Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлен с глюкокортикоидов )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Глюкокортикоид
Класс препарата
Кортизол2.svg
Химическая структура из кортизола ( гидрокортизон ), эндогенные глюкокортикоиды, а также лекарство.
Идентификаторы класса
СинонимыКортикостероид; Глюкокортикостероид
ИспользоватьНадпочечниковая недостаточность ; аллергические , воспалительные и аутоиммунные расстройства ; астма ; трансплантация органа
Код УВДH02AB
Биологическая мишеньГлюкокортикоидный рецептор
Химический классСтероиды
В Викиданных

Глюкокортикоиды (или, реже, глюкокортикостероиды ) - это класс кортикостероидов , которые являются классом стероидных гормонов . Глюкокортикоиды - это кортикостероиды, которые связываются с рецептором глюкокортикоидов [1], который присутствует почти в каждой клетке позвоночных животных. Название «глюкокортикоид» является контаминацией ( глюко с + Cort ех + стерли подъязычный ) и состоит из его роли в регуляции глюкозы метаболизма, синтез в коре надпочечников , и его стероидная структура (см структуры справа).

Глюкокортикоиды являются частью механизма обратной связи в иммунной системе , который снижает определенные аспекты иммунной функции, такие как воспаление . Поэтому они используются в медицине для лечения заболеваний, вызванных сверхактивной иммунной системой, таких как аллергия, астма, аутоиммунные заболевания и сепсис . Глюкокортикоиды обладают множеством разнообразных ( плейотропных ) эффектов, включая потенциально вредные побочные эффекты, и поэтому редко продаются без рецепта. [2] Они также влияют на некоторые аномальные механизмы рака.клетки, поэтому они используются в высоких дозах для лечения рака. Это включает в себя ингибирующее действие на пролиферацию лимфоцитов, как при лечении лимфом и лейкозов, и смягчение побочных эффектов противоопухолевых препаратов.

Глюкокортикоиды влияют на клетки, связываясь с рецептором глюкокортикоидов . Активированный глюкокортикоидный рецептор-глюкокортикоидный комплекс усиливает экспрессию противовоспалительных белков в ядре (процесс, известный как трансактивация ) и подавляет экспрессию провоспалительных белков в цитозоле , предотвращая транслокацию других факторов транскрипции из цитозоля в ядро ( трансрепрессия ). [2]

Глюкокортикоиды отличаются от минералокортикоидов и половых стероидов своими специфическими рецепторами, клетками-мишенями и эффектами. С технической точки зрения, « кортикостероид » относится как к глюкокортикоидам, так и к минералокортикоидам (поскольку оба они имитируют гормоны, вырабатываемые корой надпочечников ), но часто используется как синоним «глюкокортикоида». Глюкокортикоиды в основном продуцируются в фасцикулярной зоне коры надпочечников, тогда как минералокортикоиды синтезируются в клубочковой зоне .

Кортизол (или гидрокортизон) - самый важный глюкокортикоид человека. Он необходим для жизни и регулирует или поддерживает множество важных сердечно-сосудистых , метаболических , иммунологических и гомеостатических функций. Доступны различные синтетические глюкокортикоиды; они широко используются в общей медицинской практике и во многих областях медицины либо в качестве заместительной терапии при дефиците глюкокортикоидов, либо для подавления иммунной системы.

Эффекты [ править ]

Стероидогенез показывает глюкокортикоиды в зеленом эллипсе справа, причем основным примером является кортизол. [3] Это не строго ограниченная группа, а континуум структур с усилением глюкокортикоидного эффекта.

Эффекты глюкокортикоидов можно разделить на две основные категории: иммунологические и метаболические . Кроме того, глюкокортикоиды играют важную роль в развитии плода и гомеостазе жидкости организма.

Иммунный [ править ]

Как более подробно обсуждается ниже, глюкокортикоиды действуют посредством взаимодействия с рецептором глюкокортикоидов:

  • повышать экспрессию противовоспалительных белков.
  • подавляют экспрессию провоспалительных белков.

Также показано, что глюкокортикоиды играют роль в развитии и гомеостазе Т-лимфоцитов. Это было показано на трансгенных мышах с повышенной или пониженной чувствительностью линии Т-клеток к глюкокортикоидам. [4]

Метаболический [ править ]

Название «глюкокортикоид» происходит от ранних наблюдений, что эти гормоны участвуют в метаболизме глюкозы . В голодном состоянии кортизол стимулирует несколько процессов, которые в совокупности служат для повышения и поддержания нормальной концентрации глюкозы в крови.

Метаболические эффекты:

  • Стимуляция глюконеогенеза , в частности, в печени : этот путь приводит к синтезу глюкозы из негексозных субстратов, таких как аминокислоты и глицерин, в результате распада триглицеридов, и это особенно важно для плотоядных и некоторых травоядных . Повышение экспрессии ферментов, участвующих в глюконеогенезе, вероятно, является наиболее известной метаболической функцией глюкокортикоидов.
  • Мобилизация аминокислот из внепеченочных тканей: они служат субстратами для глюконеогенеза.
  • Ингибирование поглощения глюкозы мышечной и жировой тканью: механизм сохранения глюкозы
  • Стимуляция распада жира в жировой ткани: жирные кислоты, высвобождаемые при липолизе , используются для производства энергии в таких тканях, как мышцы, а высвободившийся глицерин обеспечивает еще один субстрат для глюконеогенеза.
  • Увеличение задержки натрия и экскреции калия приводит к гипернатриемии и гипокалиемии [5]
  • Повышение концентрации гемоглобина, вероятно, из-за препятствия попаданию эритроцитов в организм макрофагами или другими фагоцитами. [1]
  • Повышенное содержание мочевой кислоты в моче [6]
  • Повышенный уровень кальция в моче и гипокальциемия [7]
  • Алкалоз [8]
  • Лейкоцитоз [9]

Избыточный уровень глюкокортикоидов в результате приема в качестве лекарства или гиперадренокортицизма оказывает влияние на многие системы. Некоторые примеры включают ингибирование образования костей, подавление абсорбции кальция (оба из которых могут привести к остеопорозу ), замедленное заживление ран, мышечную слабость и повышенный риск инфекции. Эти наблюдения предполагают множество менее значительных физиологических ролей глюкокортикоидов. [4]

Развитие [ править ]

Глюкокортикоиды оказывают множественное влияние на развитие плода. Важным примером является их роль в содействии созреванию легких и выработке сурфактанта, необходимого для внематочной функции легких. Мыши с гомозиготными нарушениями гена кортикотропин- высвобождающего гормона (см. Ниже) умирают при рождении из-за незрелости легких. Кроме того, глюкокортикоиды необходимы для нормального развития мозга, инициируя терминальное созревание, ремоделируя аксоны и дендриты и влияя на выживаемость клеток [8], а также могут играть роль в развитии гиппокампа . Глюкокортикоиды стимулируют созревание Na + / K +/ АТФаза, переносчики питательных веществ и ферменты пищеварения, способствующие развитию функционирующей желудочно-кишечной системы. Глюкокортикоиды также поддерживают развитие почечной системы новорожденных за счет увеличения клубочковой фильтрации.

Возбуждение и познание [ править ]

Графическое представление кривой Йеркса-Додсона

Глюкокортикоиды действуют на гиппокамп , миндалину и лобные доли . Наряду с адреналином они усиливают формирование воспоминаний о событиях, связанных с сильными эмоциями, как положительными, так и отрицательными. [9]Это было подтверждено в исследованиях, согласно которым блокада глюкокортикоидов или активности норадреналина ухудшала вспоминание эмоционально значимой информации. Дополнительные источники показали, что у испытуемых, чье обучение страху сопровождалось высоким уровнем кортизола, лучше закреплялась эта память (этот эффект был более значительным у мужчин). Влияние глюкокортикоидов на память может быть связано с повреждением, в частности, области СА1 гиппокампа. В многочисленных исследованиях на животных длительный стресс (вызывающий продолжительное повышение уровня глюкокортикоидов) показал разрушение нейронов в этой области мозга, что было связано с ухудшением памяти. [5] [10] [6]

Также было показано, что глюкокортикоиды оказывают значительное влияние на бдительность ( синдром дефицита внимания ) и познавательные способности (память). Это похоже на кривую Йеркса-Додсона , поскольку исследования показали, что уровни циркулирующих глюкокортикоидов в зависимости от производительности памяти следуют перевернутой U-образной схеме, очень похожей на кривую Йеркса-Додсона. Например, длительное потенцирование(LTP; процесс формирования долговременных воспоминаний) оптимален, когда уровни глюкокортикоидов слегка повышены, тогда как значительное снижение LTP наблюдается после адреналэктомии (состояние с низким содержанием глюкокортикоидов) или после введения экзогенных глюкокортикоидов (состояние с высоким уровнем глюкокортикоидов). Повышенный уровень глюкокортикоидов улучшает память на эмоционально возбуждающие события, но чаще всего приводит к плохой памяти на материал, не связанный с источником стресса / эмоционального возбуждения. [11] В отличие от дозозависимого усиления эффектов глюкокортикоидов на консолидацию памяти, эти гормоны стресса, как было показано, ингибируют извлечение уже сохраненной информации. [7]Было показано, что длительное воздействие глюкокортикоидных препаратов, таких как астма и противовоспалительные препараты, вызывает дефицит памяти и внимания как во время, так и, в меньшей степени, после лечения [12] [13], состояние, известное как « стероидная деменция ». [14]

Гомеостаз жидкости тела [ править ]

Глюкокортикоиды могут действовать как центрально, так и периферически, помогая нормализовать объем внеклеточной жидкости, регулируя действие организма на предсердный натрийуретический пептид (ANP). В основном глюкокортикоиды могут ингибировать потребление воды, вызванное обезвоживанием; [15] периферически глюкокортикоиды могут вызывать сильный диурез. [16]

Механизм действия [ править ]

Трансактивация [ править ]

Глюкокортикоиды связываются с цитозольным рецептором глюкокортикоидов , типом ядерного рецептора, который активируется связыванием лиганда . После того, как гормон связывается с соответствующим рецептором, вновь образованный комплекс перемещается в ядро клетки , где он связывается с элементами ответа глюкокортикоидов в промоторной области генов- мишеней, что приводит к регуляции экспрессии генов . Этот процесс обычно называют активацией транскрипции или трансактивацией . [17] [18]

Белки, кодируемые этими активируемыми генами, обладают широким спектром эффектов, включая, например: [18]

  • противовоспалительное - липокортин I , связывающий белок p11 / кальпактин , ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы 1 ( SLPI ) и митоген-активированная протеинкиназа фосфатаза ( MAPK фосфатаза )
  • усиление глюконеогенеза - глюкозо-6-фосфатаза и тирозинаминотрансфераза

Трансрепрессия [ править ]

Противоположный механизм называется репрессией транскрипции или трансрепрессией . Классическое понимание этого механизма состоит в том, что активированный глюкокортикоидный рецептор связывается с ДНК в том же месте, где будет связываться другой фактор транскрипции , что предотвращает транскрипцию генов, которые транскрибируются под действием этого фактора. [17] [18] Хотя это действительно происходит, результаты не согласуются для всех типов клеток и условий; не существует общепринятого, общего механизма трансрепрессии. [18]

Обнаруживаются новые механизмы, при которых транскрипция подавляется, но активированный глюкокортикоидный рецептор взаимодействует не с ДНК, а напрямую с другим фактором транскрипции, таким образом вмешиваясь в него или с другими белками, которые мешают функционированию других факторов транскрипции. Этот последний механизм, по-видимому, является наиболее вероятным способом взаимодействия активированного глюкокортикоидного рецептора с NF-κB, а именно путем привлечения гистондеацетилазы , которая деацетилирует ДНК в промоторной области, что приводит к закрытию структуры хроматина, где NF-κB должен связываться. [17] [18]

Негеномные эффекты [ править ]

Активированный глюкокортикоидный рецептор имеет эффекты, которые, как было экспериментально показано, не зависят от каких-либо эффектов на транскрипцию и могут быть связаны только с прямым связыванием активированного глюкокортикоидного рецептора с другими белками или с мРНК. [17] [18]

Например, киназа Src, которая связывается с неактивным рецептором глюкокортикоидов, высвобождается, когда глюкокортикоид связывается с рецептором глюкокортикоидов, и фосфорилирует белок, который, в свою очередь, вытесняет адаптерный белок из рецептора, важного при воспалении, эпидермального фактора роста , снижая его активность, что в В свою очередь, снижает выработку арахидоновой кислоты - ключевой провоспалительной молекулы. Это один из механизмов противовоспалительного действия глюкокортикоидов. [17]

Фармакология [ править ]

Дексаметазон - синтетический глюкокортикоид сильнее связывается с рецептором глюкокортикоидов, чем кортизол. Дексаметазон основан на структуре кортизола, но отличается в трех положениях (дополнительная двойная связь в A-кольце между атомами углерода 1 и 2 и добавление 9-α-фторгруппы и 16-α-метильного заместителя).

Для терапевтического использования были созданы различные синтетические глюкокортикоиды, некоторые из которых гораздо более мощные, чем кортизол. Они различаются как по фармакокинетике (коэффициент абсорбции, период полувыведения, объем распределения, клиренс), так и по фармакодинамике (например, способность к минералокортикоидной активности: задержка натрия (Na +) и воды ; физиология почек ). Поскольку они пронизывают кишечник легко, они вводятся в первую очередь перорально ( через рот ), но и другими способами, такие как местно на коже . Более 90% из них связывают разныебелки плазмы , хотя и с другой специфичностью связывания. Эндогенные глюкокортикоиды и некоторые синтетические кортикоиды имеют высокое сродство к белку транскортину (также называемому кортикостероидсвязывающим глобулином), тогда как все они связывают альбумин . В печени они быстро метаболизируются путем конъюгации с сульфатом или глюкуроновой кислотой и выделяются с мочой .

Эффективность глюкокортикоидов, продолжительность эффекта и перекрывающаяся активность минералокортикоидов различаются. Кортизол является эталоном для сравнения активности глюкокортикоидов. Гидрокортизон - это название фармацевтических препаратов кортизола.

Приведенные ниже данные относятся к пероральному применению. Эффективность при пероральном приеме может быть ниже, чем при парентеральном, поскольку значительные количества (в некоторых случаях до 50%) могут не достигать кровотока. Флюдрокортизона ацетат и дезоксикортикостерона ацетат по определению являются минералокортикоидами, а не глюкокортикоидами, но они обладают незначительной глюкокортикоидной активностью и включены в эту таблицу, чтобы дать представление об эффективности минералокортикоидов.

Сравнительная эффективность пероральных кортикостероидов [19] [20] [21]
ИмяГлюкокортикоидная активностьминералокортикоиды потенцииТерминальный период полувыведения (часы)
Кортизол ( гидрокортизон )118
Кортизон0,80,88
Преднизон3,5–50,816–36
Преднизолон40,816–36
Метилпреднизолон5–7,50,518–40
Дексаметазон25–80036–54
Бетаметазон25–30036–54
Триамцинолон5012–36
Флюдрокортизона ацетат1520024
Дезоксикортикостерона ацетат020-
Альдостерон0,3200–1000-
Беклометазон8 спреев 4 раза в день, что эквивалентно 14 мг преднизона перорально один раз в день--

Терапевтическое использование [ править ]

Глюкокортикоиды можно использовать в низких дозах при надпочечниковой недостаточности . В гораздо более высоких дозах пероральные или ингаляционные глюкокортикоиды используются для подавления различных аллергических , воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Ингаляционные глюкокортикоиды - это терапия второй линии при астме . Их также вводят в качестве посттрансплантационных иммунодепрессантов для предотвращения острого отторжения трансплантата и болезни « трансплантат против хозяина» . Тем не менее, они не предотвращают инфекцию, а также тормозят последующие репаративные процессы . Новые данные показали, что глюкокортикоиды можно использовать при лечении сердечной недостаточности.для повышения чувствительности почек к диуретикам и натрийуретическим пептидам. Глюкокортикоиды исторически используются для обезболивания при воспалительных процессах. [22] [23] [24] Однако кортикостероиды демонстрируют ограниченную эффективность в облегчении боли и потенциальных побочных эффектах при их применении при тендинопатиях . [25]

Физиологическая замена [ править ]

Любой глюкокортикоид можно назначать в дозе, которая обеспечивает примерно те же глюкокортикоидные эффекты, что и нормальная выработка кортизола; это называется физиологическим, замещающим или поддерживающим дозированием. Это примерно 6–12 мг / м 2 / день гидрокортизона (м 2 относится к площади поверхности тела (ППТ) и является мерой размера тела; ППТ для среднего человека составляет 1,9 м 2 ).

Терапевтическая иммуносупрессия [ править ]

См. Раздел «Иммунодефицит» ниже о побочных эффектах.

Глюкокортикоиды вызывают иммуносупрессию , и терапевтический компонент этого эффекта заключается в основном в снижении функции и количества лимфоцитов , включая как В-клетки, так и Т-клетки .

Основным механизмом этой иммуносупрессии является ингибирование ядерного фактора, энхансера легкой каппа-цепи активированных В-клеток ( NF-κB ). NF-κB является критическим фактором транскрипции, участвующим в синтезе многих медиаторов (например, цитокинов) и белков (например, белков адгезии), которые способствуют иммунному ответу. Следовательно, ингибирование этого фактора транскрипции снижает способность иммунной системы вызывать ответ. [2]

Глюкокортикоиды подавляют клеточный иммунитет путем ингибирования генов, которые кодируют цитокины IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 и IFN-γ, наиболее важные из Ил-2. Меньшая выработка цитокинов снижает пролиферацию Т-клеток . [26]

Однако глюкокортикоиды не только снижают пролиферацию Т-клеток, но также приводят к другому хорошо известному эффекту - апоптозу, вызванному глюкокортикоидами. Эффект более выражен в незрелых Т-клетках, все еще находящихся в тимусе, но также затрагиваются и периферические Т-клетки. Точный механизм, регулирующий эту чувствительность к глюкокортикоидам, лежит в гене Bcl-2 . [27]

Глюкокортикоиды также подавляют гуморальный иммунитет , вызывая гуморальный иммунодефицит . Глюкокортикоиды заставляют В-клетки экспрессировать меньшее количество IL-2 и рецепторов IL-2 . Это снижает как экспансию клонов В-клеток, так и синтез антител . Уменьшение количества ИЛ-2 также вызывает активацию меньшего количества Т-лимфоцитов.

Эффект глюкокортикоидов на экспрессию рецептора Fc в иммунных клетках сложен. Дексаметазон снижает стимулированную IFN-гамма экспрессию Fc-гамма RI в нейтрофилах, в то же время вызывая увеличение моноцитов . [28] Глюкокортикоиды могут также снижать экспрессию рецепторов Fc в макрофагах [29], но доказательства, подтверждающие эту регуляцию в более ранних исследованиях, были поставлены под сомнение. [30] Эффект рецептора Fc экспрессии в макрофагах важно , так как это необходимо для фагоцитоза из opsonisedклетки. Это связано с тем, что рецепторы Fc связывают антитела, прикрепленные к клеткам, предназначенным для разрушения макрофагами.

Противовоспалительное [ править ]

Глюкокортикоиды являются сильнодействующими противовоспалительными средствами независимо от причины воспаления; их основной противовоспалительный механизм - синтез липокортина-1 (аннексина-1). Липокортин-1 подавляет фосфолипазу А2 , тем самым блокируя продукцию эйкозаноидов , и подавляет различные воспалительные явления лейкоцитов ( адгезия эпителия , эмиграция , хемотаксис , фагоцитоз , респираторный взрыв и т. Д.). Другими словами, глюкокортикоиды не только подавляют иммунный ответ, но и подавляют два основных продукта воспаления, простагландины и лейкотриены.. Они подавляют синтез простагландинов на уровне фосфолипазы А2, а также на уровне циклооксигеназы / изомеразы PGE (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), [31] последний эффект во многом схож с действием НПВП , тем самым усиливая противовоспалительное действие. эффект.

Кроме того, глюкокортикоиды подавляют экспрессию циклооксигеназы . [32]

Глюкокортикоиды, продаваемые как противовоспалительные средства, часто представляют собой препараты для местного применения, такие как назальные спреи от ринита или ингаляторы от астмы . Эти препараты имеют то преимущество, что воздействуют только на целевую область, тем самым уменьшая побочные эффекты или потенциальные взаимодействия. В этом случае основными используемыми соединениями являются беклометазон , будесонид , флутиказон , мометазон и циклесонид . При рините используются спреи. При астме глюкокортикоиды вводят в виде ингаляторов с дозирующим или сухим порошковым ингалятором . [33]В редких случаях симптомы лучевого тиреоидита лечили пероральными глюкокортикоидами. [34]

Гиперальдостеронизм [ править ]

Глюкокортикоиды можно использовать при лечении семейного гиперальдостеронизма 1 типа . Однако они неэффективны для использования при состоянии 2 типа.

Сопротивление [ править ]

Механизмы резистентности к кортикостероидам

Устойчивость к терапевтическому применению глюкокортикоидов может представлять трудности; например, 25% случаев тяжелой астмы могут не подействовать на стероиды. Это может быть результатом генетической предрасположенности, постоянного воздействия на причину воспаления (например, аллергенов ), иммунологических явлений, которые обходят глюкокортикоиды, и фармакокинетических нарушений (неполное всасывание или ускоренное выведение или метаболизм). [26]

Сердечная недостаточность [ править ]

Глюкокортикоиды могут использоваться при лечении декомпенсированной сердечной недостаточности для усиления реакции почек на диуретики, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью с рефрактерной резистентностью к диуретикам при применении больших доз петлевых диуретиков. [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41]

Побочные эффекты [ править ]

Глюкокортикоидные препараты, используемые в настоящее время, действуют неселективно, поэтому в долгосрочной перспективе они могут нарушить многие здоровые анаболические процессы. Чтобы предотвратить это, в последнее время большое количество исследований было сосредоточено на разработке селективно действующих глюкокортикоидных препаратов. Побочные эффекты включают:

  • Иммунодефицит (см. Раздел ниже)
  • Гипергликемия из-за повышенного глюконеогенеза , инсулинорезистентности и нарушения толерантности к глюкозе (« стероидный диабет »); осторожность при сахарном диабете
  • Повышенная ломкость кожи , легкие синяки
  • Отрицательный баланс кальция из-за снижения всасывания кальция в кишечнике [42]
  • Стероид-индуцированный остеопороз : снижение плотности костей ( остеопороз , остеонекроз, более высокий риск переломов, более медленное восстановление переломов)
  • Увеличение веса за счет увеличения отложений висцерального и туловищного жира ( центральное ожирение ) и стимуляции аппетита ; см. липодистрофия, вызванная кортикостероидами
  • Гиперкортизолемия при длительном или чрезмерном употреблении (также известна как экзогенный синдром Кушинга )
  • Нарушение памяти и дефицит внимания [43]
  • Надпочечниковая недостаточность (если используется в течение длительного времени и внезапно прекратилась без спада)
  • Разрушение мышц и сухожилий (протеолиз), слабость, снижение мышечной массы и восстановление [44] [25]
  • Расширение скуловых жировых подушечек и расширение мелких кровеносных сосудов в коже
  • Липоматоз в эпидуральном пространстве [45]
  • Возбуждающее действие на центральную нервную систему (эйфория, психоз)
  • Ановуляция , нарушение менструального цикла
  • Нарушение роста, задержка полового созревания
  • Повышенное содержание аминокислот в плазме , повышенное образование мочевины , отрицательный баланс азота
  • Глаукома из-за повышенного глазного давления
  • Катаракты
  • Актуальная стероидная зависимость

В высоких дозах гидрокортизон (кортизол) и эти глюкокортикоиды с заметной минералокортикоидной активностью могут также оказывать минералокортикоидный эффект, хотя в физиологических дозах это предотвращается за счет быстрой деградации кортизола изоферментом 2 11β-гидроксистероид дегидрогеназы 2 ( 11β-HSD2 ) в минерале- мишени. ткани. Эффекты минералокортикоидов могут включать задержку соли и воды, увеличение объема внеклеточной жидкости , гипертонию , истощение калия и метаболический алкалоз .

Иммунодефицит [ править ]

Глюкокортикоиды вызывают иммуносупрессию , уменьшая функцию и / или количество нейтрофилов , лимфоцитов (включая как В-клетки, так и Т-клетки ), моноцитов , макрофагов и анатомической барьерной функции кожи. [46] Это подавление, если оно достаточно велико, может вызвать проявления иммунодефицита , включая дефицит Т-клеток , гуморальный иммунодефицит и нейтропению .

Основные патогены, вызывающие обеспокоенность при иммунодефиците, вызванном глюкокортикоидами: [46]
Бактерии
  • Enterobacteriaceae, включая виды сальмонелл
  • Легионелла микдадеи
  • Listeria monocytogenes
  • Микобактерии туберкулеза
  • Нетуберкулезные микобактерии
  • Nocardia asteroides
  • Родококк обыкновенный
  • Золотистый стафилококк
  • Стрептококки
Грибы
  • Аспергиллы
  • Бластомицеты
  • Виды Candida, включая Candida albicans
  • Coccidioides immitis
  • Криптококк neoformans
  • Виды Fusarium
  • Histoplasma capsulatum
  • Talaromyces marneffei
  • Pneumocystis jirovecii
  • Pseudallescheria boydii
  • Зигомикоз
Вирусы
  • Аденовирус
  • Цитомегаловирус
  • Вирус простого герпеса
  • Вирус папилломы человека
  • Грипп / парагрипп
  • респираторно-синцитиальный вирус
  • Ветряная оспа
Другой
  • Криптоспоридиоз / Isospora belli
  • Strongyloides stercoralis
  • Toxoplasma gondii

Снятие [ править ]

В дополнение к эффектам, перечисленным выше, использование высоких доз глюкокортикоидов в течение всего нескольких дней начинает вызывать подавление надпочечников пациента, подавляя гипоталамический кортикотропин-рилизинг-гормон, что приводит к подавлению выработки адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза. [19] При длительном подавлении надпочечники атрофируются (физически сокращаются), и могут потребоваться месяцы для полного восстановления функции после прекращения приема экзогенных глюкокортикоидов.

Во время этого периода восстановления пациент уязвим для надпочечниковой недостаточности во время стресса, например, болезни. Хотя супрессивная доза и время восстановления надпочечников сильно различаются, были разработаны клинические рекомендации для оценки потенциального подавления и восстановления надпочечников с целью снижения риска для пациента. Ниже приводится один из примеров:

  • Если пациенты получали ежедневные высокие дозы в течение пяти дней или меньше, их можно резко прекратить (или сократить до физиологической замены, если пациенты страдают недостаточностью надпочечников). Можно предположить, что полное восстановление надпочечников произойдет через неделю.
  • Если высокие дозы использовались в течение 6–10 дней, немедленно уменьшите дозу до замещающей и уменьшайте ее еще в течение четырех дней. Можно предположить, что восстановление надпочечников произойдет в течение двух-четырех недель после завершения курса стероидов.
  • Если высокие дозы использовались в течение 11–30 дней, немедленно сократите их до двукратной замены, а затем на 25% каждые четыре дня. Полностью прекратите, если доза составляет менее половины от возмещения. Полное восстановление надпочечников должно произойти в течение одного-трех месяцев после отмены.
  • Если высокие дозы использовались более 30 дней, немедленно сократите дозу до двукратной замены и уменьшайте на 25% каждую неделю, пока не будет достигнута замена. Затем перейдите на пероральный гидрокортизон или кортизон в виде однократной утренней дозы и постепенно уменьшайте ее на 2,5 мг каждую неделю. Когда утренняя доза меньше замещающей, восстановление нормальной базальной функции надпочечников может быть документально подтверждено проверкой уровней кортизола 0800 перед утренней дозой; прекратить прием препаратов, когда уровень кортизола 0800 составляет 10 мкг / дл. Трудно предсказать время полного восстановления надпочечников после длительного подавления экзогенных стероидов; некоторым людям может потребоваться почти год.
  • Обострение основного состояния, при котором назначаются стероиды, может потребовать более постепенного снижения дозы, чем описано выше.

См. Также [ править ]

  • Список кортикостероидов
  • Список кортикостероидных циклических кеталей
  • Список эфиров кортикостероидов
  • Аминоглутетимид блокирует секрецию глюкокортикоидов.
  • GITR (рецептор TNF, индуцированный глюкокортикоидами)
  • Глюкокортикоидный рецептор
  • Иммунодепрессивный препарат
  • Мембранный рецептор глюкокортикоидов
  • Метирапон блокирует секрецию глюкокортикоидов
  • Селективный агонист рецепторов глюкокортикоидов
  • Актуальные стероиды
  • Стероидная атрофия
  • Отмена местных стероидов
  • Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП)

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Pelt AC (2011). Глюкокортикоиды: эффекты, механизмы действия и терапевтическое применение . Hauppauge, Нью-Йорк: Nova Science. ISBN 978-1617287589.
  2. ^ a b c Rhen T, Cidlowski JA (октябрь 2005 г.). «Противовоспалительное действие глюкокортикоидов - новые механизмы для старых лекарств». Медицинский журнал Новой Англии . 353 (16): 1711–23. DOI : 10.1056 / NEJMra050541 . PMID 16236742 . 
  3. ^ Häggström, Микаэль; Ричфилд, Дэвид (2014). «Схема путей стероидогенеза человека» . WikiJournal of Medicine . 1 (1). DOI : 10.15347 / wjm / 2014.005 . ISSN 2002-4436 . 
  4. ^ a b Pazirandeh A, Xue Y, Prestegaard T, Jondal M, Okret S (май 2002 г.). «Влияние измененной чувствительности к глюкокортикоидам в линии Т-клеток на гомеостаз тимоцитов и Т-клеток». Журнал FASEB . 16 (7): 727–9. DOI : 10,1096 / fj.01-0891fje . PMID 11923224 . S2CID 23891076 .  
  5. ^ а б Карлсон Н.Р. (2010). Физиология поведения (11-е изд.). Нью-Йорк: Аллин и Бэкон. п. 605. ISBN 978-0-205-23939-9.
  6. ^ а б Сапольский Р.М. (октябрь 1994 г.). «Глюкокортикоиды, стресс и обострение эксайтотоксической гибели нейронов». Семинары по неврологии . 6 (5): 323–331. DOI : 10.1006 / smns.1994.1041 .
  7. ^ Б де Кервена DJ, Roozendaal B, McGaugh JL (авг 1998). «Стресс и глюкокортикоиды ухудшают восстановление долговременной пространственной памяти». Природа . 394 (6695): 787–90. Bibcode : 1998Natur.394..787D . DOI : 10.1038 / 29542 . PMID 9723618 . S2CID 4388676 .  
  8. ^ a b Lupien SJ, McEwen BS, Gunnar MR, Heim C (июнь 2009 г.). «Влияние стресса на мозг, поведение и познание на протяжении всей жизни». Обзоры природы. Неврология . 10 (6): 434–45. DOI : 10.1038 / nrn2639 . PMID 19401723 . S2CID 205504945 .  
  9. ^ a b Кэхилл Л., Макгоу Дж. Л. (июль 1998 г.). «Механизмы эмоционального возбуждения и прочной декларативной памяти». Тенденции в неврологии . 21 (7): 294–9. DOI : 10.1016 / s0166-2236 (97) 01214-9 . PMID 9683321 . S2CID 29839557 .  
  10. ^ Belanoff JK, Gross K, Yager A, Schatzberg AF (2001). «Кортикостероиды и познание». Журнал психиатрических исследований . 35 (3): 127–45. DOI : 10.1016 / S0022-3956 (01) 00018-8 . PMID 11461709 . 
  11. ^ Lupien SJ, Мэхью F, Tu M, Fiocco A, Schramek TE (декабрь 2007). «Влияние стресса и гормонов стресса на познание человека: последствия для мозга и познания». Мозг и познание . 65 (3): 209–37. DOI : 10.1016 / j.bandc.2007.02.007 . PMID 17466428 . S2CID 5778988 .  
  12. ^ Wolkowitz О.М., Lupien SJ, Биглер ED (июнь 2007). «Синдром стероидной деменции»: возможная модель нейротоксичности глюкокортикоидов человека ». Нейроказ . 13 (3): 189–200. DOI : 10.1080 / 13554790701475468 . PMID 17786779 . S2CID 39340010 .  
  13. ↑ Norra C, Arndt M, Kunert HJ (январь 2006 г.). «Стероидная деменция: недооцененный диагноз?». Неврология . 66 (1): 155, ответ автора 155. doi : 10.1212 / 01.wnl.0000203713.04232.82 . PMID 16401879 . 
  14. ^ Варни NR, Александр B, MacIndoe JH (март 1984). «Обратимая стероидная деменция у пациентов без стероидного психоза» . Американский журнал психиатрии . 141 (3): 369–72. DOI : 10,1176 / ajp.141.3.369 . PMID 6703100 . 
  15. Перейти ↑ Liu C, Guan J, Kang Y, Xiu H, Chen Y, Deng B, Liu K (2010). «Ингибирование глюкокортикоидами потребления воды, вызванного обезвоживанием, связано с активацией гипоталамического рецептора натрийуретического пептида-А у крыс» . PLOS ONE . 5 (12): e15607. Bibcode : 2010PLoSO ... 515607L . DOI : 10.1371 / journal.pone.0015607 . PMC 3004933 . PMID 21187974 .  
  16. Перейти ↑ Liu C, Chen Y, Kang Y, Ni Z, Xiu H, Guan J, Liu K (октябрь 2011 г.). «Глюкокортикоиды улучшают реакцию почек на предсердный натрийуретический пептид за счет активации экспрессии натрийуретического пептидного рецептора-А во внутреннем мозговом собирательном канале почек при декомпенсированной сердечной недостаточности». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 339 (1): 203–9. DOI : 10,1124 / jpet.111.184796 . PMID 21737535 . S2CID 1892149 .  
  17. ^ a b c d e Revollo JR, Cidlowski JA (октябрь 2009 г.). «Механизмы, создающие разнообразие в передаче сигналов рецептора глюкокортикоидов» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1179 (1): 167–78. Bibcode : 2009NYASA1179..167R . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2009.04986.x . PMID 19906239 . S2CID 28995545 .  
  18. ^ Б с д е е Ньютон R, Holden NS (Oct 2007). «Разделение трансрепрессии и трансактивации: мучительный развод для рецептора глюкокортикоидов?». Молекулярная фармакология . 72 (4): 799–809. DOI : 10,1124 / mol.107.038794 . PMID 17622575 . S2CID 52803631 .  
  19. ^ a b Николаидес NC, Павлаки А.Н., Мария Александра М.А., Хрусос G (2018). «Глюкокортикоидная терапия и подавление надпочечников». В Feingold KR, Anawalt B, Boyce A и др. (ред.). Эндотекст . PMID 25905379 . 
  20. ^ Лиапи, C; Chrousos, GP (1992). «Глюкокортикоиды». В Yaffe, SJ; Аранда, СП (ред.). Детская фармакология: терапевтические принципы на практике (2-е изд.). Филадельфия: Сондерс. С. 466–475. ISBN 978-0721629711.
  21. ^ Leung DY, Ханифин Ю.М., Чарльзуорт Е.Н., Ли Джей, Бернштейн И. Л., Бергер Мы, Благословение-Мур Дж, Файнман S, Ли ИП, Никлас Р.А., Spector SL (сентябрь 1997). «Лечение атопического дерматита: параметр практики. Объединенная целевая группа по параметрам практики, представляющая Американскую академию аллергии, астмы и иммунологии, Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии и Объединенный совет аллергии, астмы и иммунологии. Рабочая группа по атопическому дерматиту » (PDF) . Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 79 (3): 197–211. DOI : 10.1016 / S1081-1206 (10) 63003-7 . PMID 9305225 . Архивировано из оригинала (PDF)   на 21.04.2016.
  22. ^ Tarner IH, Englbrecht M, Schneider M, van der Heijde DM, Müller-Ladner U (2012). «Роль кортикостероидов для снятия боли при постоянной боли воспалительного артрита: систематический обзор литературы». Журнал ревматологии. Дополнение . 90 : 17–20. DOI : 10,3899 / jrheum.120337 . PMID 22942324 . S2CID 31663619 .  
  23. ^ Хейвуд А, Р Хороший, Хан S, Леапп А, Дженкинс-Marsh S, Рикетт К, Харди JR (2015). «Кортикостероиды для лечения боли, связанной с раком у взрослых» (PDF) . Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD010756. DOI : 10.1002 / 14651858.CD010756.pub2 . PMID 25908299 .  
  24. ^ Чоудхури R, S Naaseri, Ли Дж, Rajeswaran G (2014). «Визуализация и лечение синдрома большой вертельной боли». Последипломный медицинский журнал . 90 (1068): 576–81. DOI : 10.1136 / postgradmedj-2013-131828 . PMID 25187570 . S2CID 24344273 .  
  25. ^ a b Mohamadi A, Chan JJ, Claessen FM, Ring D, Chen NC (январь 2017 г.). «Инъекции кортикостероидов дают небольшое и временное облегчение боли при тендинозе вращательной манжеты плеча: метаанализ» . Клиническая ортопедия и смежные исследования . 475 (1): 232–243. DOI : 10.1007 / s11999-016-5002-1 . PMC 5174041 . PMID 27469590 .  
  26. ↑ a b Leung DY, Bloom JW (январь 2003 г.). «Обновленная информация о глюкокортикоидном действии и резистентности». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 111 (1): 3-22, викторины 23. DOI : 10,1067 / mai.2003.97 . PMID 12532089 . 
  27. ^ Banuelos Дж, Шин S, Као Y, Бохнер БС, Моралес-Nebreda л, Budinger ГР, Чжоу л, Ли S, Xin Дж, Линген МВт, Dong С, Schleimer Р.П., Лу Новой Зеландии (январь 2016). «BCL-2 защищает клетки Th17 человека и мыши от апоптоза, индуцированного глюкокортикоидами» . Аллергия . 71 (5): 640–50. DOI : 10.1111 / all.12840 . PMC 4844778 . PMID 26752231 .  
  28. ^ Пан Л.Я., Мендели БД, Zurlo Дж, Джеая ПМ (1990). «Регулирование устойчивого уровня мРНК Fc гамма RI с помощью IFN-гамма и дексаметазона в человеческих моноцитах, нейтрофилах и клетках U-937». Журнал иммунологии . 145 (1): 267–75. PMID 2141616 . 
  29. Перейти ↑ Ruiz P, Gomez F, King M, Lopez R, Darby C, Schreiber AD (1991). «In vivo глюкокортикоидная модуляция рецепторов Fc макрофага селезенки морской свинки» . Журнал клинических исследований . 88 (1): 149–57. DOI : 10.1172 / JCI115271 . PMC 296015 . PMID 1829095 .  
  30. ^ Werb Z (1980). «Гормональные рецепторы и нормальная регуляция физиологической функции макрофагов» . В van Furth R (ред.). Функциональные аспекты мононуклеарных фагоцитов . Гаага: М. Нийхофф. п. 825. ISBN 978-94-009-8793-7. Глюкокортикоиды также могут уменьшить число Fc рецепторов на макрофагах, но эта иммуносупрессивная функция является спорной из - за отсутствием чувствительности в технике рецептора Fc и высокой концентрации глюкокортикоидов , используемых в предыдущих экспериментах.
  31. ^ Goppelt-Struebe M, Вольтер D, Реш K (декабрь 1989). «Глюкокортикоиды подавляют синтез простагландинов не только на уровне фосфолипазы A2, но и на уровне циклооксигеназы / PGE-изомеразы» . Британский журнал фармакологии . 98 (4): 1287–95. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1989.tb12676.x . PMC 1854794 . PMID 2514948 .  
  32. ↑ Jun SS, Chen Z, Pace MC, Shaul PW (февраль 1999 г.). «Глюкокортикоиды подавляют экспрессию гена циклооксигеназы-1 и синтез простациклина в эндотелии легочной артерии плода» . Циркуляционные исследования . 84 (2): 193–200. DOI : 10.1161 / 01.RES.84.2.193 . PMID 9933251 . 
  33. Перейти ↑ Flower R, Rang HP, Dale MM, Ritter JM (2007). Фармакология Рэнга и Дейла . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-06911-6.
  34. ^ Мизоками, Тэцуя; Хамада, Кацухико; Марута, Тецуши; Хигаси, Киичиро; Тадзири, Джуничи (сентябрь 2016 г.). «Болезненный лучевой тиреоидит после 131I терапии гипертиреоза Грейвса: клинические особенности и результаты ультразвукового исследования в пяти случаях» . Европейский журнал по щитовидной железе . 5 (3): 201–206. DOI : 10.1159 / 000448398 . ISSN 2235-0640 . PMC 5091234 . PMID 27843811 .   
  35. ^ Rado JP, Блюменфельд G, Хаммер S (ноябрь 1959). «Влияние преднизона и 6-метилпреднизолона на ртутный диурез у пациентов с рефрактерным отеком сердца». Американский журнал медицинских наук . 238 (5): 542–51. DOI : 10.1097 / 00000441-195911000-00003 . PMID 14435747 . S2CID 38687480 .  
  36. ^ Ример AD (апрель 1958). «Применение новых кортикостероидов для увеличения диуреза при застойной сердечной недостаточности». Американский журнал кардиологии . 1 (4): 488–96. DOI : 10.1016 / 0002-9149 (58) 90120-6 . PMID 13520608 . 
  37. Перейти ↑ Newman DA (февраль 1959). «Снятие трудноизлечимого отека сердца с помощью преднизона». Медицинский журнал штата Нью-Йорк . 59 (4): 625–33. PMID 13632954 . 
  38. ↑ Zhang H, Liu C, Ji Z, Liu G, Zhao Q, Ao YG, Wang L, Deng B, Zhen Y, Tian L, Ji L, Liu K (сентябрь 2008 г.). «Преднизон в дополнение к обычному лечению рефрактерной декомпенсированной застойной сердечной недостаточности» . Международный кардиологический журнал . 49 (5): 587–95. DOI : 10.1536 / ihj.49.587 . PMID 18971570 . 
  39. Перейти ↑ Liu C, Liu G, Zhou C, Ji Z, Zhen Y, Liu K (сентябрь 2007 г.). «Сильные диуретические эффекты преднизона у пациентов с сердечной недостаточностью с резистентностью к диуретикам» . Канадский журнал кардиологии . 23 (11): 865–8. DOI : 10.1016 / s0828-282x (07) 70840-1 . PMC 2651362 . PMID 17876376 .  
  40. ↑ Лю Ц., Чен Х, Чжоу Ц, Цзи З, Лю Г, Гао И, Тянь Л, Яо Л, Чжэн И, Чжао Q, Лю К. (октябрь 2006 г.). «Сильные потенцирующие диуретические эффекты преднизона при застойной сердечной недостаточности». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 48 (4): 173–6. DOI : 10,1097 / 01.fjc.0000245242.57088.5b . PMID 17086096 . S2CID 45800521 .  
  41. ^ Массари Р, Р Mastropasqua, Iacoviello М, Nuzzolese В, Д Торрес, Парринелло G (март 2012). «Глюкокортикоид при острой декомпенсированной сердечной недостаточности: доктор Джекил или мистер Хайд?». Американский журнал неотложной медицины . 30 (3): 517.e5–10. DOI : 10.1016 / j.ajem.2011.01.023 . PMID 21406321 . 
  42. ^ Дженнари C (май 1993). «Дифференциальное влияние глюкокортикоидов на всасывание кальция и костную массу». Британский журнал ревматологии . 32 Дополнение 2: 11–4. DOI : 10.1093 / ревматологических / 32.suppl_2.11 . PMID 8495275 . 
  43. ^ Кинан PA, Jacobson MW, Сулеймани RM, Мейс MD, ME Стресс, Yaldoo DT (декабрь 1996). «Влияние на память хронического лечения преднизоном у пациентов с системным заболеванием». Неврология . 47 (6): 1396–402. DOI : 10,1212 / WNL.47.6.1396 . PMID 8960717 . S2CID 20430943 .  
  44. ^ Гелбер JD (январь 2017). «CORR Insights: инъекции кортикостероидов дают небольшое и временное облегчение боли при тендинозе вращательной манжеты плеча: метаанализ» . Клиническая ортопедия и смежные исследования . 475 (1): 244–246. DOI : 10.1007 / s11999-016-5044-4 . PMC 5174046 . PMID 27572298 .  
  45. ^ Koch CA, Doppman JL, Patronas NJ, Ниман LK, Chrousos GP (апрель 2000). «Вызывают ли глюкокортикоиды спинальный эпидуральный липоматоз? Когда встречаются эндокринология и хирургия позвоночника». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 11 (3): 86–90. DOI : 10.1016 / S1043-2760 (00) 00236-8 . PMID 10707048 . S2CID 31233438 .  
  46. ^ a b Klein NC, Go CH, Cunha BA (июнь 2001 г.). «Инфекции, связанные с употреблением стероидов». Клиники инфекционных болезней Северной Америки . 15 (2): 423–32, viii. DOI : 10.1016 / s0891-5520 (05) 70154-9 . PMID 11447704 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Глюкокортикоиды в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Bowen R (26 мая 2006 г.). «Глюкокортикоиды» . Государственный университет Колорадо . Проверено 11 мая 2008 .
  • Волковиц О.М., Берк Х., Эпель Э.С., Реус VI (октябрь 2009 г.). «Глюкокортикоиды. Настроение, память и механизмы». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1179 : 19–40. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2009.04980.x . PMID  19906230 .
  • «Введение + Классификация + Фармакологическое действие + Регулирование выпуска и обратного действия гормона глюкокортикоидов» .