Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с бутиратом натрия .
Фенилбутират натрия
Структурная формула фенилбутирата натрия V1.svg
Клинические данные
Торговые наименованияБуфенил, Фебуран, Аммонап
AHFS / Drugs.comПодробная информация для потребителей Micromedex
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : B3
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • США : только ℞ [1]
  • ЕС : только для рецептов
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
МетаболизмПечень и почки в фенилуксусную кислоту
Ликвидация Период полураспада0,8 часа (фенилбутират), 1,15-1,29 часа (фенилацетат)
ЭкскрецияМоча (80-100% в виде фенилацетилглютамина)
Идентификаторы
  • 4-фенилбутаноат натрия
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.130.318
Химические и физические данные
ФормулаC 10 H 11 Na O 2
Молярная масса186,186  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • [Na +]. [O-] C (= O )CCC1 = CC = CC = C1
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C10H12O2.Na / c11-10 (12) 8-4-7-9-5-2-1-3-6-9; / h1-3,5-6H, 4,7-8H2, ( H, 11,12); / q; + 1 / p-1 проверитьY
  • Ключ: VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Фенилбутират натрия представляет собой соль ароматической жирной кислоты, 4-фенилбутирата (4-PBA) или 4-фенилмасляной кислоты. [2] Соединение используется для лечения нарушений цикла мочевины , поскольку его метаболиты предлагают альтернативный путь циклу мочевины, позволяющий вывести избыток азота. [3] [4] Это орфанный препарат , продаваемый компанией Ucyclyd Pharma под торговым названием Buphenyl, компанией Swedish Orphan International (Швеция) как Ammonaps и компанией Fyrlklövern Scandinavia как triButyrate.

Фенилбутират натрия также является ингибитором гистондеацетилазы и химическим шапероном , что привело, соответственно, к исследованиям его использования в качестве противоракового агента и при заболеваниях, связанных с неправильной упаковкой белков, таких как кистозный фиброз . [2]

Структура и свойства [ править ]

Фенилбутират натрия - это натриевая соль ароматической жирной кислоты, состоящая из ароматического кольца и масляной кислоты . Химическое название фенилбутирата натрия - натриевая соль 4-фенилмасляной кислоты. Он образует водорастворимые кристаллы не совсем белого цвета. [1]

Использует [ редактировать ]

Медицинское использование [ править ]

Фенилбутират натрия принимают внутрь или через назогастральную интубацию в виде таблеток или порошка, и он имеет очень соленый и горький вкус. Он лечит нарушения цикла мочевины , генетические заболевания, при которых азотные отходы накапливаются в плазме крови в виде глютамина аммиака (состояние, называемое гипераммониемией ) из-за дефицита ферментов карбамоилфосфатсинтетазы I , орнитинтранскарбамилазы или синтетазы аргининоянтарной кислоты . [3] [1] Это бесконтрольно приводит к умственной отсталости и ранней смерти. [1] Метаболиты фенилбутирата натрия позволяют почкам выводить избыток азота вместомочевины , а в сочетании с диализом, аминокислотными добавками и диетой с ограничением белка дети, рожденные с нарушениями цикла мочевины, обычно могут выжить более 12 месяцев. [1] Пациентам может понадобиться лечение всю жизнь. [1] Это лечение было введено исследователями в 1990-х годах и одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в апреле 1996 года. [5] [6]

Побочные эффекты [ править ]

Почти 1 / 4 женщин могут испытывать отрицательное воздействие на аменорею или менструальной дисфункции. [1] Потеря аппетита наблюдается у 4% пациентов. Запах тела из-за метаболизма фейлбутирата поражает 3% пациентов, а 3% испытывают неприятный вкус. Желудочно-кишечные симптомы и в основном легкие признаки нейротоксичности также наблюдаются менее чем у 2% пациентов, среди ряда других побочных эффектов. [1] Применение во время беременности не рекомендуется, поскольку лечение фенилбутиратом натрия может имитировать фенилкетонурию у матери из-за продукции фенилаланина, что может вызвать повреждение головного мозга плода. [3]

Исследование [ править ]

Нарушения цикла мочевины [ править ]

Введение фенилбутирата натрия было обнаружено д-ром Солом Брусилоу , Марком Бэтшоу и его коллегами из Медицинской школы Джонса Хопкинса в начале 1980-х годов в качестве альтернативного пути удаления азота из-за некоторых случайных открытий. В конце 1970-х они изучали кетокислотную терапию по поводу другой врожденной ошибки метаболизма , цитруллинемии , и заметили, что лечение аргинином приводит к увеличению содержания азота в моче и падению аммиака в крови. Исследователи поговорили с Норманом Радином об этом открытии, и он вспомнил статью 1914 года об использовании бензоата натрия.для уменьшения выведения мочевины. В другой статье 1919 года использовался фенилацетат натрия, и поэтому исследователи вылечили 5 пациентов с гипераммонемией бензоатом и фенилацетатом и опубликовали отчет в Science . [3] [7] В 1982 и 1984 годах исследователи опубликовали в NEJM публикации об использовании бензоата и аргинина для лечения нарушений цикла мочевины . [3] [8] [9] Использование фенилбутирата натрия было введено в начале 1990-х годов, так как он не имеет запаха фенилацетата. [3] [10] [11]

Химический шаперон [ править ]

При муковисцидозе точечная мутация в белке, регулирующем трансмембранную проводимость при муковисцидозе , ΔF508-CFTR, вызывает его нестабильность и неправильную укладку, поэтому он оказывается в ловушке эндоплазматической сети и не может достичь клеточной мембраны. Этот недостаток CFTR в клеточной мембране приводит к нарушению транспорта хлоридов и симптомам кистозного фиброза. Фенилбутират натрия может действовать как химический шаперон , стабилизируя мутантный CFTR в эндоплазматическом ретикулуме и позволяя ему достигать поверхности клетки. [12]

Ингибитор гистондеацетилазы [ править ]

Выведение из его активности в качестве ингибитора гистондезацетилазы , фенилбутират натрия находится под следствием для использования в качестве потенциального дифференцировки индуцирующего агента в злокачественной глиомы и острой миелоидной лейкемии , [2] , а также для лечения некоторых серповидно-клеточных нарушений , в качестве альтернативы гидроксикарбамид из-за того, что он вызывает экспрессию гемоглобина плода, чтобы заменить отсутствующий гемоглобин взрослого. [13] [14]В то время как мелкомасштабное исследование продолжается, на сегодняшний день нет опубликованных данных, подтверждающих использование этого соединения в клиническом лечении рака, и оно остается в стадии ограниченного исследования. Фенилбутират натрия также изучается как терапевтический вариант для лечения болезни Хантингтона. [15]

Другое [ править ]

Фенилбутират был связан с увеличением продолжительности жизни у дрозофилы . [16]

Исследователи из Университета Колорадо доктор Курт Фрид и Венбо Чжоу продемонстрировали, что фенилбутират останавливает прогрессирование болезни Паркинсона у мышей, включив ген под названием DJ-1, который может защищать дофаминергические нейроны в среднем мозге от смерти. С июля 2011 года они планируют протестировать фенилбутират для лечения болезни Паркинсона у людей. [17]

Фармакология [ править ]

Удаление азота метаболитами фенилбутирата

Фенилбутират - пролекарство . В организме человека он сначала превращается в фенилбутирил-КоА, а затем метаболизируется путем митохондриального бета-окисления , главным образом в печени и почках, до активной формы, фенилацетата . [18] Фенилацетат соединяется с глутамином с фенилацетилглутамином , который выводится с мочой. Он содержит такое же количество азота, как и мочевина, что делает его альтернативой мочевины для выделения азота. [1]

Таблетка или порошок фенилбутирата натрия 5 г, принимаемый внутрь, может быть обнаружен в крови в течение 15 минут и достигает максимальной концентрации в кровотоке в течение часа. Метаболизируется в фенилацетат в течение получаса. [1]

См. Также [ править ]

  • Глицерин фенилбутират

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j "Таблетка фенилбутирата буфенил натрия Порошок фенилбутирата буфенил натрия" . DailyMed . 11 марта 2020 . Проверено 19 октября 2020 года .
  2. ^ a b c Яннитти, Томмазо; Бениамино Пальмиери (сентябрь 2011 г.). «Клинические и экспериментальные применения фенилбутирата натрия» . Лекарства в НИОКР . 11 (3): 227–249. DOI : 10.2165 / 11591280-000000000-00000 . PMC 3586072 . PMID 21902286 .  
  3. ^ Б с д е е Batshaw, ML; Макартур, РБ; Тухман, М. (2001). «Альтернативные пути терапии нарушений цикла мочевины: двадцать лет спустя». J. Pediatr . 138 (1 приложение): S46 – S54, обсуждение S54 – S55. DOI : 10.1067 / mpd.2001.111836 . PMID 11148549 . 
  4. ↑ Уокер, В. (сентябрь 2009 г.). «Токсичность аммиака и ее профилактика при наследственных дефектах цикла мочевины». Диабет Ожирение. Метаб . 11 (9): 823–35. DOI : 10.1111 / j.1463-1326.2009.01054.x . PMID 19531057 . S2CID 25998574 .  
  5. ^ «Буфенил: одобренные FDA препараты» . США продуктов питания и лекарственных администрации (FDA) . Проверено 26 октября 2013 года .
  6. ^ Пакет одобрения Buphenyl FDA (PDF) . США продуктов питания и лекарственных администрации (FDA) (доклад).
  7. ^ Брусилов, Саул; Тинкер Дж; Batshaw ML (8 февраля 1980 г.). «Ацилирование аминокислот: механизм экскреции азота при врожденных ошибках синтеза мочевины». Наука . 207 (4431): 659–61. Bibcode : 1980Sci ... 207..659B . DOI : 10.1126 / science.6243418 . PMID 6243418 . 
  8. ^ Batshaw, Марк L .; Брусилов, С .; Waber, L .; Blom, W .; Брубакк AM; Бертон, Б.К .; Cann, HM; Kerr, D .; Mamunes, P .; Matalon, R .; Myerberg, D .; Шафер, ИА (10 июня 1982 г.). «Лечение врожденных ошибок синтеза мочевины: активация альтернативных путей синтеза и выведения отработанного азота». N Engl J Med . 306 (23): 1387–92. DOI : 10.1056 / nejm198206103062303 . PMID 7078580 . 
  9. ^ Brusilow, Saul W .; Дэнни М; Waber LJ; Batshaw M; Бертон Б; Левицкий Л; Roth K; McKeethren C; Уорд J (21 июня 1984 г.). «Лечение эпизодической гипераммониемии у детей с врожденными нарушениями синтеза мочевины». N Engl J Med . 310 (25): 1630–4. DOI : 10.1056 / nejm198406213102503 . PMID 6427608 . 
  10. ^ Brusilow, Saul W. (февраль 1991). «Фенилацетилглутамин может заменить мочевину в качестве средства для выведения отработанного азота» . Педиатр. Res . 29 (2): 147–50. DOI : 10.1203 / 00006450-199102000-00009 . PMID 2014 149 . 
  11. ^ Тухман, Мендель; Кнопман Д.С.; Ши В.Е. (октябрь 1990 г.). «Эпизодическая гипераммонемия у взрослых братьев и сестер с гиперорнитинемией, гипераммониемией и синдромом гомоцитруллинурии». Arch. Neurol . 47 (10): 1134–7. DOI : 10,1001 / archneur.1990.00530100104022 . PMID 2222247 . 
  12. ^ Шану, РА; Рубинштейн RC (17 июля 2012 г.). «Молекулярные шапероны как мишени для обхода дефекта CFTR при кистозном фиброзе» . Front Pharmacol . 3 (137): 137. DOI : 10.3389 / fphar.2012.00137 . PMC 3398409 . PMID 22822398 .  
  13. ^ Довер, GJ; Brusilow S; Charache S (1 июля 1994 г.). «Индукция производства гемоглобина плода у субъектов с серповидно-клеточной анемией пероральным фенилбутиратом натрия» . Кровь . 84 (1): 339–43. DOI : 10.1182 / blood.V84.1.339.339 . PMID 7517215 . 
  14. ^ Тромпетер, S; Робертс I (2009). «Модуляция гемоглобина F при серповидно-клеточной анемии у детей». Британский журнал гематологии . 144 (3): 308–316. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2008.07482.x . PMID 19036119 . S2CID 23928373 .  
  15. ^ Moumné, L; Betuing, S; Кабош, Дж (2013). «Множественные аспекты нарушения регуляции генов при болезни Хантингтона» . Фронт Neurol . 4 : 127. DOI : 10,3389 / fneur.2013.00127 . PMC 3806340 . PMID 24167500 .  
  16. ^ Канг, HL; Benzer, S .; Мин, КТ (2002). «Продление жизни у Drosophila путем кормления лекарством» (PDF) . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 99 (2): 838–843. Bibcode : 2002PNAS ... 99..838K . DOI : 10.1073 / pnas.022631999 . PMC 117392 . PMID 11792861 .   
  17. ^ Iannitti T, Пальмиери B (сентябрь 2011). «Клинические и экспериментальные применения фенилбутирата натрия» . Лекарства в НИОКР . 11 (3): 227–49. DOI : 10.2165 / 11591280-000000000-00000 . PMC 3586072 . PMID 21902286 . Краткое содержание - Denver Post (7 марта 2014 г.).  Те же авторы исследовали влияние фенилбутирата на накопление паркин-ассоциированного рецептора эндотелина, подобного рецептору (Pael-R), патологически значимого для потери дофаминергических нейронов при аутосомно-рецессивном ювенильном паркинсонизме, показывая, что (i) фенилбутират восстанавливает нормальную экспрессию белка Pael-R и подавляет стресс ER, вызванный сверхэкспрессией Pael-R; (ii) фенилбутират ослабляет активацию путей передачи сигнала, вызванных стрессом ER, и последующую гибель нейрональных клеток; и (iii) фенилбутират восстанавливает жизнеспособность дрожжей, которые не могут вызвать стрессовую реакцию ER в условиях стресса ER. Эти данные приводят автора к выводу, что фенилбутират подавляет стресс ЭР, напрямую уменьшая количество неправильно свернутого белка, включая Pael-R, накопленный в ЭР. [175]
  18. ^ Корманик, Кейтлин; Канг, Хиджунг; Куэбас, декан; Фокли, Джерри; Мохсен, Аль-Валид (2012-12-01). «Доказательства участия ацил-КоА дегидрогеназы со средней длиной цепи в метаболизме фенилбутирата» . Молекулярная генетика и метаболизм . 107 (4): 684–689. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2012.10.009 . ISSN 1096-7206 . PMC 3504130 . PMID 23141465 .   

Внешние ссылки [ править ]

  • «Фенилбутират натрия» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.