Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

ГАМК транспортеры ( гамма-аминомасляная кислота транспортерные ) принадлежат к семейству нейротрансмиттеров , известных как симпорт натрия, [1] , также известный как растворенного вещества носителя 6 ( SLC6 ). [2] Это большое семейство нейромедиаторов, которые зависят от концентрации Na + . Они обнаруживаются в различных областях мозга в разных типах клеток, таких как нейроны и астроциты .

Эти транспортеры в первую очередь отвечают за регуляцию внеклеточной концентрации ГАМК во время базальной и синаптической активности. Они отвечают за создание градиента ГАМК, который определяется мембранным потенциалом и концентрацией Na + и Cl - . Они также присутствуют на плазматической мембране нейронов и глии, что помогает определить их функцию регулирования концентрации ГАМК, поскольку они действуют как рецепторы, которые способствуют рециркуляции ГАМК во внеклеточном пространстве. [1] Транспортеры ГАМК являются общей мишенью для противосудорожных препаратов против судорожных расстройств, таких как эпилепсия . [3]

Типы [ править ]

Молекулярно-филогенетический анализ семейства транспортеров нейромедиаторов SLC6 у Homo sapiens

Группа транспортеров ГАМК состоит из шести различных транспортеров:

GAT1 и GAT3 являются основными переносчиками ГАМК в головном и спинном мозге , экспрессируемыми как нейронами, так и некоторыми астроцитами. [4] GAT2 и BGT1 также экспрессируются в головном мозге, но на низких уровнях и в основном в мозговых оболочках . GAT2 также транспортирует таурин , а BGT1 - бетаин . Эти два транспортера преимущественно экспрессируются в печени , но также обнаруживаются в почках и, как упоминалось выше, в мозговых оболочках. [4]

Функция [ править ]

На рисунке изображен ГАМКергический синапс в мозге взрослой крысы, где ГАМК высвобождается экзоцитотически и действует на специфические постсинаптические рецепторы. Сигнал прерывается удалением ГАМК из синаптической щели путем транспорта ГАМК обратно в нервный конец с помощью транспортера ГАМК (GAT) 1 плазматической мембраны.

Транспортеры ГАМК в плазматической мембране помогают регулировать концентрацию ГАМК во внеклеточном матриксе , реабсорбируя медиатор и очищая синапс . Они временно связываются с ГАМК во внеклеточном матриксе и перемещают медиатор в цитоплазму . Передатчики ГАМК не разрушаются, а выводятся через транспортеры ГАМК через реабсорбцию из синаптической щели . [1] При каждой реабсорбции теряется только 20% передатчиков, в то время как почти 80% перерабатывается. [2] Транспортеры ГАМК плазматической мембраны поддерживают внеклеточную концентрацию ГАМК вблизи синапса, чтобы контролировать активность рецепторов ГАМК.. ГАМКергическая синаптическая передача контролирует генерацию ритмических изменений мембранного потенциала, поскольку переносчики зависят от ионов Na + и Cl - , перемещающихся внутрь и наружу через мембрану, которые являются детерминантами мембранного потенциала. Эти изменения зависят от точного времени активации рецепторов ГАМК, которые, в свою очередь, зависят от высвобождения и клиренса ГАМК во внеклеточном пространстве . Этот повторный захват нейротрансмиттеров играет важную роль в общем процессе синаптической передачи. Транспортер ГАМК - это активная система, электрогенная , зависящая от напряжения, которая полагается на внутренний электрохимический градиент ионов Na + вместо АТФ. [5]Он также имеет низкое микромолекулярное сродство к ГАМК с константой Михаэлиса-Ментен 2,5 мкМ [1] и требует присутствия ионов Cl- во внеклеточном матриксе. Помощь транспортера ГАМК создает равновесие ГАМК и будет работать в обратном направлении, если необходимо, для поддержания базовой концентрации ГАМК в системе. [1]

Структура [ править ]

Структура транспортеров семейства Sl6 имеет 20-25% сходство последовательностей с LeuTA [6], обеспечивая эволюционную взаимосвязь между транспортером и белком-транспортером лейцина. [2] Из-за сходства белок LeuTa представляет собой очень близкую матричную модель для более детального изучения переносчиков. [1] Транспортер ГАМК существует в двух разных формах. Транспортеры имеют общую структуру из 12 альфа-спиралей с обоими концами - N-концом и С-концом в цитоплазме с последовательностью гликозилирования в трансмембранных спиралях. [7] Они также демонстрируют лиганд-зависимый ионный канал.свойства, а также свойства тока утечки, зависящие от подложки. Аминокислотная последовательность варьируется от 599 (GAT1) до 700 для переносчиков глицина. [5]

Роль при эпилепсии [ править ]

Вторичная структура и поверхностное представление LeuTAa. Топология Aquifex aeolicus LeuTAa. Транспортер состоит из 12 трансмембранных областей с цитоплазматическими N- и C-концевыми доменами. TM1 и TM6 ориентированы антипараллельно друг другу и имеют разрывы в своей спиральной структуре примерно на полпути через бислой мембраны. Транспортер имеет две внеклеточные β-цепи (зеленые стрелки), четыре внеклеточные и две внутриклеточные спирали.

ГАМК создает тормозящий тонус в коре головного мозга, чтобы уравновесить возбудимость нейронов. [3] Дисбаланс между возбудимостью и торможением часто приводит к судорогам . Чтобы помочь с расстройством эпилепсии, разработаны противосудорожные препараты, которые специально атакуют систему ГАМК. Эти препараты часто атакуют переносчики, блокируя их активность, что влияет на возбудимость нейронов. Противосудорожные препараты, такие как тиагабин, атакуют транспортеры ГАМК, ингибируя захват нейромедиатора ГАМК. У пациентов с височными припадками наблюдается снижение высвобождения ГАМК из-за нарушения транспортеров. Лекарства, такие как Вигабатрин.вызывают обратные процессы в транспортерах ГАМК, которые увеличивают концентрацию ГАМК в синапсе, что помогает подавлять возбудимость нейронов. [3]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е Scimemi А (2014-06-17). «Структура, функции и пластичность транспортеров ГАМК» . Границы клеточной неврологии . 8 : 161. DOI : 10,3389 / fncel.2014.00161 . PMC  4060055 . PMID  24987330 .
  2. ^ a b c Бернштейн Э.М., Quick MW (январь 1999 г.). «Регулирование транспортеров гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) внеклеточной ГАМК» . Журнал биологической химии . 274 (2): 889–95. DOI : 10.1074 / jbc.274.2.889 . PMID 9873028 . 
  3. ^ a b c Richerson GB, Wu Y (2004). Роль транспортера ГАМК при эпилепсии . Успехи экспериментальной медицины и биологии . Springer США. С. 76–91. ISBN 9781441934185.
  4. ^ а б Чжоу Y, Danbolt NC (2013-11-11). «Транспортеры ГАМК и глутамата в мозге» . Границы эндокринологии . 4 : 165. DOI : 10,3389 / fendo.2013.00165 . PMC 3822327 . PMID 24273530 .  
  5. ^ a b Ed., Egebjerg, Jan, Ed. Schousboe, Arne, Ed. Крогсгаард-Ларсен, Повл (2002). Рецепторы и переносчики глутамата и ГАМК: структура, функции и фармакология . Тейлор и Фрэнсис. ISBN 978-0748408818. OCLC  981443324 .
  6. ↑ Кристенсен А.С., Андерсен Дж., Йоргенсен Т.Н., Соренсен Л., Эриксен Дж., Лоланд С.Дж., Стрёмгаард К., Гетер У. (сентябрь 2011 г.). «Транспортеры нейротрансмиттеров SLC6: структура, функция и регуляция» . Фармакологические обзоры . 63 (3): 585–640. DOI : 10,1124 / pr.108.000869 . PMID 21752877 . 
  7. ^ Гадеа A, Лопез-Колом AM (март 2001). «Глиальные транспортеры глутамата, глицина и ГАМК: II. Транспортеры ГАМК» . Журнал неврологических исследований . 63 (6): 461–8. DOI : 10.1002 / jnr.1040 . PMID 11241581 .