В рецепторах фактора роста фибробластов ( FGFR ) являются, как следует из их названий, рецепторы , которые связываются с членами фактора роста фибробластов семейства (FGF) белков. Некоторые из этих рецепторов участвуют в патологических состояниях. Например, точечная мутация в FGFR3 может привести к ахондроплазии .
Рецептор фактора роста фибробластов | |
---|---|
Идентификаторы | |
Символ | FGFR |
ИнтерПро | IPR016248 |
Мембранома | 1201 |
Состав
В фактор роста фибробластов рецепторы состоят из внеклеточного лиганда домен состоит из трех иммуноглобулина -подобных доменов, одного трансмембранного спирального домена, и внутриклеточный домен с тирозин - киназы активности. Эти рецепторы связывают факторы роста фибробластов , члены самого большого семейства лигандов факторов роста, состоящего из 22 членов. [1] [2]
Естественный альтернативный сплайсинг четырех генов рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) приводит к продукции более 48 различных изоформ FGFR. [3] Эти изоформы различаются по своим лиганд-связывающим свойствам и киназным доменам, однако все они имеют общую внеклеточную область, состоящую из трех иммуноглобулиновых (Ig) -подобных доменов (D1-D3), и, таким образом, принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов . [4]
Три иммуноглобиноподобных (Ig) -подобных домена - D1, D2 и D3 - представляют собой отрезок кислых аминокислот («кислотный ящик») между D1 и D2. [5] Этот «кислотный ящик» может участвовать в регуляции связывания FGF с FGFR. Иммуноглобулиноподобные домены D2 и D3 достаточны для связывания FGF. Каждый рецептор может быть активирован несколькими FGF. Во многих случаях сами FGFs могут также активировать более одного рецептора (т.е. FGF1 , который связывает все семь основных FGFR [6] ). FGF7 , однако, может активировать только FGFR2b, [3] и недавно было показано, что FGF18 активирует FGFR3. [7]
Также был идентифицирован ген пятого белка FGFR, FGFR5 . В отличие от FGFR 1-4, он лишен цитоплазматического тирозинкиназного домена и одной изоформы, FGFR5γ, и содержит только внеклеточные домены D1 и D2. [8] Известно, что FGFR димеризуются как гетеродимеры и гомодимеры.
Гены
К настоящему времени у позвоночных идентифицировано пять различных мембранных FGFR, и все они принадлежат к суперсемейству тирозинкиназ (от FGFR1 до FGFR4).
- FGFR1 (см. Также рецептор фактора роста фибробластов 1 ) (= CD331)
- FGFR2 (см. Также рецептор 2 фактора роста фибробластов ) (= CD332)
- FGFR3 (см. Также рецептор фактора роста фибробластов 3 ) (= CD333)
- FGFR4 (см. Также рецептор фактора роста фибробластов 4 ) (= CD334)
- FGFRL1 (см. Также рецептор фактора роста фибробластов 1 )
- FGFR6
Как мишень для наркотиков
Сигнальный путь FGF / FGFR участвует в различных формах рака. [9]
Существуют неселективные ингибиторы FGFR, которые действуют на все FGFR1-4 и другие белки, а также некоторые селективные ингибиторы FGFR на некоторые / все FGFR1-4. [10] Селективные ингибиторы FGFR включают AZD4547, BGJ398, JNJ42756493 и PD173074. [10]
Рекомендации
- ^ Ornitz ДМ, Ито N (2001). «Факторы роста фибробластов» . Геномная биология . 2 (3): ОБЗОРЫ 3005. DOI : 10.1186 / GB-2001-2-3-reviews3005 . PMC 138918 . PMID 11276432 .
- ^ Белов А.А., Мохаммади М. (июнь 2013 г.). «Молекулярные механизмы передачи сигналов фактора роста фибробластов в физиологии и патологии» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 5 (6): a015958. DOI : 10.1101 / cshperspect.a015958 . PMC 3660835 . PMID 23732477 .
- ^ а б Duchesne L, Tissot B, Rudd TR, Dell A, Fernig DG (сентябрь 2006 г.). «N-гликозилирование рецептора 1 фактора роста фибробластов регулирует связывание лиганда и корецептора гепарансульфата» . Журнал биологической химии . 281 (37): 27178–89. DOI : 10.1074 / jbc.M601248200 . PMID 16829530 .
- ^ Coutts JC, Gallagher JT (декабрь 1995 г.). «Рецепторы факторов роста фибробластов». Иммунология и клеточная биология . 73 (6): 584–9. DOI : 10.1038 / icb.1995.92 . PMID 8713482 .
- ^ Калинина Дж., Датта К., Ильгари Д., Бинкен А., Гетц Р., Елисеенкова А.В. и др. (Январь 2012 г.). «Альтернативно сплайсированная область кислотного бокса играет ключевую роль в аутоингибировании рецептора FGF» . Структура . 20 (1): 77–88. DOI : 10.1016 / j.str.2011.10.022 . PMC 3378326 . PMID 22244757 .
- ^ Орниц Д.М., Сюй Дж., Колвин Дж. С., МакИвен Д. Г., МакАртур Калифорния, Кулиер Ф. и др. (Июнь 1996 г.). «Рецепторная специфичность семейства факторов роста фибробластов» . Журнал биологической химии . 271 (25): 15292–7. DOI : 10.1074 / jbc.271.25.15292 . PMID 8663044 .
- ^ Дэвидсон Д., Блан А., Филион Д., Ван Х., Плут П., Пфеффер Г. и др. (Май 2005 г.). «Фактор роста фибробластов (FGF) 18 передает сигналы через рецептор 3 FGF, чтобы способствовать хондрогенезу» . Журнал биологической химии . 280 (21): 20509–15. DOI : 10.1074 / jbc.M410148200 . PMID 15781473 .
- ^ Слиман М., Фрейзер Дж., Макдональд М., Юань С., Уайт Д., Грандисон П. и др. (Июнь 2001 г.). «Идентификация нового рецептора фактора роста фибробластов, FGFR5». Джин . 271 (2): 171–82. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (01) 00518-2 . PMID 11418238 .
- ^ Порта Р., Бореа Р., Коэльо А., Хан С., Араужо А., Рекла П. и др. (Май 2017 г.). «FGFR - многообещающая лекарственная мишень при раке: молекулярная биология и новые лекарства» (PDF) . Критические обзоры в онкологии / гематологии . 113 : 256–267. DOI : 10.1016 / j.critrevonc.2017.02.018 . hdl : 10447/238074 . PMID 28427515 .
- ^ а б Чае Ю.К., Ранганат К., Хаммерман П.С., Ваклавас К., Мохиндра Н., Калян А. и др. (Февраль 2017 г.). «Ингибирование пути рецептора фактора роста фибробластов (FGFR): современный ландшафт и препятствия для клинического применения» . Oncotarget . 8 (9): 16052–16074. DOI : 10.18632 / oncotarget.14109 . PMC 5362545 . PMID 28030802 .
Внешние ссылки
- GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о синдромах краниосиностоза, связанных с FGFR
- Передача сигналов FGF (с ссылками)