Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона
Класс препарата
Cetrorelix.svg
Цетрореликс , один из наиболее широко используемых антагонистов ГнРГ .
Идентификаторы класса
СинонимыАнтагонисты рецепторов GnRH; Блокаторы гонадолиберина; Ингибиторы гонадолиберина; Антигонадотропины
ИспользоватьБесплодие ; Рак простаты ; Преждевременное половое созревание ; Рак груди ; Эндометриоз ; Миома матки ; Трансгендеры
Биологическая мишеньРецептор гонадолиберин
Химический классПептиды ; Непептиды
В Викиданных

Гонадотропин-рилизинг-антагонисты гормона ( антагонисты GnRH ) представляют собой класс лекарственных препаратов , которые противодействуют в гонадотропин-рилизинг-гормон - рецептор (рецептор ГнРГ) и , таким образом , действие гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Они используются при лечении рака простаты , эндометриоза , миомы матки , женского бесплодия при вспомогательной репродукции и по другим показаниям.

Некоторые антагонисты GnRH, такие как цетрореликс , сходны по структуре с естественным ГнРГом (а гормон сделаны нейронами в гипоталамусе) , но которые имеют антагонистическое действие, в то время как другие антагонисты GnRH, такие как elagolix и relugolix , являются непептидными и мелко- молекулы соединений. Антагонисты GnRH конкурируют с естественным GnRH за связывание с рецепторами GnRH, таким образом уменьшая или блокируя действие GnRH в организме.

Медицинское использование [ править ]

Рак простаты [ править ]

Тестостерон способствует росту многих опухолей простаты, и поэтому снижение уровня циркулирующего тестостерона до очень низких ( кастрация ) уровней часто является целью лечения мужчин с распространенным раком простаты. Антагонисты ГнРГ используются для быстрого подавления тестостерона без резкого скачка уровня тестостерона, который наблюдается при лечении пациентов с агонистами ГнРГ. [1] У пациентов с запущенным заболеванием этот всплеск тестостерона может привести к обострению опухоли, что может спровоцировать ряд клинических симптомов, таких как боль в костях , обструкция уретры и сдавление спинного мозга.. Фармацевтические агентства предупреждали об этом явлении в информации о назначении агонистов гонадолиберина. Поскольку при приеме антагонистов ГнРГ всплеска тестостерона не происходит, пациенты не должны получать антиандрогены в качестве защиты от обострения во время лечения рака простаты. Агонисты ГнРГ также вызывают повышение уровня тестостерона после каждой повторной инъекции препарата - явление, которое не происходит с антагонистами ГнРГ.

Снижение уровня тестостерона, которое происходит во время терапии антагонистами GnRH, впоследствии уменьшает размер рака простаты. Это, в свою очередь, приводит к снижению уровней простатоспецифического антигена (ПСА) в крови пациента, и поэтому измерение уровней ПСА - способ отслеживать реакцию пациентов с раком простаты на лечение. Антагонисты гонадолиберина имеют немедленное начало действия, приводящее к быстрому и глубокому подавлению тестостерона, и поэтому особенно ценны при лечении пациентов с раком простаты, где необходим быстрый контроль заболевания.

Антагонист ГнРГ абареликс был снят с рынка США в 2005 году и сейчас продается только в Германии для лечения пациентов с симптоматическим раком простаты. Дегареликс - антагонист ГнРГ, одобренный для использования у пациентов с прогрессирующим гормоночувствительным раком простаты по всей Европе, а также в Соединенных Штатах. [2]

Лечение бесплодия [ править ]

Дополнительная информация: Подавление овуляции

Антагонисты ГнРГ также используются в течение коротких периодов времени для предотвращения преждевременного выброса ЛГ и эндогенной овуляции у пациентов, подвергающихся гиперстимуляции яичников ФСГ при подготовке к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО). [3] [4] [5] Обычно их вводят в середине фолликулярной фазы в стимулируемых циклах после введения гонадотропинов и до введения ХГЧ, который вводится для стимуляции овуляции. Этот протокол, вероятно, полезен для женщин, у которых ожидается гиперреагия, и, вероятно, также у женщин, у которых ожидается плохая реакция на гиперстимуляцию яичников. [6]Вероятно, существует небольшая разница или нет различий между протоколами антагонистов GnRH и агонистов GnRH с точки зрения живорождения или риска выкидыша, но антагонисты GnRH, вероятно, снижают риск синдрома гиперстимуляции яичников. [7] Антагонистами ГнРГ, которые в настоящее время разрешены для использования при лечении бесплодия, являются цетрореликс и ганиреликс.

Заболевания матки [ править ]

Elagolix показан для лечения умеренной и сильной боли при эндометриозе, а relugolix показан для лечения миомы матки .

Другое использование [ править ]

Антагонисты ГнРГ изучаются при лечении женщин с гормоночувствительным раком груди . [8] [9] У мужчин они исследуются при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы [10], а также в качестве потенциальных противозачаточных средств. [11] Антагонисты ГнРГ также используются в качестве блокаторов полового созревания у трансгендерной молодежи и для подавления уровня половых гормонов у трансгендерных подростков и взрослых. [12] [13] [14] [15]

Доступные формы [ править ]

Антагонисты ГнРГ, продаваемые для клинического или ветеринарного применения
ИмяТорговая марка / кодовое название (а)Разрешенное / предполагаемое использованиеТипМаршрут (ы)Запуск / статус *Хиты
АбареликсПленаксисРак простатыПептидЯ2003 г.116 000
ЦетрореликсЦетротидЖенское бесплодие (вспомогательная репродукция)ПептидSC2000 г.134 000
ДегареликсФирмагонРак простатыПептидSC2008 г.291 000
ЭлаголиксОрилиссаЭндометриоз; Миома маткиНепептидУстный2018 г.126 000
ГаниреликсОргалутранЖенское бесплодие (вспомогательная репродукция)ПептидSC2000 г.134 000
ЛинзаголиксKLH-2109; ОБЕ-2109Эндометриоз; Миома маткиНепептидУстныйЭтап III [16]9 730
РелуголиксРелуминаМиома матки, рак простатыНепептидУстный2019 г.44 900
Примечания: Запуск / статус = год запуска или статус разработки (по состоянию на февраль 2018 г.). Хиты = Хиты в поиске Google (по состоянию на февраль 2018 г.).

В настоящее время одобренные антагонисты ГнРГ включают пептидные молекулы абареликс , цетрореликс , дегареликс и ганиреликс, а также низкомолекулярные соединения элаголикс и релуголикс . Антагонисты ГнРГ вводятся подкожно (цетрореликс, дегареликс, ганиреликс), внутримышечно (абареликс) или перорально (элаголикс, релуголикс).

Другой непептидный и активный орально активный антагонист ГнРГ, который находится в стадии разработки, - это линзаголикс . [17]

Побочные эффекты [ править ]

Как и все гормональные методы лечения, антагонисты ГнРГ обычно связаны с гормональными побочными эффектами, такими как приливы , головная боль , тошнота и увеличение веса . [18] [19] [20] При использовании в лечении бесплодия они также могут быть связаны с болью в животе и гиперстимуляцией яичников. [18] [20] Препараты, вводимые подкожно , также связаны с реакциями в месте инъекции [19] [21], а абареликс (ни один из них не является агонистом гонадолиберина, а является антагонистом) был связан с немедленными системными аллергическими реакциями. [22]

Фармакология [ править ]

Антагонисты ГнРГ конкурентно и обратимо связываются с рецепторами ГнРГ в гипофизе , блокируя высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из передней доли гипофиза . [23] [24] У мужчин, снижение ЛГ в дальнейшем приводит к быстрому подавлению тестостерона производства в семенниках ; у женщин это приводит к подавлению выработки эстрадиола и прогестерона яичниками . Антагонисты GnRH может отменить гонады производства половых гормонов и подавить уровень половых гормонов вдиапазон кастрации , или примерно на 95%.

В отличие от агонистов GnRH, которые вызывают начальную стимуляцию оси гипоталамус-гипофиз-гонад ( ось HPG), которая приводит к скачку уровня тестостерона или эстрогена, антагонисты GnRH начинают действие немедленно и быстро снижают уровень половых гормонов без первоначального всплеск. [1] [25]

  • v
  • т
  • е
Уровни гормонов агонистов и антагонистов ГнРГ

  • Уровни тестостерона в течение первого месяца терапии андрогенной депривации у мужчин с раком простаты, получавших подкожные инъекции антагониста гонадолиберина (дегареликс) или агониста (лейпрорелин). Дозы составляли 240, затем 80 мг / мес. И 7,5 мг / мес. Соответственно. [26]

  • Уровни тестостерона при длительной терапии андрогенной депривации у мужчин с раком простаты различными агонистами ГнРГ, вводимыми с 3-месячными интервалами (гозерелин, трипторелин и лейпрорелин). Пунктирная линия - это порог кастрированного диапазона. [27]

Химия [ править ]

Антагонисты GnRH включают пептиды, такие как цетрореликс, и непептидные и низкомолекулярные соединения, такие как элаголикс . Пептидные антагонисты ГнРГ являются аналогами ГнРГ .

Химическая структура пептидных антагонистов GnRH
СложныйАминокислотная последовательностьПроданный
ЦетрореликсAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D- Cit-Leu-Arg-Pro- D -Ala-NH 2да
АбареликсAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser- N -MeTyr- D -Asn-Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2да
ГаниреликсAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -hArg (Et) 2 -Leu-hArg (Et) 2 -Pro- D -Ala-NH 2да
ДегареликсAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph (Hor) - D -Aph (Cba) -Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2да
ТевереликсAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -hCit-Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2Нет
ОзареликсAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser- N -MeTyr- D -hCit-Nle-Arg-Pro- D -Ala-NH 2Нет
ОрниреликсAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Lys (Pic) - D -Orn (6Anic) -Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2Нет
IturelixAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Lys (Nic) - D -Lys (Nic) -Leu-Lys (IPR) -Pro- D - Ala-NH 2Нет
АцилинAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph (Ac) - D -Aph (Ac) -Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2Нет
Азалин БAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser- Aph (Atz ) - D -Aph (Atz) -Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2Нет
Источники: [28]

См. Также [ править ]

  • Модулятор гонадотропин-рилизинг-гормона
  • Агонист гонадотропин-рилизинг-гормона

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Ван Поппель Х, Нильссон С (июнь 2008 г.). Всплеск тестостерона: обоснование применения блокаторов гонадотропин-рилизинг-гормона? Урология 71: 1001-1006.
  2. ↑ Андерсон Дж (май 2009 г.). Дегареликс: новый блокатор гонадотропин-рилизинг-гормона для лечения рака простаты. Будущее Онкол. 5: 433-443.
  3. ^ Bodri D, Vernaeve V, Гильен JJ,др (сентябрь 2006). Сравнение протокола обострения антагонистов ГнРГ и агонистов ГнРГ у доноров ооцитов: рандомизированное клиническое испытание. Гм. Репродукция. 21: 2246-2251.
  4. ^ Lambalk CB, лидер A, Olivennes F,др (март 2006). Лечение антагонистом ГнРГ ганиреликсом предотвращает преждевременное повышение уровня ЛГ и лютеинизацию при стимулированном внутриматочном оплодотворении: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Гм. Репродукция. 21: 632-639.
  5. ↑ Lee TH, Lin YH, Seow KM и др. (Июль 2008 г.). Эффективность цетрореликса для предотвращения преждевременного выброса лютеинизирующего гормона во время контролируемой стимуляции яичников летрозолом и гонадотропинами: рандомизированное исследование. Fertil. Стерил. 90: 113-120.
  6. ^ La Marca, A .; Сункара, СК (2013). «Индивидуализация контролируемой стимуляции яичников при ЭКО с использованием маркеров резерва яичников: от теории к практике» . Обновление репродукции человека . 20 (1): 124–40. DOI : 10.1093 / humupd / dmt037 . PMID  24077980 .
  7. ^ Аль-Инани, HG; Юсеф, Массачусетс; Айелеке, РО; Браун, Дж; Лам, WS; Broekmans, FJ (29 апреля 2016 г.). «Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона для вспомогательных репродуктивных технологий» (PDF) . Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 : CD001750. DOI : 10.1002 / 14651858.CD001750.pub4 . PMID 27126581 .  
  8. ↑ Engel JB, Audebert A, Frydman R и др. (Октябрь 2007 г.). Предоперационное краткосрочное лечение миомы матки различными дозами цетрореликса ацетата: двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Евро. J. Obstet. Гинеколь. Репродукция. Биол. 134: 225-232.
  9. ^ Вайс JM, Diedrich K, M Людвиг (2002). Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона: фармакология и клиническое применение у женщин. Относиться. Эндокринол. 1: 281-291.
  10. ^ Debruyne F, Gres AA, Арустамов DL (июль 2008). Плацебо-контролируемое исследование фазы 2 подкожно вводимого антагониста LHRH цетрореликса у пациентов с симптоматической доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Евро. Урол. 54: 170-177.
  11. ^ Амори JK (март 2007). Противозачаточные разработки для мужчин. Наркотики сегодня (Barc.) 43: 179-192.
  12. ^ Hembree туалет, Коген-Kettenis ПТ, Gooren л, Hannema С. Е., Мейер WJ, Мурад МН, Розенталь С.М., безопаснее JD, Tangpricha В, T'Sjoen Г.Г. (ноябрь 2017 г.). «Эндокринное лечение лиц, страдающих гендерной дисфорией / несовместимостью с полом: Руководство по клинической практике эндокринного общества» . J. Clin. Эндокринол. Метаб . 102 (11): 3869–3903. DOI : 10.1210 / jc.2017-01658 . PMID 28945902 . 
  13. ^ Рэндольф JF (декабрь 2018). «Гендероподобная гормональная терапия для трансгендерных женщин». Clin Obstet Gynecol . 61 (4): 705–721. DOI : 10.1097 / GRF.0000000000000396 . PMID 30256230 . 
  14. ^ Wiik, Анна; Андерссон, Даниэль П .; Brismar, Torkel B .; Чанпен, Сетаре; Джейне, Сесилия; Ekström, Tomas J .; Фланаган, Джон Н .; Холмберг, Матс; Кере, Джуха; Лиля, Матс; Lindholm, Malene E .; Lundberg, Tommy R .; Марет, Ева; Мелин, Майкл; Olsson, Софи М .; Руллман, Эрик; Волен, Керстин; Арвер, Стефан; Густафссон, Томас (2018). «Метаболические и функциональные изменения у трансгендеров после лечения кросс-полыми гормонами: дизайн и методы исследования GEnder Dysphoria Treatment в Швеции (GETS)» . Современные сообщения о клинических испытаниях . 10 : 148–153. DOI : 10.1016 / j.conctc.2018.04.005 . ISSN 2451-8654 . PMC 6046513  . PMID  30023449 .
  15. ^ Aarthi Arasu (2016). «Клиническая виньетка: уход за трансгендерами» . Труды UCLA Healthcare . 20 .
  16. ^ http://adisinsight.springer.com/drugs/800032710
  17. ^ Эззати, Мохаммад; Карр, Брюс Р. (2015). «Elagolix, новый пероральный биодоступный антагонист ГнРГ, исследуемый для лечения боли, связанной с эндометриозом» . Женское здоровье . 11 (1): 19–28. DOI : 10.2217 / whe.14.68 . ISSN 1745-5057 . PMID 25581052 .  
  18. ^ а б Сероно. Информация о назначении цетротида 2009. Дата обращения 18-6-2009.
  19. ^ a b Информация о назначениях Degarelix US, 2008 г. Дата обращения: 28-4-2009.
  20. ^ а б Органон. Информация о назначении ганиреликса ацетата 2009. Доступ 18-6-2009.
  21. ^ Klotz L, Boccon-Gibod L, Шор Н. Д.,др (декабрь 2008). Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое исследование III фазы в параллельных группах у пациентов с раком простаты. BJU. Int. 102: 1531-1538.
  22. ^ Debruyne F, G Бхат, Garnick MB (декабрь 2006). Абареликс для инъекционной суспензии: первый в своем классе антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона при раке простаты. Будущее Онкол. 2: 677-696.
  23. ^ Broqua P, Riviere PJ, Conn PM и др (апрель 2002). Фармакологический профиль нового мощного антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона длительного действия: дегареликса. J. Pharmacol. Exp. Ther. 301: 95-102.
  24. ^ Engel JB, Шалли А.В. (февраль 2007). Drug Insight: клиническое применение агонистов и антагонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона. Nat. Clin. Практик. Эндокринол. Метаб .: 3: 157-167.
  25. ^ Gustofson RL, Segars JH, Ларсен FW (ноябрь 2006). Ганиреликс ацетат вызывает быстрое снижение уровня эстрадиола без неблагоприятного воздействия на созревание ооцитов у женщин, предварительно получавших ацетат лейпролида, которые подвержены риску синдрома гиперстимуляции яичников. Гм. Репродукция. 21: 2830-2837.
  26. ^ Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, Jensen JK, Олезен Т.К., Шрёдер FH (декабрь 2008). «Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое исследование III фазы в параллельных группах у пациентов с раком простаты». BJU Int . 102 (11): 1531–8. DOI : 10.1111 / j.1464-410X.2008.08183.x . PMID 19035858 . 
  27. ↑ Shim M, Bang WJ, Oh CY, Lee YS, Cho JS (июль 2019 г.). «Эффективность трех различных агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона в химической кастрации пациентов с раком простаты: гозерелин против трипторелина против лейпролида» . Исследование Clin Urol . 60 (4): 244–250. DOI : 10.4111 / icu.2019.60.4.244 . PMC 6607074 . PMID 31294133 .  
  28. ^ Мезо G, Маня M (декабрь 2009). «Антагонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона» . Мнение эксперта Ther Pat . 19 (12): 1771–85. DOI : 10.1517 / 13543770903410237 . PMID 19939192 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Веб-сайт продукта Degarelix
  • Веб-сайт Fertility Lifelines
  • Сайт лечения бесплодия
  • Информационный веб-сайт о фертильности