Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Этосуксимид
(RS) -Этосуксимид Структурная формула V1.svg
3D Модель Ethosuximide.png
Клинические данные
Торговые наименованияЗаронтин и др.
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682327
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D
Пути
администрирования		Внутрь ( капсулы , раствор )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • США : только ℞
  • ЕС : только рецепты [1]
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность93% [2]
Метаболизмпечень ( CYP3A4 , CYP2E1 )
Ликвидация Период полураспада53 часов
Экскрецияпочки (20%)
Идентификаторы
  • ( RS ) -3-Этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL696 проверитьY
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID7023019
ECHA InfoCard100.000.954
Химические и физические данные
ФормулаC 7 H 11 N O 2
Молярная масса141,170  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ХиральностьРацемическая смесь
Температура плавленияОт 64 до 65 ° C (от 147 до 149 ° F)
Улыбки
  • О = C1NC (= O) CC1 (C) CC
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C7H11NO2 / c1-3-7 (2) 4-5 (9) 8-6 (7) 10 / h3-4H2,1-2H3, (H, 8,9,10) проверитьY
  • Ключ: HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Этосуксимид , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Zarontin , является лекарством, используемым для лечения абсансов . [3] Его можно использовать отдельно или с другими противосудорожными препаратами, такими как вальпроевая кислота . [3] Этосуксимид принимают внутрь. [3]

Этосуксимид обычно хорошо переносится. [4] Общие побочные эффекты включают потерю аппетита, боли в животе, диарею и чувство усталости. [3] К серьезным побочным эффектам относятся суицидальные мысли , низкий уровень клеток крови и красная волчанка . [3] [4] Неясно, безопасно ли это для ребенка во время беременности . [3] Этосуксимид входит в группу сукцинимидов . Как именно это работает, неясно. [3]

Этосуксимид был одобрен для медицинского применения в США в 1960 году. [5] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6] Этосуксимид доступен как универсальный препарат . [3] По состоянию на 2019 год во многих странах его доступность была ограничена из-за опасений по поводу фиксирования цен в США. [7] [8] [9]

Медицинское использование [ править ]

Одобрено при абсансах . [10] Этосуксимид считается препаратом первого выбора для лечения абсансов отчасти из-за отсутствия идиосинкразической гепатотоксичности альтернативного препарата против абсанса, вальпроевой кислоты . [11]

Побочные эффекты [ править ]

Как и в случае с другими противосудорожными средствами, этосуксимид имеет предупреждение о применении во время беременности. Хотя причинно-следственная связь с врожденными дефектами не установлена, возможность причинения вреда ребенку сравнивается с известным вредом, причиненным матери, имеющей даже незначительные судороги. [3]

Центральная нервная система [ править ]

Общие [ править ]

  • сонливость
  • умственное замешательство
  • бессонница
  • Головная боль
  • атаксия

Редко [ править ]

  • параноидальный психоз
  • повышенное либидо
  • обострение депрессии

Желудочно-кишечный тракт [ править ]

  • диспепсия
  • рвота
  • тошнота
  • судороги
  • запор
  • понос
  • боль в животе
  • потеря аппетита
  • потеря веса
  • увеличение десен
  • отек языка
  • нарушение функции печени

Мочеполовая [ править ]

  • микроскопическая гематурия
  • вагинальное кровотечение

Кровь [ править ]

Следующее может произойти с потерей костного мозга или без нее:

  • панцитопения
  • агранулоцитоз
  • лейкопения
  • эозинофилия

Кожа [ править ]

  • крапивница
  • системная красная волчанка
  • Синдром Стивенса-Джонсона
  • гирсутизм
  • зудящие эритематозные высыпания

Глаза [ править ]

  • близорукость

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Вальпроаты могут снижать или повышать уровни этосуксимида; однако комбинации вальпроатов и этосуксимида имели более высокий защитный индекс, чем любое лекарство по отдельности. [12]

Это может повысить уровень фенитоина в сыворотке .

Механизм действия [ править ]

Механизм, с помощью которого этосуксимид влияет на возбудимость нейронов, включает блокировку кальциевых каналов Т-типа и может включать эффекты препарата на другие классы ионных каналов. Основное открытие, что этосуксимид является блокатором кальциевых каналов Т-типа, получило широкую поддержку, но первоначальные попытки воспроизвести результаты были непоследовательными. Последующие эксперименты с рекомбинантными каналами Т-типа в клеточных линиях убедительно продемонстрировали, что этосуксимид блокирует все изоформы кальциевых каналов Т-типа. [ необходима цитата ] В дендритах нейронов наблюдается значительная плотность кальциевых каналов Т-типа, и записи восстановленных препаратов, которые удаляют этот дендритный источник кальциевых каналов Т-типа, могли способствовать сообщениям о неэффективности этосуксимида.

В марте 1989 г. Coulter, Huguenard и Prince показали, что этосуксимид и диметадион , оба эффективных агента против отсутствия, снижают низкопороговые токи Ca 2+ в кальциевых каналах Т-типа в недавно удаленных таламических нейронах . [13] В июне того же года они также обнаружили, что механизм этого снижения зависит от напряжения , используя остро диссоциированные нейроны крыс и морских свинок; Также было отмечено, что вальпроевая кислота , которая также используется при абсансных припадках, этого не делает. [14] В следующем году они показали, что противосудорожные сукцинимиды делают то же самое, а проконвульсантные те не сделали. [15] Первая часть была поддержана Костюком и др. в 1992 году, который сообщил о существенном снижении тока в ганглиях задних корешков при концентрациях от 7 мкмоль / л до 1 ммоль / л. [16]

Однако в том же году Херрингтон и Лингл не обнаружили такого эффекта при концентрациях до 2,5 ммоль / л. [17] Спустя год исследование, проведенное на неокортикальных клетках человека, удаленных во время операции по поводу трудноизлечимой эпилепсии, впервые использовавших человеческую ткань, показало, что этосуксимид не влияет на токи Ca 2+ в концентрациях, обычно необходимых для терапевтического эффекта. [18]

В 1998 году Слободан М. Тодорович и Кристофер Дж. Лингл из Вашингтонского университета сообщили о 100% блокировании тока Т-типа в ганглиях задних корешков при 23,7 ± 0,5 ммоль / л, что намного выше, чем сообщил Костюк. [19] В том же году Leresche et al. сообщили, что этосуксимид не влияет на токи Т-типа, но снижает неинактивирующий ток Na + на 60% и токи K +, активированные Ca 2+, на 39,1 ± 6,4% в таламокортикальных клетках крыс и кошек. Был сделан вывод, что уменьшение тока Na + отвечает за свойства анти-отсутствия. [20]

Во введении к статье, опубликованной в 2001 году, доктор Хуан Карлос Гомора и его коллеги из Университета Вирджинии в Шарлоттсвилле отметили, что прошлые исследования часто проводились на изолированных нейронах, которые потеряли большую часть своих каналов Т-типа. [21] Используя клонированные кальциевые каналы α 1 G , α 1 H и α 1 I T-типа, команда Гоморы обнаружила, что этосуксимид блокирует каналы с IC 50 12 ± 2 ммоль / л и IC 50 N- дезметилметсуксимида ( активный метаболит мезуксимида ) составляет 1,95 ± 0,19 ммоль / л для α 1G, 1,82 ± 0,16 ммоль / л для α 1 I и 3,0 ± 0,3 ммоль / л для α 1 H. Было высказано предположение, что блокаде открытых каналов способствует физическая закупорка этосуксимидом каналов при прохождении тока внутрь.

Стереохимия [ править ]

Этосуксимид - хиральный препарат со стереоцентром . Терапевтически используют рацемат , смесь ( S ) и ( R ) - изомеров 1: 1 . [22]

Энантиомеры этосуксимида

Номер CAS: 39122-20-8
Номер CAS: 39122-19-5

Общество и культура [ править ]

Стоимость [ править ]

По состоянию на 2019 год в США высказывались опасения, что цены на этосуксимид завышены производителями. [9] [23]

Доступность [ править ]

Доступность этосуксимида ограничена во многих странах. [7] Он продавался под торговыми марками Emeside и Zarontin. Однако производство обоих капсульных препаратов было прекращено, и в наличии остались только препараты-дженерики. Капсулы Эмезида были прекращены их производителем, Лабораториями прикладной биологии , в 2005 году. [24] Точно так же капсулы Заронтин были прекращены Pfizer в 2007 году. [25] Препараты сиропа обоих брендов оставались доступными.

См. Также [ править ]

  • Фенсуксимид
  • Метсуксимид

Ссылки [ править ]

  1. ^ https://www.ema.europa.eu/documents/psusa/ethosuximide-list-nationally-authorised-medicinal-products-psusa/00001316/202003_en.pdf
  2. ^ Patsalos PN (ноябрь 2005). «Свойства противоэпилептических препаратов в лечении идиопатической генерализованной эпилепсии». Эпилепсия . 46 Дополнение 9 (s9): 140–8. DOI : 10.1111 / j.1528-1167.2005.00326.x . PMID  16302888 . S2CID  19462889 .
  3. ^ a b c d e f g h i «Этосуксимид» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 21 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря +2016 .
  4. ^ a b Всемирная организация здравоохранения (2009 г.). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). ВОЗ Модель фармакологические 2008 . Всемирная организация здоровья. С. 69, 74–75. ЛВП : 10665/44053 . ISBN 9789241547659.
  5. ^ «Наркотики @ FDA: Лекарства, одобренные FDA» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 29 декабря 2020 года .
  6. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ а б Хемпель, Георг (2019). Методы терапевтического мониторинга лекарственных средств, включая фармакогенетику . Эльзевир. п. 241. ISBN. 978-0-444-64067-3.
  8. ^ «Генеральный прокурор Тонг возглавляет коалицию из 44 штатов в антимонопольном иске против Teva Pharmaceuticals, 19 других производителей непатентованных лекарств, 15 человек в заговоре с целью установления цен и распределения рынков для более чем 100 различных препаратов-генериков» (пресс-релиз). Офис генерального прокурора штата Коннектикут. 12 мая 2019 . Дата обращения 5 апреля 2020 .
  9. ^ a b «Штаты предъявляют иск производителям дженериков, заявляя о сговоре с целью установления цен» . Consumerraffairs.com . 14 мая 2019 . Дата обращения 5 апреля 2020 .
  10. ^ Pharmaceutical Associates, Incorporated (2000). «Этикетка одобрения этосуксимида» (PDF) . Ярлык и история утверждения . Центр оценки и исследования лекарственных средств Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 5 февраля 2006 .
  11. ^ Кацунг, Б., изд. (2003). «Наркотики, применяемые при генерализованных судорогах». Фундаментальная и клиническая фармакология (9-е изд.). Медицинские книги Ланге / Макгроу-Хилл. ISBN 0071410929.
  12. ↑ Bourgeois BF (декабрь 1988 г.). «Комбинация вальпроата и этосуксимида: противоэпилептическое и нейротоксическое взаимодействие». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 247 (3): 1128–32. PMID 3144596 . 
  13. ^ Coulter DA, Huguenard JR, Prince DA (март 1989). «Специальные противосудорожные препараты petit mal уменьшают токи кальция в нейронах таламуса». Письма неврологии . 98 (1): 74–8. DOI : 10.1016 / 0304-3940 (89) 90376-5 . PMID 2710401 . S2CID 13413993 .  
  14. ^ Coulter DA, Huguenard JR, Prince DA (июнь 1989). «Характеристика снижения этосуксимидом низкопорогового кальциевого тока в таламических нейронах» . Анналы неврологии . 25 (6): 582–93. DOI : 10.1002 / ana.410250610 . PMID 2545161 . S2CID 20670160 .  
  15. ^ Coulter DA, Huguenard JR, князь Д. А. (август 1990). «Дифференциальные эффекты противосудорожных и судорожных средств petit mal на таламические нейроны: снижение тока кальция» . Британский журнал фармакологии . 100 (4): 800–6. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1990.tb14095.x . PMC 1917607 . PMID 2169941 .  
  16. ^ Костюк П.Г., Молоканова Е.А., Pronchuk Н.Ф., Савченко А.Н., Verkhratsky А.Н. (декабрь 1992). «Различное действие этосуксимида на низко- и высокопороговые токи кальция в сенсорных нейронах крыс». Неврология . 51 (4): 755–8. DOI : 10.1016 / 0306-4522 (92) 90515-4 . PMID 1336826 . S2CID 41451332 .  
  17. Перейти ↑ Herrington J, Lingle CJ (июль 1992 г.). «Кинетические и фармакологические свойства низковольтно-активированного тока Ca2 + в клональных (GH3) клетках гипофиза крысы». Журнал нейрофизиологии . 68 (1): 213–32. DOI : 10,1152 / jn.1992.68.1.213 . PMID 1325546 . 
  18. ^ Sayer RJ, Brown AM, Schwindt PC, крилла WE (май 1993 года). «Кальциевые токи в остро изолированных нейронах неокортекса человека». Журнал нейрофизиологии . 69 (5): 1596–606. DOI : 10,1152 / jn.1993.69.5.1596 . PMID 8389832 . 
  19. Перейти ↑ Todorovic SM, Lingle CJ (январь 1998 г.). «Фармакологические свойства тока Ca2 + Т-типа в сенсорных нейронах взрослых крыс: эффекты противосудорожных и анестезирующих средств». Журнал нейрофизиологии . 79 (1): 240–52. DOI : 10,1152 / jn.1998.79.1.240 . PMID 9425195 . 
  20. ^ Leresche N, Parri HR, Erdemli G, Guyon A, Turner JP, Williams SR и др. (Июль 1998 г.). «О действии этосуксимида против отсутствия препарата на таламус крыс и кошек» . Журнал неврологии . 18 (13): 4842–53. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.18-13-04842.1998 . PMC 6792570 . PMID 9634550 .  
  21. ^ Gomora JC, Дауд А.Н., Weiergräber М, Perez-Reyes E (ноябрь 2001). «Блокирование клонированных кальциевых каналов Т-типа человека сукцинимидными противоэпилептическими препаратами» . Молекулярная фармакология . 60 (5): 1121–32. DOI : 10,1124 / mol.60.5.1121 . PMID 11641441 . S2CID 7098669 .  
  22. ^ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 - Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Rote Liste Service GmbH, Франкфурт-на-Майне, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9 , с. 182. 
  23. ^ Сотрудники, WMBF News. «Южная Каролина присоединяется к судебному процессу против производителей, обвиняемых в сговоре с целью установления цен на лекарства, отпускаемые по рецепту» . wmbfnews.com . Дата обращения 5 апреля 2020 .
  24. ^ «Обеспокоенность по поводу отмены капсулы этосуксимида» . J Pharm . 275 : 539. 29 октября 2005 года архивации от оригинала на 2008-10-13 . Проверено 31 августа 2008 . (платный архив)
  25. ^ "Zarontin капсулы прекращены" . Архивировано 26 июня 2012 года . Проверено 24 октября 2012 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Этосуксимид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.