Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Диданозин
Didanosin.svg
Диданозин мяч и палка модель.png
Клинические данные
Торговые наименованияVidex
Другие имена2 ', 3'-дидезоксиинозин
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa691006

Категория беременности
  • AU : B2
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
Фармакокинетические данные
БиодоступностьОт 30 до 54%
Связывание с белкамиМенее 5%
Ликвидация Период полураспада1,5 часа
ЭкскрецияПочка
Идентификаторы
  • 9 - ((2 R , 5 S ) -5- (гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил) -3 H -пурин-6 (9 H ) -он
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.129.182
Химические и физические данные
ФормулаC 10 H 12 N 4 O 3
Молярная масса236,231  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • O = C3 / N = C \ Nc1c3ncn1 [C @@ H] 2O [C @@ H] (CC2) CO
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C10H12N4O3 / c15-3-6-1-2-7 (17-6) 14-5-13-8-9 (14) 11-4-12-10 (8) 16 / h4-7, 15H, 1-3H2, (H, 11,12,16) / t6-, 7 + / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N проверитьY
  (проверять)

Диданозин ( ddI , DDI ), продаваемый под торговой маркой Videx , представляет собой лекарство, используемое для лечения ВИЧ / СПИДа . [1] Он используется в сочетании с другими лекарствами как часть высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Он относится к классу ингибиторов обратной транскриптазы .

Диданозин был впервые описан в 1975 году и одобрен для использования в США в 1991 году [2].

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частыми побочными эффектами диданозина являются диарея , тошнота , рвота , боль в животе , лихорадка , головная боль и сыпь . [3] Периферическая невропатия встречалась у 21–26% участников ключевых исследований диданозина. [4]

Панкреатит наблюдается редко, но иногда приводит к летальному исходу и имеет статус предупреждения о черном ящике . [5] К другим серьезным нежелательным явлениям, о которых сообщают, относятся изменения сетчатки, неврит зрительного нерва и изменения функций печени. Риск некоторых из этих серьезных побочных эффектов увеличивается при употреблении алкоголя.

В феврале 2010 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США опубликовало заявление о том, что пациенты, принимающие диданозин (Videx), подвержены риску редкого, но потенциально смертельного заболевания печени - нецирротической портальной гипертензии. [6]

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

  • Также было зарегистрировано значительное взаимодействие с аллопуринолом , и одновременного приема этих препаратов следует избегать. [4]
  • Снижение индинавира и делавирдин плазменных уровней было показано , что происходит при введении одновременно с диданозином; эти препараты следует вводить в разное время. [4]
  • Кетоконазол , итраконазол , ципрофлоксацин следует вводить в другое время, чем диданозин, из-за взаимодействия с буферным агентом. [4]
  • Не рекомендуется прием препаратов с перекрывающейся токсичностью, таких как залцитабин и ставудин . [7]
  • Алкоголь может усугубить токсичность диданозина, поэтому рекомендуется избегать употребления алкоголя во время приема диданозина. [4]

Сопротивление [ править ]

Лекарственная устойчивость к диданозину развивается, хотя и медленнее, чем к зидовудину (ZDV). Наиболее распространенной мутацией, наблюдаемой in vivo, является L74V в вирусном гене pol , который придает перекрестную устойчивость к залцитабину ; другие наблюдаемые мутации включают K65R и M184V. [4] [8]

Механизм действия [ править ]

Диданозин (DDI) является нуклеозид аналогом из аденозина . [9] Он отличается от других аналогов нуклеозидов, потому что не имеет обычных оснований, вместо этого он имеет гипоксантин, прикрепленный к сахарному кольцу. Внутри клетки ddI фосфорилируется клеточными ферментами до активного метаболита дидезоксиаденозинтрифосфата, ddATP. Как и другие аналоги нуклеозидов против ВИЧ, он действует как терминатор цепи за счет включения и ингибирует вирусную обратную транскриптазу , конкурируя с природным дАТФ .

Фармакокинетика [ править ]

Всасывание диданозина при пероральном приеме довольно низкое (42%) [4], но быстрое. Пища существенно снижает биодоступность диданозина, и препарат следует принимать натощак. [4] Период полувыведения в плазме составляет всего 1,5 часа, [4] но во внутриклеточной среде более 12 часов. В настоящее время на рынке также продается препарат с энтеросолюбильным покрытием. Выведение происходит преимущественно почечным путем; почки активно секретируют диданозин, количество которого составляет 20% от пероральной дозы.

История [ править ]

Родственный пролекарство диданозина, 2 ', 3'-дидезоксиаденозин (ddA), был первоначально синтезирован Моррисом Дж. Робинсом (профессором органической химии в Университете Бригама Янга) и Р. К. Робинсом в 1964 году. Впоследствии Сэмюэль Бродер , Хироаки Мицуя и Роберт Ярчоан из Национального института рака (NCI) обнаружили, что ddA и ddI могут ингибировать репликацию ВИЧ в пробирке, и провели первоначальные клинические испытания, показавшие активность диданозина у пациентов, инфицированных ВИЧ. От имени NCI им были выданы патенты на эту деятельность. Поскольку NCI не продает продукты напрямую, Национальные институты здравоохранения (NIH) предоставили эксклюзивную лицензию на 10 летКомпания Bristol-Myers Squibb Co. (BMS) занимается маркетингом и продажей ddI в виде таблеток Videx.

Диданозин стал вторым лекарством, одобренным для лечения ВИЧ-инфекции во многих других странах, в том числе в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 9 октября 1991 года. Его одобрение FDA помогло снизить цену на зидовудин (ZDV). , первоначальный препарат против ВИЧ. [Необходим источник по влиянию цены.]

Диданозин имеет слабую кислотную стабильность и легко повреждается желудочной кислотой. Поэтому в оригинальной формуле, одобренной FDA, использовались жевательные таблетки, которые включали антацидное буферное соединение для нейтрализации желудочной кислоты. Жевательные таблетки были не только большими и хрупкими, они также имели неприятный вкус, а буферное соединение могло вызвать диарею. Хотя FDA не одобрило исходный состав для приема один раз в день, некоторые люди могли принять это таким образом.

По истечении десятилетней лицензии компания BMS изменила формулу Videx на Videx EC и запатентовала ее, которая была изменена FDA в 2000 году. Новая формула представляет собой меньшую капсулу, содержащую микросферы с покрытием вместо использования буферного соединения. Он одобрен FDA для приема один раз в день. Также в конце этого десятилетнего периода NIH передал диданозин Barr Laboratories по неисключительной лицензии, и диданозин стал первым генерическим препаратом против ВИЧ, продаваемым в Соединенных Штатах.

Срок действия одного из патентов на ddI истек в США 29 августа 2006 г., но другие патенты действуют и после этого срока.

Источники [ править ]

  1. ^ «Диданозин, Videx, Videx EC: Факты о лекарствах, побочные эффекты и дозировка» . MedicineNet . Проверено 8 августа 2018 .
  2. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 505. ISBN 9783527607495.
  3. ^ "Побочные эффекты диданозина в деталях - Drugs.com" . Drugs.com . Проверено 8 августа 2018 .
  4. ^ a b c d e f g h i "VIDEX (диданозин): жевательные / диспергируемые буферные таблетки; буферный порошок для перорального раствора; педиатрический порошок для перорального раствора" . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Июль 2000 г.
  5. ^ "Didanosine Videx - Лечение - Национальная программа обучения ВИЧ" . www.hiv.uw.edu . Проверено 8 августа 2018 .
  6. ^ «Серьезное заболевание печени, связанное с использованием Videx / Videx EC (диданозин)» . Сообщение FDA по безопасности лекарств . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 19 января 2010 г.
  7. ^ DHHS Panel (4 мая 2006). «Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков» . AIDSInfo . Министерство здравоохранения и социальных служб США. Архивировано из оригинала на 2006-05-06.
  8. ^ Мойл GJ (август 1996). «Использование моделей устойчивости вирусов к антиретровирусным препаратам для оптимизации выбора комбинаций и последовательностей лекарственных средств». Наркотики . 52 (2): 168–85. DOI : 10.2165 / 00003495-199652020-00002 . PMID 8841736 . S2CID 27709969 .  
  9. ^ Pruvost A, Negredo E, Benech H, Theodoro F, Puig J, Grau E, et al. (Май 2005 г.). «Измерение внутриклеточных фосфорилированных метаболитов диданозина и тенофовира и возможное взаимодействие этих двух препаратов у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 49 (5): 1907–14. DOI : 10,1128 / AAC.49.5.1907-1914.2005 . PMC 1087635 . PMID 15855513 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Робинс М.Дж., Маккарти-младший, Робинс Р.К. (январь 1966 г.). «Пуриновые нуклеозиды. XII. Получение 2 ', 3'-дидезоксиаденозина, 2', 5'-дидезоксиаденозина и 2 ', 3', 5'-тридеоксиаденозина из 2'-дезоксиаденозина». Биохимия . 5 (1): 224–31. DOI : 10.1021 / bi00865a029 . PMID  5938940 .
  • Ярчоан Р., Мицуя Х, Бродер С. (октябрь 1988 г.). «Лечение СПИДа». Scientific American . 259 (4): 110–9. Bibcode : 1988SciAm.259d.110Y . DOI : 10.1038 / Scientificamerican1088-110 . PMID  3072667 .
  • Männistö PT, Tuominen RK (1996). Коулу М., Туомисто Дж., Паасонен М.К. (ред.). Фармакология и токсикология (5-е изд.). Medicina.
  • Звонил HP, Дейл М.М., Риттер Дж. М. (1995). Фармакология (3-е изд.). Pearson Professional Ltd.
  • Уотсон Дж. Д., Хопкинс Н. Х., Робертс Дж. В., Стейтц Дж. А., Вайнер А. М. (1987). Молекулярная биология гена (4-е изд.). Бенджамин / Каммингс. ISBN 978-0-8053-9612-6.
  • Мицуя Х., Ярчоан Р., Бродер С. (сентябрь 1990 г.). «Молекулярные мишени для терапии СПИДа» . Наука . 249 (4976): 1533–44. Bibcode : 1990Sci ... 249.1533M . DOI : 10.1126 / science.1699273 . PMID  1699273 .
  • Ярчоан Р., Мицуя Х., Томас Р. В., Плуда Дж. М., Хартман Н. Р., Перно К. Ф. и др. (Июль 1989 г.). «Активность in vivo против ВИЧ и благоприятный профиль токсичности 2 ', 3'-дидезоксиинозина» . Наука . 245 (4916): 412–5. Bibcode : 1989Sci ... 245..412Y . DOI : 10.1126 / science.2502840 . PMID  2502840 .
  • «Устная история NIH Сэмюэля Бродера, описывающая разработку лекарств от СПИДа» . Управление истории NIH . 2 февраля 1997 г.
  • «Устная история NIH Роберта Ярчоана, описывающая разработку лекарств от СПИДа» . Управление истории NIH . 3 апреля 1998 г.
  • «Отчет о разработке и лицензировании ddI» (PDF) . Управление трансфера технологий национальных институтов здравоохранения . Сентябрь 2003. Архивировано из оригинального (PDF) 30 сентября 2006 года.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Диданозин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.