Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с гликозилированного )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Гликозилирование (см. Также химическое гликозилирование ) - это реакция, в которой углевод , то есть донор гликозила , присоединяется к гидроксильной или другой функциональной группе другой молекулы ( акцептору гликозила ). В биологии гликозилирование в основном относится, в частности, к ферментативному процессу, который связывает гликаны с белками или другими органическими молекулами , но на самом деле эта химическая реакция также может быть неферментативной. Ферментативный процесс производит один из основных биополимеров, обнаруженных в клетках (наряду с ДНК , РНК и белками).). Гликозилирование - это форма ко-трансляционной и пост-трансляционной модификации . Гликаны выполняют множество структурных и функциональных ролей в мембранных и секретируемых белках. [1] Большинство белков, синтезируемых в грубой эндоплазматической сети, подвергаются гликозилированию. Это сайт-специфический процесс, управляемый ферментами , в отличие от неферментативной химической реакции гликирования . Гликозилирование также присутствует в цитоплазме и ядре в виде модификации O -GlcNAc . Агликозилирование - это особенность сконструированных антител для обхода гликозилирования. [2] [3] Производятся пять классов гликанов:

Цель [ править ]

Гликозилирования представляет собой процесс , посредством которого углевод является ковалентно присоединен к целевой макромолекулы , обычно белки и липиды . Эта модификация выполняет различные функции. [4] Например, некоторые белки не сворачиваются правильно, если они не гликозилированы. [1] В других случаях белки нестабильны, если они не содержат олигосахариды, связанные у амидного азота некоторых остатков аспарагина . Влияние гликозилирования на фолдинг и стабильность гликопротеинадвоякий. Во-первых, хорошо растворимые гликаны могут иметь прямой физико-химический стабилизирующий эффект. Во-вторых, N- связанные гликаны опосредуют критическую контрольную точку качества при сворачивании гликопротеинов в эндоплазматическом ретикулуме. [5] Гликозилирование также играет роль в межклеточной адгезии (механизм, используемый клетками иммунной системы ) через связывающие сахар белки, называемые лектинами , которые распознают определенные углеводные фрагменты. [1] Гликозилирование - важный параметр в оптимизации многих препаратов на основе гликопротеинов, таких как моноклональные антитела . [5] Гликозилирование также лежит в основе группы крови ABO.система. Наличие или отсутствие гликозилтрансфераз определяет, какие антигены группы крови представлены и, следовательно, какие специфические антитела проявляются. Эта иммунологическая роль вполне могла привести к диверсификации гетерогенности гликанов и создать барьер для зоонозной передачи вирусов. [6] Кроме того, вирусы часто используют гликозилирование для защиты лежащего в основе вирусного белка от иммунного распознавания. Ярким примером является плотный гликановый экран шипа оболочки вируса иммунодефицита человека . [7]

В целом, гликозилирование необходимо понимать с помощью вероятного давления эволюционного отбора, которое его сформировало. В одной модели диверсификацию можно рассматривать исключительно как результат эндогенной функциональности (такой как перенос клеток ). Однако более вероятно, что диверсификация обусловлена ​​уклонением от механизма инфицирования патогеном (например, прикреплением Helicobacter к концевым остаткам сахарида) и что разнообразие внутри многоклеточного организма затем используется эндогенно.

Разнообразие гликопротеинов [ править ]

Гликозилирование увеличивает разнообразие протеома , потому что почти каждый аспект гликозилирования может быть изменен, включая:

  • Гликозидная связь - сайт гликановой связи
  • Состав гликанов - типы сахаров, которые связаны с данным белком.
  • Структура гликана - могут быть неразветвленные или разветвленные цепи сахаров.
  • Длина гликана - олигосахариды с короткой или длинной цепью

Механизмы [ править ]

Существуют различные механизмы гликозилирования, хотя большинство из них имеют несколько общих черт: [1]

  • Гликозилирование, в отличие от гликирования , - это ферментативный процесс. В самом деле, гликозилирование считается наиболее сложной посттрансляционной модификацией из-за большого количества вовлеченных ферментативных стадий. [8]
  • Молекула-донор часто представляет собой активированный нуклеотидный сахар .
  • Процесс не является шаблонным (в отличие от транскрипции ДНК или трансляции белков ); вместо этого клетка полагается на сегрегацию ферментов в разные клеточные компартменты (например, эндоплазматический ретикулум , цистерны в аппарате Гольджи ). Следовательно, гликозилирование - это сайт-специфическая модификация.

Типы [ править ]

N- связанное гликозилирование [ править ]

Основная статья: N-связанное гликозилирование

N- связанное гликозилирование является очень распространенной формой гликозилирования и важно для сворачивания многих эукариотических гликопротеинов и для прикрепления клетка-клетка и клетка- внеклеточный матрикс . Процесс N- связанного гликозилирования происходит у эукариот в просвете эндоплазматического ретикулума и широко у архей , но очень редко у бактерий . Помимо своей функции в сворачивании белка и прикреплении к клетке, N- связанные гликаны белка могут модулировать функцию белка, в некоторых случаях действуя как переключатель включения / выключения.

О- связанное гликозилирование [ править ]

Основная статья: О-связанное гликозилирование

О -связанной гликозилирования представляет собой форму гликозилирования , что происходит в эукариот в аппарате Гольджи , [9] , но также происходит в архей и бактерий .

Гликозилирование фосфосерина [ править ]

В литературе описаны гликаны фосфосерина ксилозы , фукозы , маннозы и GlcNAc . Фукоза и GlcNAc были обнаружены только в Dictyostelium discoideum , манноза в Leishmania mexicana и ксилоза в Trypanosoma cruzi . Манноза недавно была обнаружена у позвоночного, мыши Mus musculus , на рецепторе ламинина альфа-дистрогликана 4 на клеточной поверхности . Было высказано предположение, что это редкое открытие может быть связано с тем фактом, что альфа-дистрогликан высоко консервативен от низших позвоночных до млекопитающих. [10]

C -маннозилирование [ править ]

Молекула маннозы присоединена к C2 первого триптофана последовательности

Манноза сахара добавляется к первому триптофан остатка в последовательности W-X-X-W (W обозначает триптофан, Х представляет собой любую аминокислоту). CC связь образуется между первым углеродом альфа-маннозы и вторым атомом углерода триптофана. [11] Однако не все последовательности, имеющие этот паттерн, маннозилированы. Было установлено, что на самом деле только две трети и что существует явное предпочтение, чтобы вторая аминокислота была одной из полярных (Ser, Ala , Glyи Thr) для того, чтобы произошло маннозилирование. Недавно произошел прорыв в технике предсказания того, будет ли последовательность иметь сайт маннозилирования, который обеспечивает точность 93% по сравнению с точностью 67%, если мы просто рассматриваем мотив WXXW. [12]

Тромбоспондины - один из белков, наиболее часто модифицируемых таким образом. Тем не менее, есть еще одна группа белков , которые претерпевают C -mannosylation, типа I рецепторов цитокинов . [13] C- маннозилирование необычно, потому что сахар связан с углеродом, а не с реактивным атомом, таким как азот или кислород . В 2011 году была определена первая кристаллическая структура белка, содержащего этот тип гликозилирования - структура человеческого компонента комплемента 8. [14] В настоящее время установлено, что 18% секретируемых и трансмембранных белков человека подвергаются процессу C-маннозилирования. [12]Многочисленные исследования показали , что этот процесс играет важную роль в секреции Trombospondin 1 -го типа , содержащих белки , которые удерживаются в эндоплазматической сети , если они не подвергаются C-mannosylation [12] Это объясняет , почему тип рецепторов цитокинов , рецепторов эритропоэтина оставались в эндоплазматическом ретикулуме, если в нем отсутствуют сайты C-маннозилирования. [15]

Формирование якорей GPI (глипиация) [ править ]

Глипиация - это особая форма гликозилирования, при которой образуется якорь GPI . В этом виде гликозилирования белок присоединяется к липидному якору через гликановую цепь. (См. Также пренилирование .)

Химическое гликозилирование [ править ]

Гликозилирование также можно осуществить с помощью инструментов синтетической органической химии . В отличие от биохимических процессов, синтетическая гликохимия в значительной степени полагается на защитные группы [16] (например, 4,6- O- бензилиден) для достижения желаемой региоселективности. Другой проблемой химического гликозилирования является стереоселективность, заключающаяся в том, что каждая гликозидная связь имеет два стерео-исхода, α / β или цис / транс . Как правило, синтез α- или цис- гликозида сложнее. [17] Были разработаны новые методы, основанные на участии растворителя или образовании бициклических ионов сульфония в качестве хирально-вспомогательных групп. [18]

Неферментативное гликозилирование [ править ]

Неферментативное гликозилирование также известно как гликирование или неферментативное гликозилирование . Это спонтанная реакция и тип посттрансляционной модификации белков, что означает изменение их структуры и биологической активности. Это ковалентное соединение между карбонильной группой восстанавливающего сахара (в основном глюкозы и фруктозы) и аминокислотной боковой цепью белка. В этом процессе вмешательство фермента не требуется. Это происходит рядом с водными каналами и выступающими канальцами. [19]

Сначала в результате реакции образуются временные молекулы, которые позже претерпевают различные реакции ( перегруппировки Амадори , реакции основания Шиффа, реакции Майяра , сшивки ...) и образуют постоянные остатки, известные как конечные продукты гликозилирования (AGE).

AGE накапливаются в долгоживущих внеклеточных белках, таких как коллаген [20], который является наиболее гликированным и структурно распространенным белком, особенно у людей. Кроме того, некоторые исследования показали, что лизин может вызывать спонтанное неферментативное гликозилирование. [21]

Роль ВОЗРАСТОВ [ править ]

ВОЗРАСТ несут ответственность за многие вещи. Эти молекулы играют важную роль, особенно в питании, они отвечают за коричневатый цвет, а также за аромат и вкус некоторых продуктов. Показано, что приготовление при высокой температуре приводит к получению различных пищевых продуктов с высоким уровнем AGE. [22]

Повышенный уровень AGE в организме напрямую влияет на развитие многих заболеваний. Это имеет прямое влияние на сахарный диабет 2 типа, который может приводить ко многим осложнениям, таким как катаракта , почечная недостаточность , повреждение сердца ... [23] И, если они присутствуют на пониженном уровне, снижается эластичность кожи, что является важный признак старения. [20]

Они также являются предшественниками многих гормонов и регулируют и модифицируют свои рецепторные механизмы на уровне ДНК . [20]

Дегликозилирование [ править ]

Существуют различные ферменты, которые удаляют гликаны из белков или какую-то часть сахарной цепи.

  • α2-3,6,8,9-нейраминидаза (из Arthrobacter ureafaciens ): расщепляет все невосстанавливающие концевые разветвленные и неразветвленные сиаловые кислоты .
  • β1,4-галактозидаза (из Streptococcus pneumoniae ): высвобождает только β1,4-связанную, невосстанавливающую терминальную галактозу из сложных углеводов и гликопротеинов .
  • β- N- ацетилглюкозаминидаза (из Streptococcus pneumoniae): отщепляет все невосстанавливающие концевые β-связанные остатки N-ацетилглюкозамина из сложных углеводов и гликопротеинов.
  • эндо -α- N -Acetylgalactosaminidase ( O -glycosidase от Пневмококка ): удаляет O -glycosylation. Этот фермент расщепляетнезамещенный Galβ1,3GalNAc, связанный с серином или треонином.
  • PNGase F : расщепляет олигосахариды, связанные с аспарагином, если α1,3-ядро не фукозилировано.

Регулирование передачи сигналов Notch [ править ]

Передача сигналов Notch - это путь передачи сигналов клеток, роль которого, среди многих других, заключается в контроле процесса дифференцировки клеток в эквивалентных клетках-предшественниках . [24] Это означает, что он имеет решающее значение для эмбрионального развития до такой степени, что было протестировано на мышах, что удаление гликанов в белках Notch может привести к гибели эмбриона или порокам развития жизненно важных органов, таких как сердце. [25]

Некоторыми из специфических модуляторов, контролирующих этот процесс, являются гликозилтрансферазы, расположенные в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи . [26] Белки Notch проходят через эти органеллы в процессе созревания и могут подвергаться различным типам гликозилирования: N-связанное гликозилирование и O-связанное гликозилирование (более конкретно: O-связанная глюкоза и O-связанная фукоза). [24]

Все белки Notch модифицированы O-фукозой, потому что они имеют общую черту: консенсусные последовательности O-фукозилирования . [24] Одним из модуляторов, которые вмешиваются в этот процесс, является Fringe, гликозилтрансфераза, которая модифицирует O-фукозу для активации или деактивации частей передачи сигналов, действуя как положительный или отрицательный регулятор соответственно. [26]

Клинический [ править ]

Существует три типа нарушений гликозилирования, отсортированных по типу изменений, вносимых в процесс гликозилирования: врожденные изменения, приобретенные изменения и неферментативные приобретенные изменения.

  • Врожденные изменения: у людей зарегистрировано более 40 врожденных нарушений гликозилирования (CGD). [27] Их можно разделить на четыре группы: нарушения N- гликозилирования белка , нарушения O- гликозилирования белка , нарушения гликозилирования липидов и нарушения других путей гликозилирования и множественных путей гликозилирования. Эффективное лечение любого из этих расстройств неизвестно. 80% из них влияют на нервную систему. [ необходима цитата ]
  • Приобретенные изменения: во второй группе основными расстройствами являются инфекционные заболевания, аутоиммунные заболевания или рак . В этих случаях изменения гликозилирования являются причиной определенных биологических событий. Например, при ревматоидном артрите (РА) организм пациента вырабатывает антитела против фермента лимфоцитов галактозилтрансферазы, который ингибирует гликозилирование IgG. Следовательно, изменения в N-гликозилировании вызывают иммунодефицит, связанный с этим заболеванием. В этой второй группе мы также можем найти нарушения, вызванные мутациями ферментов, контролирующих гликозилирование белков Notch, такие как синдром Алажиля . [26]
  • Неферментативные приобретенные изменения: неферментативные нарушения также приобретаются, но они происходят из-за отсутствия ферментов, которые прикрепляют олигосахариды к белку. В этой группе выделяются болезнь Альцгеймера и диабет . [28]

Все эти заболевания сложно диагностировать, потому что они поражают не только один орган, но и многие из них, причем по-разному. Как следствие, они также трудно поддаются лечению. Однако благодаря многим достижениям в области секвенирования следующего поколения ученые теперь могут лучше понимать эти расстройства и открыли новые CDG.[29]

Влияние на терапевтическую эффективность [ править ]

Сообщалось, что гликозилирование у млекопитающих может улучшить терапевтическую эффективность биотерапевтических средств . Например, терапевтическая эффективность рекомбинантного гамма-интерферона человека , экспрессированного на платформе HEK 293 , была улучшена в отношении линий клеток рака яичников, устойчивых к лекарствам . [30]

См. Также [ править ]

  • Конечный продукт с улучшенным гликированием
  • Химическое гликозилирование
  • Фукозилирование
  • Гликирование
  • Гликорандомизация

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б в г Варки А, изд. (2009). Основы гликобиологии (2-е изд.). Издательство Cold Spring Harbor Laboratories Press. ISBN 978-0-87969-770-9.
  2. Перейти ↑ Jung ST, Kang TH, Kelton W, Georgiou G (декабрь 2011 г.). «Обход гликозилирования: разработка агликозилированных полноразмерных антител IgG для терапии человека». Текущее мнение в области биотехнологии . 22 (6): 858–67. DOI : 10.1016 / j.copbio.2011.03.002 . PMID 21420850 . 
  3. ^ «Трансгенные растения Nicotiana tabacum L. экспрессируют агликозилированные моноклональные антитела с противоопухолевой активностью» . Biotecnologia Aplicada . 2013.
  4. ^ Дрикамер K, Taylor ME (2006). Введение в гликобиологию (2-е изд.). Издательство Оксфордского университета, США. ISBN 978-0-19-928278-4.
  5. ^ a b Далзил М., Криспин М., Сканлан К.Н., Зицманн Н., Двек Р.А. (январь 2014 г.). «Новые принципы терапевтического использования гликозилирования». Наука . 343 (6166): 1235681. DOI : 10.1126 / science.1235681 . PMID 24385630 . S2CID 206548002 .  
  6. ^ Криспин М., Харви Д. Д., Битто Д., Бономелли С., Эджворт М., Скривенс Дж. Х., Хьюсконен Дж. Т., Боуден Т. А. (март 2014 г.). «Структурная пластичность гликома вируса леса Семлики при межвидовой передаче» . Журнал протеомных исследований . 13 (3): 1702–12. DOI : 10.1021 / pr401162k . PMC 4428802 . PMID 24467287 .  
  7. ^ Криспин M, Doores KJ (апрель 2015). «Нацеливание гликанов, полученных из хозяина, на вирусы с оболочкой для разработки вакцины на основе антител» . Текущее мнение в вирусологии . Вирусный патогенез • Профилактические и лечебные вакцины. 11 : 63–9. DOI : 10.1016 / j.coviro.2015.02.002 . PMC 4827424 . PMID 25747313 .  
  8. Перейти ↑ Walsh C (2006). Посттрансляционная модификация белков: расширение инвентаря природы . Издательство Робертс и Ко., Энглвуд, Колорадо. ISBN 978-0974707730.
  9. ^ Flynne WG (2008). Биотехнология и биоинженерия . Nova Publishers. С. 45 и далее. ISBN 978-1-60456-067-1.
  10. ^ Yoshida-Moriguchi T, Ю.Л., Stalnaker SH, S Davis, Кунц S, M Madson, Олдстоун MB, Шехтер H, L Уэллс, Кэмпбелл К. (январь 2010). « O- маннозил-фосфорилирование альфа-дистрогликана необходимо для связывания ламинина» . Наука . 327 (5961): 88–92. Bibcode : 2010Sci ... 327 ... 88Y . DOI : 10.1126 / science.1180512 . PMC 2978000 . PMID 20044576 .  
  11. ^ Ихара, Йошито. «C-маннозилирование: модификация триптофана в клеточных белках». Гликонаука: биология и медицина .
  12. ^ a b c Юлениус, Карин (май 2007 г.). «NetCGlyc 1.0: предсказание сайтов C-маннозилирования млекопитающих, К. Юлениус (2007)» . Гликобиология . 17 (8): 868–876. DOI : 10.1093 / glycob / cwm050 . PMID 17494086 . 
  13. ↑ Александра, Щербакова. «C-маннозилирование поддерживает укладку и повышает стабильность тромбоспондиновых повторов» . Дата обращения 2 ноября 2020 .
  14. ^ Лавлейс LL, Cooper CL, Sodetz JM, Lebioda L (2011). «Структура человеческого белка C8 дает представление о механизме образования пор на мембране комплементом» . J Biol Chem . 286 (20): 17585–92. DOI : 10.1074 / jbc.M111.219766 . PMC 3093833 . PMID 21454577 .  
  15. ↑ Йошимура (июнь 1992 г.). «Мутации в мотиве Trp-Ser-X-Trp-Ser рецептора эритропоэтина отменяют процессинг, связывание лиганда и активацию рецептора» . Журнал биологической химии . 267 (16): 11619–25. PMID 1317872 . 
  16. ^ Crich D (август 2010). «Механизм реакции химического гликозилирования». Счета химических исследований . 43 (8): 1144–53. DOI : 10.1021 / ar100035r . PMID 20496888 . 
  17. ^ Nigudkar С.С., Демченко А.В. (май 2015). « цис- гликозилирование как движущая сила прогресса в химии синтетических углеводов» . Химическая наука . 6 (5): 2687–2704. DOI : 10.1039 / c5sc00280j . PMC 4465199 . PMID 26078847 .  
  18. ↑ Fang T, Gu Y, Huang W, Boons GJ (март 2016 г.). «Механизм гликозилирования аномерных сульфониевых ионов» . Журнал Американского химического общества . 138 (9): 3002–11. DOI : 10.1021 / jacs.5b08436 . PMC 5078750 . PMID 26878147 .  
  19. ^ Генле, Томас; Дуэраш, Аня; Вайц, Александр; Рак, Майкл; Моекель, Ульрике (1 ноября 2020 г.). «Реакции гликирования мицелл казеина». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 64 (14): 2953–2961. DOI : 10.1021 / acs.jafc.6b00472 . PMID 27018258 . 
  20. ^ a b c Бейнс, JW; Лима, М. (2013). Энциклопедия биологической химии . С. 405–411. ISBN 978-0-12-378631-9.
  21. ^ Свяжтецка Д., Костыра Х. и Свяжтецкий А. (2010), Влияние гликированных белков гороха на активность свободно плавающих и иммобилизованных бактерий. J. Sci. Продовольственное сельское хозяйство., 90: 1837-1845. DOI: 10.1002 / jsfa.4022
  22. Перейти ↑ Gill V, Kumar V, Singh K, Kumar A, Kim JJ. Конечные продукты с улучшенным гликированием (AGE) могут быть разительной связью между современной диетой и здоровьем. Биомолекулы. 2019 17 декабря; 9 (12): 888. DOI: 10.3390 / biom9120888. PMID: 31861217; PMCID: PMC6995512.
  23. ^ Ансари Н.А., Рашид З. [Неферментативное гликирование белков: от диабета до рака]. Биомед Хим. 2010 март-апрель; 56 (2): 168-78. Русский. DOI: 10.18097 / pbmc20105602168. PMID: 21341505.
  24. ^ a b c Хейнс, Николь (октябрь 2003 г.). «Гликозилирование регулирует передачу сигналов Notch» . Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 4 (10): 786–797. DOI : 10.1038 / nrm1228 . PMID 14570055 . S2CID 22917106 . Дата обращения 1 ноября 2020 .  
  25. ^ Стэнли, Памела; Окадзима, Тэцуя (2010). «Роли гликозилирования в передаче сигналов Notch» . Актуальные темы биологии развития . 92 : 131–164. DOI : 10.1016 / S0070-2153 (10) 92004-8 . ISBN 9780123809148. PMID  20816394 . Дата обращения 2 ноября 2020 .
  26. ^ a b c Хидеюки, Такеучи (17 октября 2014 г.). «Значение гликозилирования в передаче сигналов Notch» . Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 453 (2): 235–42. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2014.05.115 . PMC 4254162 . PMID 24909690 . Дата обращения 2 ноября 2020 .  
  27. ^ Jaeken J (2013). «Врожденные нарушения гликозилирования». Детская неврология Часть III . Справочник по клинической неврологии . 113 . С. 1737–43. DOI : 10.1016 / B978-0-444-59565-2.00044-7 . ISBN 9780444595652. PMID  23622397 .
  28. ↑ Хименес Мартинес, Мария дель Кармен (январь – март 2002 г.). "Alteraciones de la glicosilación en enfermedades humanas" . Rev Inst Nal Enf Resp Mex . 15 : 39-47 . Дата обращения 2 ноября 2020 .
  29. ^ С. Кейн, Меган (4 февраля 2016 г.). «Митотическая внутригенная рекомбинация: механизм выживания при нескольких врожденных нарушениях гликозилирования» . Американский журнал генетики человека . 98 (2): 339–46. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2015.12.007 . PMC 4746335 . PMID 26805780 . Дата обращения 1 ноября 2020 .  
  30. ^ Razaghi А, Villacrés С, Юнг В, Mashkour N, Батлера М, Оуэнс л, Heimann К (октябрь 2017 г.). «Повышенная терапевтическая эффективность экспрессированного рекомбинантного гамма-интерферона млекопитающих против клеток рака яичников». Экспериментальные исследования клеток . 359 (1): 20–29. DOI : 10.1016 / j.yexcr.2017.08.014 . PMID 28803068 . S2CID 12800448 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • GlycoEP  : платформа In silico для прогнозирования N- , O- и C- гликозитов в последовательностях эукариотических белков PLoS ONE 8 (6): e67008
  • Онлайн-учебник гликобиологии с разделами о гликозилировании
  • GlyProt: In-silico N -гликозилирование белков в сети [ постоянная мертвая ссылка ]
  • NetNGlyc: сервер NetNglyc предсказывает сайты N- гликозилирования в человеческих белках с использованием искусственных нейронных сетей, которые исследуют контекст последовательности секвонов Asn-Xaa-Ser / Thr.
  • Дополнительные материалы к книге «Сахарный код»
  • Дополнительная информация о гликозилировании и фигурах
  • Эмануал Маверакис; и другие. (2015). «Гликаны в иммунной системе и измененная теория аутоиммунитета гликанов» . Журнал аутоиммунитета . 57 : 1–13. DOI : 10.1016 / j.jaut.2014.12.002 . PMC  4340844 . PMID  25578468 .