Ингибиторы гистондеацетилазы ( ингибиторы HDAC , HDACi , HDI ) представляют собой химические соединения, которые ингибируют гистондеацетилазы .
HDI уже давно используются в психиатрии и неврологии в качестве стабилизаторов настроения и противоэпилептических средств. В последнее время они исследуются как возможные методы лечения рака [1] [2] паразитарных [3] и воспалительных заболеваний. [4]
Клеточная биохимия / фармакология
Чтобы осуществить экспрессию гена, клетка должна контролировать свертывание и раскручивание ДНК вокруг гистонов . Это достигается с помощью гистоновых ацетилтрансфераз (HAT), которые ацетилируют остатки лизина в коровых гистонах, что приводит к менее компактному и более транскрипционно активному эухроматину , и, наоборот, действием гистондеацетилаз (HDAC), которые удаляют ацетильные группы остатков лизина, приводящие к образованию конденсированного и замалчиваемого транскрипцией хроматина. Обратимая модификация концевых хвостов коровых гистонов составляет основной эпигенетический механизм ремоделирования структуры хроматина более высокого порядка и контроля экспрессии генов . Ингибиторы HDAC (HDI) блокируют это действие и могут приводить к гиперацетилированию гистонов, тем самым влияя на экспрессию генов. [5] [6] [7] Открытый хроматин, возникающий в результате ингибирования гистондеацетилаз, может приводить либо к усилению регуляции, либо к репрессии генов. [7]
Ингибиторы гистондеацетилазы представляют собой новый класс цитостатических агентов, которые ингибируют пролиферацию опухолевых клеток в культуре и in vivo, вызывая остановку клеточного цикла, дифференцировку и / или апоптоз. Ингибиторы гистоновой деацетилазы проявляют свои противоопухолевые эффекты посредством индукции изменений экспрессии онкогенов или опухолевых супрессоров, посредством модуляции ацетилирования / деактилирования гистонов и / или негистоновых белков, таких как факторы транскрипции. [8] Ацетилирование и деацетилирование гистонов играют важную роль в модуляции топологии хроматина и регуляции транскрипции генов. Ингибирование гистон-деацетилазы вызывает накопление гиперацетилированных нуклеосомных гистонов ядра в большинстве областей хроматина, но влияет на экспрессию только небольшого подмножества генов, приводя к активации транскрипции некоторых генов, но репрессии равного или большего числа других генов. Негистоновые белки, такие как факторы транскрипции, также являются мишенями для ацетилирования с различными функциональными эффектами. Ацетилирование усиливает активность некоторых факторов транскрипции, таких как опухолевый супрессор p53 и фактор дифференцировки эритроидов GATA1, но может подавлять транскрипционную активность других факторов, включая фактор Т-клеток и коактиватор ACTR . Недавние исследования [...] показали, что рецептор эстрогена альфа (ERalpha) может быть гиперацетилирован в ответ на ингибирование гистондеацетилазы, подавляя чувствительность лиганда и регулируя активацию транскрипции ингибиторами гистондеацетилазы. [9] Сохранение ацетилированного ER-альфа-мотива в других ядерных рецепторах предполагает, что ацетилирование может играть важную регуляторную роль в различных функциях передачи сигналов ядерного рецептора. Ряд структурно разнообразных ингибиторов гистондеацетилазы продемонстрировали сильную противоопухолевую эффективность при низкой токсичности in vivo на животных моделях. Некоторые соединения в настоящее время находятся на ранней стадии клинической разработки в качестве потенциальных средств лечения солидного и гематологического рака как в виде монотерапии, так и в сочетании с цитотоксическими и дифференцирующими средствами » [10].
Классификация HDAC
Основываясь на гомологии дополнительных доменов гистоновых деацетилаз дрожжей , 18 известных в настоящее время гистоновых деацетилаз человека классифицируются на четыре группы (I-IV): [11]
- Класс I, который включает HDAC1 , -2 , -3 и -8 , относится к дрожжевому гену RPD3;
- Класс IIA, который включает HDAC4 , -5 , -7 и -9 ; Класс IIB -6 и -10 относятся к дрожжевому гену Hda1;
- Класс III, также известный как сиртуины , связан с геном Sir2 и включает SIRT1-7.
- Класс IV, который содержит только HDAC11, имеет характеристики как класса I, так и класса II.
Классификация HDI
«Классические» HDI действуют исключительно на HDAC классов I, II и IV, связываясь с цинксодержащим каталитическим доменом HDAC. Эти классические HDI можно разделить на несколько групп, названных в соответствии с химическим фрагментом, который связывается с ионом цинка (за исключением циклических тетрапептидов, которые связываются с ионом цинка с помощью тиоловой группы). Некоторые примеры в порядке убывания типичного сродства связывания цинка: [12]
- гидроксамовые кислоты (или гидроксаматы), такие как трихостатин А ,
- циклические тетрапептиды (такие как трапоксин B) и депсипептиды ,
- бензамиды ,
- электрофильные кетоны и
- соединения алифатической кислоты, такие как фенилбутират и вальпроевая кислота .
HDI «второго поколения» включают вориностат гидроксамовых кислот (SAHA), белиностат (PXD101), LAQ824 и панобиностат (LBH589); и бензамиды : энтиностат (MS-275), тацединалин (CI994) и моцетиностат (MGCD0103). [13] [14]
HDAC сиртуина класса III зависят от NAD + и, следовательно, ингибируются никотинамидом , а также производными NAD, дигидрокумарином, нафтопираноном и 2-гидроксинафтальдегидами. [15]
Дополнительные функции
Не следует рассматривать HDI как исключительно ингибиторы ферментов HDAC. Известно, что большое количество негистоновых факторов транскрипции и ко-регуляторов транскрипции модифицируются ацетилированием. HDI могут изменять степень ацетилирования негистоновых эффекторных молекул и, следовательно, увеличивать или подавлять транскрипцию генов с помощью этого механизма. Примеры включают в себя: ACTR , cMyb, E2F1 , EKLF , FEN 1, GATA , HNF-4, HSP90 , Ku70 , МКР-1 , NF-kB , PCNA , р53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT , TFIIE , TCF , YY1 и т. д. [12] [16] [17]
Использует
Психиатрия и неврология
HDI уже давно используются в психиатрии и неврологии в качестве стабилизаторов настроения и противоэпилептических средств. Ярким примером этого является вальпроевая кислота , продаваемая как лекарство под торговыми названиями Depakene , Depakote и Divalproex . В последнее время, ИЧР изучаются как Mitigator для нейродегенеративных заболеваний , таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона . [18] Усиление формирования памяти увеличивается у мышей, получавших вориностат , или в результате генетического нокаута гена HDAC2 у мышей. [19] Хотя это может иметь отношение к болезни Альцгеймера, было показано, что некоторые когнитивные дефициты были восстановлены у реальных трансгенных мышей, у которых есть модель болезни Альцгеймера (3xTg-AD), путем перорального введения никотинамида, конкурентного ИЧР сиртуинов класса III. [20]
Доклинические исследования - терапия HDI для лечения депрессии
Недавние исследования причин депрессии выявили некоторые возможные взаимодействия генов и окружающей среды, которые могут объяснить, почему после долгих исследований не появилось никаких конкретных генов или локусов, которые указывали бы на риск депрессии. [21] Недавние исследования показали, что даже после последовательного лечения несколькими антидепрессантами почти 35% пациентов не достигли ремиссии [22], предполагая, что в депрессии может быть эпигенетический компонент, который не решается текущими фармакологическими методами лечения. Стрессорные факторы окружающей среды, а именно травматический стресс в детстве, такие как материнская депривация и жестокое обращение в раннем детстве, были изучены на предмет их связи с высоким риском депрессии во взрослом возрасте. На животных моделях было показано, что эти типы травм оказывают значительное влияние на ацетилирование гистонов , особенно в локусах генов, которые, как известно, связаны с регуляцией поведения и настроения. [21] [23] Текущие исследования были сосредоточены на использовании HDI-терапии депрессии после того, как исследования пациентов с депрессией в середине депрессивного эпизода обнаружили повышенную экспрессию мРНК HDAC2 и HDAC5 по сравнению с контрольной группой и пациентами в стадии ремиссии. [23]
Влияние на экспрессию генов
Различные ингибиторы HDAC (HDI) были изучены на предмет их связи с регуляцией настроения и поведения, каждый из которых оказывает различное специфическое влияние на регуляцию различных генов. Наиболее часто изучаемые гены включают нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и нейротрофический фактор линии глиальных клеток (GDNF), оба из которых помогают регулировать рост и здоровье нейронов , подавление которых может быть симптомом депрессии. [23] Многочисленные исследования показали, что лечение HDI помогает регулировать экспрессию BDNF: вальпроевая кислота (обычно используется для лечения эпилепсии и биполярного расстройства) [22], а также бутират натрия [23] повышают экспрессию BDNF у животных. модели депрессии. Одно исследование, в котором отслеживались уровни GDNF в вентральном полосатом теле, обнаружило повышенную экспрессию генов после лечения SAHA . [22]
Влияние на депрессивное поведение
Доклинические исследования использования ингибиторов HDAC (HDI) для лечения депрессии используют грызунов для моделирования депрессии у человека. Тест подвешивания за хвост (TST) и тест принудительного плавания (FST) измеряют уровень поражения у грызунов - обычно после лечения хроническим стрессом - который отражает симптомы человеческой депрессии. Наряду с тестами на уровни мРНК HDAC, ацетилирования и экспрессии генов эти поведенческие тесты сравниваются с контрольными, чтобы определить, было ли лечение с помощью HDI успешным в облегчении симптомов депрессии. Исследования, в которых в качестве лечебного соединения использовались SAHA или MS-275, показали, что животные, получавшие лечение, демонстрировали профили экспрессии генов, аналогичные тем, которые получали флуоксетин , и демонстрировали подобное поведение, подобное антидепрессанту. [21] [22] [23] Бутират натрия обычно используется в качестве кандидата для лечения расстройства настроения: исследования, в которых он применялся как отдельно, так и в сочетании с флуоксетином, сообщают об участниках с повышенной эффективностью как при TST, так и FST [22] в дополнение к повышенная экспрессия BDNF. [23]
Лечение рака
Ингибиторы Pan-HDAC продемонстрировали противоопухолевый потенциал в нескольких исследованиях in vitro и in vivo , посвященных панкреатической, плоскоклеточной карциноме пищевода (ESCC), множественной миеломе, карциноме простаты, раку желудка, лейкемии, груди, раку печени, раку яичников, не -Лимфома Ходжкина и нейробластома. [24] Из-за огромного эффекта ингибирования пан-HDAC, о чем свидетельствует очень низкая используемая концентрация доз и бесчисленное количество затронутых биологических функций, многие ученые сосредоточили свое внимание на сочетании менее специфичного лечения HDACi с другими более специфическими противораковыми препаратами. лекарственные средства, такие как эффективность комбинированного лечения ингибитором пан-HDAC LBH589 ( панобиностат ) и соединением BET бромодомена JQ1. [25]
Воспалительные заболевания
Трихостатин А (TSA) и другие исследуются как противовоспалительные средства. [26]
ВИЧ / СПИД
После успешного первоначального раунда исследований in vitro в январе 2013 года Датский исследовательский совет наградил исследовательскую группу во главе с доктором Оле Сёгаардом из датской университетской больницы Орхуса суммой в 2 миллиона долларов для проведения клинических испытаний на 15 людях. Цель ингибиторов HDAC - вывести ВИЧ из резервуаров, которые он создает в ДНК инфицированных клеток, с последующей вакцинацией, чтобы помочь иммунной системе нейтрализовать любой реплицирующийся вирус. [27]
Одно исследование отметило использование панобиностата , энтиностата , ромидепсина и вориностата специально с целью реактивации латентного ВИЧ с целью уменьшения резервуаров. В этом исследовании вориностат был отмечен как наименее эффективный из ингибиторов HDAC. [28] Другое исследование показало, что ромидепсин приводит к более высокому и более устойчивому уровню реактивации связанной с клеткой РНК ВИЧ, чем вориностат, в латентно инфицированных Т-клетках in vitro и ex vivo . [29]
Прочие болезни
- Гивиностат (ITF2357) также исследуется для лечения истинной полицитемии (PV), эссенциальной тромбоцитемии (ET) и миелофиброза (MF).
HDI также изучаются как защита сердечной мышцы при остром инфаркте миокарда . [30]
Рекомендации
- Перейти ↑ Miller TA, Witter DJ, Belvedere S (ноябрь 2003 г.). «Ингибиторы гистон-деацетилазы». Журнал медицинской химии . 46 (24): 5097–116. DOI : 10.1021 / jm0303094 . PMID 14613312 .
- ^ Мваквари SC, Патил В., Геррант В., Ойелере А.К. (2010). «Ингибиторы макроциклических гистондеацетилаз» . Актуальные темы медицинской химии . 10 (14): 1423–40. DOI : 10.2174 / 156802610792232079 . PMC 3144151 . PMID 20536416 .
- ^ Патил В., Геррант В., Чен П.С., Грайдер Б., Беничевич Д.Б., Хан С.И. и др. (Январь 2010 г.). «Антималярийная и антилейшманиозная активность ингибиторов гистондеацетилазы с триазол-связанной кэп-группой» . Биоорганическая и медицинская химия . 18 (1): 415–25. DOI : 10.1016 / j.bmc.2009.10.042 . PMC 2818366 . PMID 19914074 .
- ^ Бланшар Ф., Чипой С. (февраль 2005 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: новые препараты для лечения воспалительных заболеваний?». Открытие наркотиков сегодня . 10 (3): 197–204. DOI : 10.1016 / S1359-6446 (04) 03309-4 . PMID 15708534 .
- ^ Thiagalingam S, Cheng KH, Lee HJ, Mineva N, Thiagalingam A, Ponte JF (март 2003 г.). «Деацетилазы гистонов: уникальные игроки в формировании эпигенетического гистонового кода». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 983 (1): 84–100. Bibcode : 2003NYASA.983 ... 84T . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2003.tb05964.x . PMID 12724214 .
- ^ Маркс П.А., Ричон В.М., Рифкинд Р.А. (август 2000 г.). «Ингибиторы гистон-деацетилазы: индукторы дифференцировки или апоптоза трансформированных клеток» . Журнал Национального института рака . 92 (15): 1210–6. DOI : 10.1093 / JNCI / 92.15.1210 . PMID 10922406 .
- ^ а б Докманович М., Кларк С., Маркс П.А. (октябрь 2007 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: обзор и перспективы» . Молекулярные исследования рака . 5 (10): 981–9. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-07-0324 . PMID 17951399 .
- ^ Chueh AC, Tse JW, Tögel L, Mariadason JM (июль 2015 г.). «Механизмы экспрессии генов, регулируемых ингибитором гистон-деацетилазы в раковых клетках» . Антиоксиданты и редокс-сигналы . 23 (1): 66–84. DOI : 10.1089 / ars.2014.5863 . PMC 4492771 . PMID 24512308 .
- ^ Gryder BE, Rood MK, Johnson KA, Patil V, Raftery ED, Yao LP, et al. (Июль 2013). «Ингибиторы гистон-деацетилазы, обладающие активностью модуляции рецептора эстрогена» . Журнал медицинской химии . 56 (14): 5782–96. DOI : 10.1021 / jm400467w . PMC 3812312 . PMID 23786452 .
- ^ Вигушин Д.М., Кумбес Р.С. (март 2004 г.). «Целенаправленное ингибирование гистондеацетилазы для лечения рака». Текущие цели противораковых препаратов . 4 (2): 205–18. DOI : 10,2174 / 1568009043481560 . PMID 15032670 .
- ^ «База данных ингибиторов гистон-деацетилазы (HDAC)» . hdacis.com . Проверено 6 октября 2015 года .
- ^ а б Драммонд, округ Колумбия, Благородный CO, Кирпотин Д.Б., Го З., Скотт Г.К., Бенц СС (2005). «Клиническая разработка ингибиторов гистондеацетилазы в качестве противоопухолевых средств». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 45 : 495–528. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.095825 . PMID 15822187 .
- ^ Beckers T, Burkhardt C, Wieland H, Gimmnich P, Ciossek T., Maier T., Sanders K (сентябрь 2007 г.). «Отличительные фармакологические свойства ингибиторов HDAC второго поколения с головной группой бензамида или гидроксамата» . Международный журнал рака . 121 (5): 1138–48. DOI : 10.1002 / ijc.22751 . PMID 17455259 .
- ^ Ачарья М.Р., Спарребум А., Вениц Дж., Фигг В.Д. (октябрь 2005 г.). «Рациональное развитие ингибиторов гистондеацетилазы в качестве противораковых агентов: обзор». Молекулярная фармакология . 68 (4): 917–32. DOI : 10,1124 / mol.105.014167 . PMID 15955865 .
- ^ Порку М., Кьяруги А. (февраль 2005 г.). «Возникающий терапевтический потенциал препаратов, взаимодействующих с сиртуином: от гибели клеток до увеличения продолжительности жизни». Направления фармакологических наук . 26 (2): 94–103. DOI : 10.1016 / j.tips.2004.12.009 . PMID 15681027 .
- ^ Ян XJ, Сето Э. (август 2007 г.). «HAT и HDAC: от структуры, функции и регуляции до новых стратегий терапии и профилактики» . Онкоген . 26 (37): 5310–8. DOI : 10.1038 / sj.onc.1210599 . PMID 17694074 .
- ^ Чжон И, Ду Р, Чжу Х, Инь С., Ван Дж, Цуй Х, Цао В., Ловенштейн С.Дж. (апрель 2014 г.). «Изоформы гистон-деацетилазы регулируют врожденные иммунные ответы путем деацетилирования митоген-активируемой протеинкиназы фосфатазы-1». J Leukoc Biol . 95 (4): 651–9. DOI : 10,1189 / jlb.1013565 . PMID 24374966 .
- ^ Ханен Э., Хауке Дж., Транкле С., Эйюпоглу И.Ю., Вирт Б., Блюмке I (февраль 2008 г.). «Ингибиторы гистон-деацетилазы: возможные последствия для нейродегенеративных расстройств». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 17 (2): 169–84. DOI : 10.1517 / 13543784.17.2.169 . PMID 18230051 .
- ^ Guan JS, Haggarty SJ, Giacometti E, Dannenberg JH, Joseph N, Gao J, Nieland TJ, Zhou Y, Wang X, Mazitschek R, Bradner JE, DePinho RA, Jaenisch R, Tsai LH (май 2009 г.). «HDAC2 отрицательно регулирует формирование памяти и синаптическую пластичность» . Природа . 459 (7243): 55–60. Bibcode : 2009Natur.459 ... 55G . DOI : 10,1038 / природа07925 . PMC 3498958 . PMID 19424149 .
- ^ Грин К.Н., Стеффан Дж. С., Мартинес-Кориа Х, Сан Х, Шрайбер СС, Томпсон Л. М., ЛаФерла FM (ноябрь 2008 г.). «Никотинамид восстанавливает познание у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера посредством механизма, включающего ингибирование сиртуина и избирательное снижение Thr231-фосфотау» . Журнал неврологии . 28 (45): 11500–10. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3203-08.2008 . PMC 2617713 . PMID 18987186 .
- ^ а б в Schroeder M, Hillemacher T., Bleich S, Frieling H (февраль 2012 г.). «Эпигенетический код депрессии: значение для лечения». Клиническая фармакология и терапия . 91 (2): 310–4. DOI : 10.1038 / clpt.2011.282 . PMID 22205200 .
- ^ а б в г д Фучиками М., Ямамото С., Моринобу С., Окада С., Ямаваки Ю., Ямаваки С. (январь 2016 г.). «Потенциальное использование ингибиторов гистондеацетилазы при лечении депрессии» . Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 64 : 320–4. DOI : 10.1016 / j.pnpbp.2015.03.010 . PMID 25818247 .
- ^ а б в г д е Мачадо-Виейра Р., Ибрагим Л., Сарате, Калифорния (декабрь 2011 г.). «Гистоновые деацетилазы и расстройства настроения: эпигенетическое программирование во взаимодействиях генов и окружающей среды» . ЦНС нейробиологии и терапии . 17 (6): 699–704. DOI : 10.1111 / j.1755-5949.2010.00203.X . PMC 3026916 . PMID 20961400 .
- ^ Milazzo G, Mercatelli D, Di Muzio G, Triboli L, De Rosa P, Perini G, Giorgi FM (май 2020 г.). «Деацетилазы гистонов (HDAC): эволюция, специфичность, роль в транскрипционных комплексах и фармакологическая применимость» . Гены . 11 (5): 556–604. DOI : 10,3390 / genes11050556 . PMID 32429325 .
- ^ Шахбази Дж., Лю Й., Атмадибрата Б., Брэднер Дж. Э., Маршалл Дж. Э., Лок Р. Б., Лю Т. (май 2016 г.). «Ингибитор бромодомена JQ1 и ингибитор гистоновой деацетилазы панобиностат синергетически снижают экспрессию N-Myc и вызывают противораковые эффекты» . Клинические исследования рака . 22 (10): 2534–2544. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1666 . PMID 26733615 .
- ^ Adcock IM (апрель 2007 г.). «Ингибиторы HDAC как противовоспалительные средства» . Британский журнал фармакологии . 150 (7): 829–31. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0707166 . PMC 2013887 . PMID 17325655 .
- ^ Гайомали, Крис (29 апреля 2013 г.). «Прорыв: появится ли лекарство от ВИЧ через несколько месяцев?» . Неделя . Публикации недели . Проверено 12 сентября 2013 года .
- ^ Эллиотт Дж. Х., Вайтман Ф., Соломон А., Гнейм К., Алерс Дж., Кэмерон М. Дж., Смит М. З., Спелман Т., МакМахон Дж., Велаюдхэм П., Браун Дж., Рони Дж., Уотсон Дж., Принц М. Х., Хой Дж. Ф., Чомонт Н., Фроментин Р. , Procopio FA, Zeidan J, Palmer S, Odevall L, Johnstone RW, Martin BP, Sinclair E, Deeks SG, Hazuda DJ, Cameron PU, Sékaly RP, Lewin SR (2014). «Активация транскрипции ВИЧ коротким курсом вориностата у ВИЧ-инфицированных пациентов на супрессивной антиретровирусной терапии» . PLoS Патогены . 10 (11): e1004473. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1004473 . PMC 4231123 . PMID 25393648 .
- ^ Wei DG, Chiang V, Fyne E, Balakrishnan M, Barnes T, Graupe M, Hesselgesser J, Irrinki A, Murry JP, Stepan G, Stray KM, Tsai A, Yu H, Spindler J, Kearney M, Spina CA, McMahon D , Лалезари Дж., Слоан Д., Меллорс Дж., Гелезиунас Р., Чихлар Т. (апрель 2014 г.). «Ромидепсин, ингибитор гистон-деацетилазы, индуцирует экспрессию ВИЧ в CD4 Т-клетках у пациентов, получающих супрессивную антиретровирусную терапию, в концентрациях, достигаемых клиническим дозированием» . PLoS Патогены . 10 (4): e1004071. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1004071 . PMC 3983056 . PMID 24722454 .
- ^ Грейнджер А., Абдулла И., Хюбнер Ф, Стаут А., Ван Т., Хюбнер Т., Эпштейн Дж. А., Грубер П. Дж. (Октябрь 2008 г.). «Ингибирование гистоновой деацетилазы снижает ишемическое реперфузионное повреждение миокарда у мышей» . Журнал FASEB . 22 (10): 3549–60. DOI : 10.1096 / fj.08-108548 . PMC 2537432 . PMID 18606865 .
Внешние ссылки
- Заявка HK 1124320 , Maier, Thomas; Бекерс, Томас; Хуммель, Рольф-Петер; Фет, Мартин; Мюллер, Маттиас; Бэр, Томас; Фольц, Юрген, "Новые сульфонилпирролы как ингибиторы новых сульфонилпирролов Hdac S", опубликовано 22 октября 2009 г.
- Ингибиторы HDAC базируют информацию о молекулах, которые блокируют HDAC.
- Тамбунан США, Вуландари EK (2010). «Идентификация лучшего ингибитора HDAC класса II Homo sapiens посредством вычислений энергии связи и анализа дескрипторов» . BMC Bioinformatics . 11 Приложение 7: S16. DOI : 10.1186 / 1471-2105-11-S7-S16 . PMC 2957684 . PMID 21106123 .