия, СИОЗС различаются по своей эффективности и селективности в ингибировании обратного захвата 5-HT, и многие из них оказывают важное влияние на другие переносчики и рецепторы. СИОЗС структурно разнообразны с явными вариациями в их фармакодинамических и фармакокинетических профилях, что приводит к различиям между ними в периоде полувыведения , клинической активности, побочных эффектах и лекарственных взаимодействиях , что объясняет различия в их эффективности и переносимости среди пациентов. [1] [8]Однако все СИОЗС клинически одинаковы, когда дело доходит до их эффективности с течением времени. [5]

Таблица 2 Сравнение химических свойств препаратов СИОЗС

Препарат, средство, медикаментИЮПАК-имяКлассификацияГалогенСпецифика
Флуоксетин Метил (3-фенил-3- [4- (трифторметил) фенокси] пропил) амин [23]Флуоксетин относится к фенилпропиламинам. Они содержат фенилпропиламиновый фрагмент, который состоит из фенильной группы, замещенной у третьего атома углерода пропан-1-амином. [23]3FНаименее селективный ингибитор СИОЗС. Также подавляет обратный захват NE и DA. Также влияет на рецепторы 5-HT 2C , CYP2D6 и CYP3A4 . [8]
Флувоксамин (E) - (2-аминоэтокси) ({5-метокси-1- [4- (трифторметил) фенил] пентилиден}) амин [34]3F
Сертралин (1 S , 4 S ) -4- (3,4-дихлорфенил) - N- метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин [26]Сертралин относится к таметралинам. Они содержат фрагмент таметралина, который состоит из тетрагидронафталина, связанного с фенильной группой с образованием скелета N- метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина. [26]2ClВторой по эффективности ингибитор СИОЗС. Также влияет на повторный захват DA и NE. [8]
Пароксетин (3 S , 4 R ) -3 - [(2 H -1,3-Бензодиоксол-5-илокси) метил] -4- (4-фторфенил) пиперидин [29]Пароксетин относится к фенилпиперидинам. Они содержат фенилпиперидиновый скелет, который состоит из пиперидина, связанного с фенильной группой. [29]FСамый мощный блокатор обратного захвата 5-HT. Это самый мощный блокатор мускариновых рецепторов среди СИОЗС. Также влияет Гистамин h 1 рецепторы , окиси азота синтазы (Носс) и CYP2D6. [8]
Циталопрам 1- [3- (диметиламино) пропил] -1- (4-фторфенил) -1,3-дигидро-2-бензофуран-5-карбонитрил [31]Циталопрам относится к бензофуранам, которые представляют собой органические соединения, содержащие бензольное кольцо, конденсированное с фураном. [31]FВторой по селективности ингибитор СИОЗС. [8]
Эсциталопрам ( 1S ) -1- [3- (Диметиламино) пропил] -1- (4-фторфенил) -1,3-дигидро-2-бензофуран-5-карбонитрил [32]Эсциталопрам является S-энантиомером циталопрама и, таким образом, принадлежит к тому же классу бензофуранов, к которому принадлежит циталопрам. [32]FНовейший и наиболее селективный ингибитор СИОЗС. [8]

Взаимосвязь структура-деятельность (SAR) [ править ]

Производные феноксифенилпропиламина [ править ]

Рисунок 3 Первичная структура арилоксипропиламина (а) и арилоксипропиламина с фенильными заместителями (б)
Смотрите также: PPPA (препарат)

Соединения, содержащие в своей структуре мотив арилоксипропиламина , показанный на рисунке 3а , известны как ингибиторы обратного захвата моноаминов . Лекарства, содержащие этот привилегированный структурный мотив, где R 1 и R 2 представляют собой арилы или гетероарилы, предпочтительно фенил, обладают профилем селективности для NET и SERT. [35] В то время как соединения, содержащие заместитель в 2'-положении ароксильного кольца в структуре ( рис. 3b ), проявляют селективность и высокое сродство к NET, и поэтому обычно являются SNRIсоединения, имеющие заместитель в 4'-положении, проявляют селективность и высокое сродство к SERT и поэтому обычно являются SSRI, например флуоксетином и пароксетином. [36]

Рисунок 4 Химическая структура ( S ) -флуоксетина

Флуоксетин представляет собой рацемическую смесь ( R ) - и ( S ) -флуоксетина, в которой оба энантиомера способствуют его биологической активности. [37] Поскольку монозамещение в 4-пара-положении феноксигруппы ( рис. 4 ) приводит к селективному ингибированию обратного захвата 5-HT, дизамещение, то есть 2,3- или 2,4-замена, таким образом, приводит к потеря селективности SERT. [5] Флуоксетин обладает самым широким спектром действия, поскольку он наименее селективен к SERT из всех СИОЗС. Флуоксетин также обладает антагонистической активностью 5-HT 2C, где он блокирует активность 5-HT рецепторов 5-HT 2C, увеличивая высвобождение как NE, так и DA. 5-HT 2CАнтагонист не только помогает с терапевтическими эффектами флуоксетина, но и с переносимостью препарата. Преимущество антагониста 5-HT 2C заключается в том, что он оказывает стимулирующее действие, и многие пациенты испытали увеличение энергии, концентрации и внимания, а также снижение утомляемости с самой первой дозы. Стимулирующая активность 5-HT 2CОднако антагонист может быть недостатком для пациентов с возбуждением, бессонницей и тревогой. Другой особенностью флуоксетина является слабое ингибирование обратного захвата NE, которое может иметь клинический эффект в более высоких дозах. Флуоксетин также имеет длительный период полувыведения, что может уменьшить симптомы абстиненции, характерные для некоторых СИОЗС после резкого прекращения приема, но это также означает, что для выведения препарата и его активного метаболита после прекращения лечения флуоксетином требуется много времени. [13]

Рисунок 5 Химическая структура (-) - (3 S , 4 R ) -пароксетина

Пароксетин представляет собой структурный аналог флуоксетина с ограничениями, в котором линейная фенилпропиламиновая группа флуоксетина свернута в пиперидиновое кольцо ( рис. 5 ). Соединение может иметь четыре стереоизомера, поскольку оно содержит два хиральных центра , но один из них, (3 S , 4 R ) -изомер, продается как пароксетин. Исследования показали, что стереохимические факторы влияют на сродство молекулы к SERT, где замещение в 2- орто- положение любого из ароматических колец снижает сродство к SERT крысы в ​​10–100 раз, причем наибольшая потеря происходит в феноксильном кольце.[5]

Пароксетин является наиболее сильнодействующим из имеющихся препаратов СИОЗС, но он менее селективен в отношении SERT, чем флувоксамин и сертралин. [38] Пароксетин также имеет слабое ингибирование NET, что может способствовать его эффективности при депрессии, особенно в более высоких дозах. Как показано в таблице 2 , пароксетин также ингибирует фермент NOS, что может быть причиной его неблагоприятного воздействия на сексуальную дисфункцию, особенно у мужчин. [13] Пароксетин проявляет самое высокое сродство к мускариновым рецепторам из всех СИОЗС, что приводит к слабой антихолинергической активности и, следовательно, к нежелательным побочным эффектам. [39]

Рисунок 6 Химическая структура талопрама

Пока ученые пытались создать новый антидепрессант для ингибирования повторного захвата NE, они случайно синтезировали два новых соединения, названных талопрамом и талсупрамом . Эти два соединения не поступали в продажу, несмотря на то, что они являются мощными СИОЗСН, поскольку в ходе клинических испытаний сообщалось о нескольких попытках самоубийства. С небольшими изменениями химической структуры талопрама ( рис. 6 ), включая единственную замену 6-циано (CN), ученые смогли превратить талопрам в мощный СИОЗС, называемый циталопрамом . Но циталопрам также можно рассматривать как ограниченный аналог пароксетина. [5]

Рисунок 7 Химические структуры ( R ) - и ( S ) -энантиомеров циталопрама

Циталопрам занимает второе место по избирательности в отношении SERT, не влияет на повторное поглощение NE или DA и не имеет сродства с другими нейрорецепторами. [5] Циталопрам состоит из двух энантиомеров, ( R ) - и ( S ) -, которые являются зеркальным отображением друг друга ( рис. 7 ). Исследования показали, что почти вся активность сосредоточена в ( S ) -энантиомере и что ( R ) -циталопрам фактически противодействует действию ( S ) -энантиомера. Комбинация двух энантиомеров известна как рацемический циталопрам и имеет слабые антигистаминные свойства, присущие ( R ) -энантиомеру. Решением для улучшения свойств рацемического циталопрама является удаление нежелательных (R ) -энантиомер. Полученный препарат более известен как эсциталопрам , но он состоит только из чистого активного ( S ) - (+) - изомера. Это изменение, по-видимому, устраняет антигистаминные свойства препарата. При удалении ( R ) -энантиомера самая низкая доза эсциталопрама становится более эффективной и начинает действовать быстрее, чем сравнимая доза циталопрама, где эсциталопрам в два раза активнее циталопрама и по крайней мере в 27 раз эффективнее, чем ( R ) -энантиомер. [5]Таким образом, эсциталопрам является единственным препаратом СИОЗС, для которого чистое ингибирование SERT отвечает почти за все его фармакологические действия. Эсциталопрам - новейший и наиболее селективный ингибитор СИОЗС, и сегодня он считается наиболее переносимым СИОЗС. [5] [13]

Производные аминотетралина [ править ]

Рисунок 8 Химическая структура (+) - цис - (1 S , 4 S ) -сертралина

В исследованиях на животных было показано , что таметралин , соединение, синтезированное в 1978 году компанией Pfizer , является мощным ингибитором обратного захвата NE и DA. [5] Позже было достигнуто неожиданно существенное усиление блокирующей активности захвата 5-HT путем добавления атомов хлора у C-3 и C-4 в структуру таметралина, что привело к (+) - транс - (1 R , 4 S ) - N- метил-4-фенил-1-аминотетралин, мощный, но неселективный блокатор захвата. (+) - цис - (1 S , 4 S) -изомер, один из четырех диастереомеров соединений, однако проявлял значительно более селективную и сильную ингибирующую активность в отношении захвата 5-HT по сравнению с тремя другими диастереомерами, где 4-фенильное кольцо способствует присоединению в сайтах захвата 5-HT. Соединение было названо сертралин ( фиг. 8 ). [5] [40] Хотя сертралин структурно отличается от других СИОЗС, в его структуре есть фениламинотетралин , в котором ядро ​​дифенилпропиламина заключено в жесткую бициклическую кольцевую систему. [5]

Сертралин является вторым наиболее мощным ингибитором обратного захвата 5-HT, который имеет две очень интересные характеристики, которые его различают, а именно: (1) ингибирующее действие сертралина на DAT и NET и (2) связывание с рецептором сигма-1 (σ 1 ) в ЦНС. [13] Подавление DAT и NET является спорным из-за гораздо более слабого подавления, которое оно имеет, по сравнению с подавлением SERT. Сертралин имеет примерно в 60 раз более сильный потенциал ингибирования 5-HT, чем обратный захват NE или DA. Возможно, что требуется лишь умеренное ингибирование DAT и NET, чтобы вызвать повышение энергии, мотивации и концентрации, особенно при добавлении к другой активности, такой как ингибирование SERT. [13] Сертралин также обладает высоким сродством к ЦНС σ1 рецепторы. Роль сайта σ 1 в фармакологическом действии сертралина может существовать, но значение сродства сертралина к рецепторам σ 1 остается неясным. [41]

Связывание СИОЗС с белком SERT [ править ]

Молекулярные основы функции СИОЗС, включая их способ связывания и молекулярный механизм ингибирования обратного захвата 5-HT в SERT, полностью не изучены и являются предметом дискуссий. Такая информация очень важна для понимания основных аспектов действия лекарств, начиная от профиля селективности до терапевтической эффективности, а также для разработки новых и улучшенных лекарств, нацеленных на SERT человека. [42]

Трехмерная (3D) структура SERT неизвестна и является основным препятствием для выяснения структурного механизма SERT человека. Сравнительное молекулярное моделирование использовалось в исследованиях для создания структурных моделей SERT человека в комплексе с его лигандом, но не дало хороших результатов из-за низкого филогенетического и функционального сходства между SERT человека и доступными матричными белками. [42] Однако известна трехмерная структура некоторых бактериальных гомологичных переносчиков, таких как переносчик лейцина (LeuT). Все человеческие SERT, NET и DAT являются членами семейства нейротрансмиттер: симпортер натрия (NSS). SERT содержит примерно 630 аминокислот, которые, как предполагается, образуют 12 трансмембранных альфа-спиралей.(TM), которые связаны с внутри- и внеклеточными петлями (IL и EL). [33] [43] LeuT, который также является членом семейства NSS, который функционирует как переносчик аминокислот , [33] был кристаллизован из Aquifex aeolicus Ямашита и др., [44] и имеет 20-25% идентичности в первичная структура с переносчиками нейромедиаторов человека . Таким образом, кристаллическая структура LeuT и его транспортный механизм оказались хорошей модельной системой для изучения белков NSS. [33]Хотя детальный транспортный механизм белков NSS до конца не изучен, ясно, что для того, чтобы транспорт произошел, должна иметь место перестройка больших белков. [43]

LeuT был сокристаллизован с сертралином и ( R ) - и ( S ) -флуоксетином, где было обнаружено, что SSRI связываются как неконкурентные ингибиторы в сайте связывания в вестибюле (можно рассматривать как второй сайт связывания), который отделен от сайта связывания лекарств цепями сайтов двух ароматических аминокислот внеклеточных ворот транспортного белка. [33] [43]Все галогены в химической структуре SSRI связываются с одним и тем же HBP в LeuT и взаимодействуют с аналогичными аминокислотами, но аминокислотная последовательность в HBP хорошо сохраняется между LeuT и SERT. Это говорит о том, что в человеческом SERT SSRI также связываются как в одном положении, так и аналогичным образом, что является ключевой особенностью, делающей SSRI селективными для SERT. И наоборот, могут быть различия в их связывании, когда другая часть молекулы лекарства, вероятно, будет связываться с SERT по-другому, учитывая разнообразие их структуры. [33] Локализация сайта вестибулярного связывания, как участок первичного SSRI связывания в SERT является, однако спорной , так как некоторые исследования показали , что работа СИОЗСА в конкурентной основе путем связывания с препаратами сайта связывания, а не к месту связывания второго .[43]

Связывание флуоксетина с белком LeuT [ править ]

Оба энантиомера флуоксетина проявляют аналогичное сродство к SERT. Однако селективное соотношение NE: 5HT создает впечатление, что ( S ) -энантиомер в 100 раз более селективен в отношении ингибирования SERT, чем ( R ) -энантиомер. ( R ) - (+) - стереоизомер почти в 8 раз более мощный ингибитор SERT вместе с большей продолжительностью действия, чем ( S ) - (-) - изомер. ( S ) - (-) - метаболит норфлуоксетина является в семь раз более сильным ингибитором переносчика 5-HT, чем ( R ) - (+) - метаболит, с коэффициентом селективности, почти эквивалентным таковому для ( S ) -флуоксетина. [5]

Оба энантиомера флуоксетина связываются с внеклеточным вестибулем на белке LeuT таким образом, что три атома фтора метилфеноксильного кольца связываются с HBP, который образуется Leu25, Gly26, Leu29, Arg30 и Tyr108. Галогены дополнительно обеспечивают взаимодействие Ван-дер-Ваальса с Leu29 и Tyr108, ​​где ( S ) -энантиомер дополнительно связывается с Phe253 и заставляет Ван-дер-Ваальс контактировать с ним среди ранее упомянутых аминокислот. Из-за ( S ) -энантиомеров, противоположных хиральности ( R ) -энантиомеру, остальная часть молекулы обращена в HBP, где аминный хвост указывает в сторону внеклеточного пространства и взаимодействует с N-конца Leu400, Asp401 и Ala319 (аминокислоты, входящие в состав TM10). В этой форме LeuT-границы комплекс довольно жесткий. Метилфеноксильное кольцо вращается вокруг связи O5-C6 на 46 градусов для ( R ) -энантиомера и на 16 градусов для ( S ) -энантиомера, но жесткость молекулярной структуры указывает на то, что лекарство сохраняет свою низкоэнергетическую конфигурацию при связывании с его белковая мишень. [33]

Связывание сертралина с белком LeuT [ править ]

Серталин связывается с тем же внеклеточным вестибюлем в LeuT, что и флуоксетин, где два атома хлора на фенильном кольце связываются с HBP, образованным Leu25, Gly26, Leu29, Arg30, Tyr108, ​​Ile111 и Phe253. Галогены дополнительно связывают Ван-дер-Ваальс с Leu29, Tyr108 и Phe253. Тетралин (тетрагидронафталин) на другом конце структуры сертралина находится в контакте с Leu400, Asp401 и Thr409 (которые являются частью TM10), а также молекула взаимодействует с Ala319 петли шпильки EL4 и Arg30 и Gin34 TM1. , где аминный хвост направлен в сторону цитоплазмы. Связанная молекула сертралина имеет дихлорфенильное кольцо, повернутое вокруг связи C4-C13 на 180 градусов по сравнению со свободным лекарственным средством. [33]

Связывание эсциталопрама с человеческим белком SERT [ править ]

Андерсен и др. смогли создать модель сайта связывания ( S ) -циталопрама в человеческом SERT, объединив мутационный анализ и сравнительное моделирование, где они обнаружили, что Asn-177 и Phe-341 являются ключевыми детерминантами для активности ( S ) -циталопрама и высокой аффинности ингибирование [42] в дополнение к ранее описанным Tyr-95, Asp-98, Ile-172 и Ser438, где три функциональные группы структуры ингибиторов связываются с аминокислотами-переносчиками. ( S) -циталопрам позиционируется как цианофталан-. Фторфенильные и метиламиноппильные фрагменты занимают три разных субпакета внутри кармана связывания SERT. Ile-172 и Phe-341, вероятно, не находятся в прямом контакте с молекулой лекарственного средства, но они очень важны для контроля выравнивания ингибитора. [42]

Что было после СИОЗС? [ редактировать ]

После открытия СИОЗС возрос интерес к новым антидепрессантам с более широким механизмом действия. [ необходима цитата ] Венлафаксин (Эффексор) был представлен в 1993 году как первый препарат в классе антидепрессантов SNRI (ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина). SNRIs отличаются от SSRI тем, что они блокируют повторный захват как 5-HT, так и NE. [45] [46] Сегодня СИОЗСН наряду с СИОЗС являются наиболее широко используемыми антидепрессантами. [47] В некоторых исследованиях СИОЗС продемонстрировали немного более высокую антидепрессивную эффективность, чем СИОЗС (частота ответа 63,6% против 59,3%). [48] До сих пор ведутся споры о том, более эффективны СИОЗС, чем СИОЗС. [49]

Рисунок 9 Хронология открытия антидепрессантов

См. Также [ править ]

  • Серотонин
  • Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
  • Ингибиторы обратного захвата моноаминов
  • Антидепрессант второго поколения
  • Ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d Спинкс, D .; Спинкс, Г. (2002). Ингибирование обратного захвата серотонина: обновленная информация о текущих исследовательских стратегиях . Современная лекарственная химия . 9 . С. 799–810. DOI : 10.2174 / 0929867024606795 . ISBN 9781608052042. PMID  11966445 . Проверено 24 октября 2014 года .
  2. Перейти ↑ Stahl, Stephen M. (1998). «Механизм действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина: рецепторы и пути серотонина опосредуют терапевтические эффекты и побочные эффекты». Журнал аффективных расстройств . 51 (3): 215–235. DOI : 10.1016 / S0165-0327 (98) 00221-3 . PMID 10333979 . 
  3. ^ Национальный институт здоровья и клинического совершенства. «Депрессия у взрослых: лечение и управление депрессией у взрослых» . Национальный институт здоровья и клинического совершенства . Проверено 30 октября 2014 года .
  4. ^ a b c Фицпатрик, Лаура (07.01.2010). «Краткая история антидепрессантов» . Время . Проверено 19 октября 2014 года .
  5. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r Lemke, Thomas L .; Уильямс, Дэвид А. (2008). Принципы медицинской химии Фуа (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 568–600.
  6. ^ Фергюсон, Джеймс М. (2001). «Антидепрессанты СИОЗС: побочные эффекты и переносимость» . Помощник по первичной медико-санитарной помощи для журнала клинической психиатрии . 3 (1): 22–27. DOI : 10,4088 / pcc.v03n0105 . PMC 181155 . PMID 15014625 .  
  7. ^ a b Карлссон, Арвид. «Открытие СИОЗС: веха в нейропсихофармакологии и рациональном дизайне лекарств» (PDF) . landesbioscience.com . Laned Bioscience. Архивировано из оригинального (PDF) 20 октября 2014 года . Проверено 20 октября 2014 года .
  8. ^ a b c d e f g h i j k l m «Сравнение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС)» . emedexpert.com . eMedExpert . Проверено 19 октября 2014 года .
  9. ^ a b c Чирауло, DA; Шейдер, RI; Гринблатт, DJ (2011). Клиническая фармакология и терапия антидепрессантов . Фармакотерапия депрессии, второе издание . С. 33–124. DOI : 10.1007 / 978-1-60327-435-7_2 . ISBN 978-1-60327-434-0.
  10. ^ Фишер, J., & Ganellin, CR (2010). Открытие лекарств на основе аналогов II . Джон Вили и сыновья. С. 269–270.CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  11. ^ Sarbadhikari, SN (2005). Депрессия и деменция: прогресс в исследованиях мозга, клиническое применение и будущие тенденции . Nova Publishers. п. 195.
  12. ^ a b Schatzberg, AF, & Nemeroff, CB (2009). Американский психиатрический учебник психофармакологии . Американский психиатрический паб. С. 353–355.CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  13. ^ а б в г д е е г Шталь С.М. (2013). Основная психофармакология Шталя: нейробиологические основы и практическое применение . Пресса Кембриджского университета. С. 290–300.
  14. ^ Бахрик, Одри (2008). «Сохранение побочных эффектов сексуальной дисфункции после прекращения приема антидепрессантов: новые доказательства» (PDF) . Журнал «Открытая психология» . 1 : 42–50. DOI : 10.2174 / 1874350100801010042 . Архивировано из оригинального (PDF) 19 октября 2013 года . Проверено 30 января 2014 года .
  15. ^ Waldinger, MD (2015). «Психиатрические расстройства и сексуальная дисфункция». Неврология сексуальных расстройств и заболеваний мочевого пузыря . Справочник по клинической неврологии / Под ред. Давида Б. Водушека и Франсуа Боллера . Справочник по клинической неврологии. 130 . С. 469–89. DOI : 10.1016 / B978-0-444-63247-0.00027-4 . ISBN 9780444632470. PMID  26003261 .
  16. ^ http://pi.lilly.com/us/prozac.pdf Стр. 14.
  17. ^ Дэвид Болдуин; Шелдон Прескорн (январь 1995 г.). «СИОЗС: преимущества, недостатки и отличия». Журнал психофармакологии . 9 (2 приложение): 163–178. DOI : 10.1177 / 0269881195009002011 . PMID 22297235 . S2CID 21474009 .  
  18. ^ Zahajszky, J; Розенбаум, JF; Толлефсон, GD (2009). Американский психиатрический издательский учебник психофармакологии (4-е изд.). Вашингтон, округ Колумбия: American Psychiatric Publishing, Inc., стр. 289.
  19. ^ a b Прескорн, SH (1997). «Клинически значимая фармакология селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - обзор с акцентом на фармакокинетику и влияние на окислительный метаболизм лекарств». Клиническая фармакокинетика . 32 (Дополнение 1): 1–21. DOI : 10.2165 / 00003088-199700321-00003 . PMID 9068931 . S2CID 43164418 .  
  20. ^ Bezchlibnyk-Батлера, калина Z .; Джеффрис, Дж Джоэл (2014). Клинический справочник психотропных препаратов (20-е изд.). Бостон: Издательство Hogrefe. С. 3–14. ISBN 978-1-61676-451-7. Проверено 21 октября 2014 года .
  21. ^ Aboujaoude, E; Коран, Л. М. (2009). Американский психиатрический учебник по психофармакологии (4-е изд.). Вашингтон, округ Колумбия: American Psychiatric Publishing, Inc., стр. 353.
  22. ^ a b c Чирауло, Доминик А. (2006). Взаимодействие с наркотиками в психиатрии (3-е изд.). Балтимор: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 95. ISBN 9780781748179. Проверено 29 октября 2014 года .
  23. ^ a b c d e f g h "Флуоксетин" . Drugbank.ca . DrugBank . Проверено 19 октября 2014 года .
  24. ^ a b c d e Химке, Кристоф; Харттер, Себастьян (2000). «Фармакокинетика селективных ингибиторов обратного захвата серотонина». Фармакология и терапия . 85 (1): 11–28. DOI : 10.1016 / S0163-7258 (99) 00048-0 . PMID 10674711 . 
  25. ^ a b Европейское агентство по лекарственным средствам. «Краткое описание характеристик продукта» (PDF) . Проверено 29 октября 2014 года .
  26. ^ Б с д е е «сертралин» . Drugbank.ca . DrugBank . Проверено 19 октября 2014 года .
  27. ^ a b Сеть токсикологических данных. «Сетралин» . Проверено 29 октября 2014 года .
  28. ^ a b Европейское агентство по лекарственным средствам. «Краткое описание характеристик продукта» (PDF) . Проверено 29 октября 2014 года .
  29. ^ a b c d e f g "Пароксетин" . Drugbank.ca . DrugBank . Проверено 19 октября 2014 года .
  30. ^ Электронный сборник лекарств (eMC). «Краткое описание характеристик продукта» . Проверено 29 октября 2014 года .
  31. ^ a b c d e f g h "Циталопрам" . Drugbank.ca . DrugBank . Проверено 19 октября 2014 года .
  32. ^ a b c d e f g h «Эсциталопрам» . Drugbank.ca . DrugBank . Проверено 19 октября 2014 года .
  33. ^ Б с д е е г ч я Zhou, Zheng; Чжэнь, Хуан; Карпович, Натан К .; Закон, Кристофер Дж .; Reith, Maarten EA; Ван, Да-Нэн (2009). «Антидепрессивная специфичность транспортера серотонина, предложенная тремя структурами LeuT-SSRI» . Структурная и молекулярная биология природы . 16 (6): 652–657. DOI : 10.1038 / nsmb.1602 . PMC 2758934 . PMID 19430461 .  
  34. ^ «Флувоксамин» . Drugbank.ca . DrugBank . Проверено 19 октября 2014 года .
  35. ↑ Бут, Джон; и другие. (2005). «Открытие и взаимосвязь между структурой и активностью нового селективного норадреналина и двойных ингибиторов обратного захвата серотонина / норэпинефрина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (3): 699–703. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2004.11.025 . PMID 15664840 . 
  36. ^ Махани, Пейдж Э .; и другие. (2006). «Синтез и активность нового класса ингибиторов обратного захвата норэпинефрина и серотонина двойного действия: 3- (1H-индол-1-ил) -3-арилпропан-1-аминов». Биоорганическая и медицинская химия . 14 (24): 8455–8466. DOI : 10.1016 / j.bmc.2006.08.039 . PMID 16973367 . 
  37. ^ Оуэнс, Майкл Дж .; Knight, Дэвид Л .; Намерофф, Чарльз Б. (2001). "СИОЗС второго поколения: профиль связывания переносчика моноаминов человека эсциталопрама и R-флуоксетина". Биологическая психиатрия . 50 (5): 345–350. DOI : 10.1016 / S0006-3223 (01) 01145-3 . PMID 11543737 . S2CID 11247427 .  
  38. ^ Mozayani, А., и Раймон, L. (2011). Справочник лекарственных взаимодействий: клиническое и судебно-медицинское руководство . Springer. п. 216.CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  39. ^ Fujishiro, J .; Иманиши, Т .; Onozawa, K .; Цусима, М. (2002). «Сравнение антихолинергических эффектов серотонинергических антидепрессантов, пароксетина, флувоксамина и кломипрамина». Европейский журнал фармакологии . 454 (2–3): 183–188. DOI : 10.1016 / s0014-2999 (02) 02557-8 . PMID 12421645 . 
  40. ^ Коу, Б. Кеннет; Вайсман, Альберт; Уэлч, Уиллард М .; Браун, Рональд Г. (1983). «Серталин, 1S, 4S-N-метил-4- (3,4-дихлорфенил) -1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин, новый ингибитор поглощения с селективностью к серотонину» (PDF) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 226 (3): 686–700. PMID 6310078 . Архивировано 4 марта 2016 года из оригинального (PDF) . Проверено 22 октября 2014 года .  
  41. ^ Гленда Маккуин ; Лесли Борн; Меир Штайнер (2001). "Селективный ингибитор обратного захвата серотонина сертралин: его профиль и использование при психиатрических расстройствах" . Обзоры наркотиков ЦНС . 7 (1): 1–24. DOI : 10.1111 / j.1527-3458.2001.tb00188.x . PMC 6741657 . PMID 11420570 .  
  42. ^ a b c d Андерсен, Дж .; Olsen, L .; Хансен, КБ; Taboureau, O .; Jorgenssen, FS; Jorgenssen, AM; Bang-Andersen, B .; Egebjerg, J .; Stromgaard, K .; Кристенсен, А.С. (2010). «Мутационное картирование и моделирование сайта связывания для (S) -циталопрама в транспортере серотонина человека» . Журнал биологической химии . 285 (3): 2051–2063. DOI : 10.1074 / Jbc.M109.072587 . PMC 2804362 . PMID 19892699 .  
  43. ^ a b c d Габриэльсен, М .; Kurczab, R .; Равна, АВ; Куфарева, И .; Абагян, Р .; Chilmonczyk, Z .; Боярски, AJ; Силте, И. (2012). «Молекулярный механизм ингибирования переносчика серотонина выяснен с помощью нового гибкого протокола стыковки» . Европейский журнал медицинской химии . 47 (1): 24–37. DOI : 10.1016 / J.Ejmech.2011.09.056 . PMC 3357065 . PMID 22071255 .  
  44. ^ Ямасита, А .; Сингх, СК; Kawate, T .; Jin, Y .; Гуо, Э. (2005). «Кристаллическая структура бактериального гомолога Na + / Cl - зависимых переносчиков нейромедиаторов». Природа . 437 (7056): 215–223. DOI : 10,1038 / природа03978 . PMID 16041361 . S2CID 4420334 .  
  45. ^ Гутьеррес, Массачусетс; Stimmel, GL; Айсо, JY (2003). «Венлафаксин: обновление 2003 года». Клиническая терапия . 25 (8): 2138–54. DOI : 10.1016 / s0149-2918 (03) 80210-2 . PMID 14512125 . 
  46. ^ Гонсалес Руэлас, Энрике; Диас-Мартинес, Алехандро; Мартинес Руис, Рене (1997). «Открытая оценка приемлемости, эффективности и переносимости венлафаксина в обычных условиях лечения». Текущие терапевтические исследования . 58 (9): 609–630. DOI : 10.1016 / S0011-393X (97) 80088-4 .
  47. ^ «2009 Лучшие 200 брендовых лекарств по общему количеству описаний» (PDF) . SDI / Verispan, VONA, полный 2009 год . www.drugtopics.com. Архивировано из оригинального (PDF) 15 декабря 2012 года . Проверено 6 апреля 2011 года .
  48. ^ Папакостас, G .; Thase, M .; Fava, M .; Nelson, J .; Шелтон, Р. (2007). «Являются ли антидепрессанты, сочетающие серотонинергический и норадренергический механизмы действия, более эффективными, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, при лечении большого депрессивного расстройства? Метаанализ исследований новых агентов». Биологическая психиатрия . 62 (11): 1217–1227. DOI : 10.1016 / j.biopsych.2007.03.027 . PMID 17588546 . S2CID 45621773 .  
  49. ^ Thase, ME (2008). «Являются ли СИОЗС более эффективными, чем СИОЗС? Обзор текущего состояния противоречий». Бюллетень Psychopharmacol . 41 (2): 58–85. PMID 18668017 .