Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Общие пути гомологичной десенсибилизации GPCR

Гомологичная десенсибилизация происходит, когда рецептор снижает свой ответ на агонист в высокой концентрации. [1] Это процесс, посредством которого после длительного воздействия агониста рецептор отключается от его сигнального каскада, и, таким образом, клеточный эффект активации рецептора ослабляется. [2]

Гомологичная десенсибилизация отличается от гетерологичной десенсибилизации , процесса, при котором повторная стимуляция рецептора агонистом приводит к десенсибилизации стимулированного рецептора, а также других, обычно неактивных рецепторов на одной и той же клетке. Иногда они обозначаются как агонистозависимая и независимая от агонистов десенсибилизация соответственно. В то время как гетерологичная десенсибилизация происходит быстро при низких концентрациях агонистов, гомологичная десенсибилизация проявляет дозозависимый ответ и обычно начинается при значительно более высоких концентрациях. [3] [4]

Гомологическая десенсибилизация служит механизмом тахифилаксии и помогает организмам поддерживать гомеостаз . Процесс гомологичной десенсибилизации широко изучался с использованием рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). [3] [5] В то время как различные механизмы десенсибилизации все еще описываются, в настоящее время известно четыре механизма: отсоединение рецепторов от ассоциированных G-белков , эндоцитоз , деградация и подавление . Деградация и подавление рецепторов часто также связаны с толерантностью к лекарствам, так как они проявляются дольше, от часов до дней.[6] Было показано, что эти механизмы могут происходить независимо друг от друга, но они также влияют друг на друга. Кроме того, один и тот же рецептор, экспрессируемый в разных типах клеток, может быть десенсибилизирован с помощью разных механизмов. [5]

Механизмы [ править ]

Для GPCR, как правило, каждый механизм гомологичной десенсибилизации начинается с фосфорилирования рецептора связанной с G-протеином рецепторной киназой (GRK). GRK избирательно модифицируют активированные рецепторы, так что гетерогенная десенсибилизация не происходит. Затем это фосфорилирование задействует другие белки, такие как аррестины , которые участвуют в одном или нескольких из следующих механизмов.

Отключение рецептора [ править ]

Разобщение / фосфорилирование рецепторов - это наиболее быстрая форма десенсибилизации, которая происходит в клетке, поскольку ее эффекты проявляются в течение нескольких секунд или минут после применения агониста. [5] бета 2 адренергических рецепторов был первым , чтобы ее десенсибилизации изучены и охарактеризованы. Механизм десенсибилизации включает действие специфической GRK, обозначаемой ßARK , а также ß-аррестинов. Ss-аррестины проявляют высокое сродство к рецепторам, которые как фосфорилируются, так и активируются, но все же способны связывать нефосфорилированные рецепторы с более низким сродством. Кроме того, ß-аррестины лучше инактивируют фосфорилированные ßARK рецепторы, чем протеинкиназа А.-фосфорилированные рецепторы, что предполагает, что аррестины предпочтительно опосредуют гомологичную десенсибилизацию. [6]

Механизм гомологической десенсибилизации рецептора β 2 следующий:

  1. Агонист связывает и активирует рецептор, который переходит в активное конформационное состояние .
  2. Бета - адренергические рецепторы киназа (βARK), A цитоплазматическая киназы активируется и фосфорилирует на С-концом этого β 2 рецептора.
  3. Это фосфорилирование увеличивает сродство бета-arrestin для рецептора, что приводит к расцепления из -субъединицы в гетеротримерного G-белка с рецептором, производя десенсибилизации. [ необходима цитата ]

Эндоцитоз [ править ]

В отличие от разобщения рецепторов, эндоцитоз может происходить несколькими путями. Было показано, что эндоцитоз GPCR зависит или не зависит от активности аррестина, в зависимости от типа клеток, использованных в эксперименте; однако первое более распространено. Более того, один и тот же рецептор, экспрессируемый в двух разных типах клеток, может подвергаться эндоцитозу с помощью различных механизмов из-за различий в экспрессии GRK и аррестина: либо через покрытые клатрином везикулы, либо через кавеолы . [4] В общем, секвестрация рецепторов преимущественно влияет на рецепторы, которые одновременно активируются и фосфорилируются, но фосфорилирование не всегда является необходимым компонентом эндоцитоза. После секвестрации пораженные рецепторы могут быть разрушенылизосомы или повторно вставляются в плазматическую мембрану , что называется рециклингом рецепторов. [5]

Посттрансляционная модификация также влияет на эндоцитоз рецепторов. Например, различное гликозилирование на внешней N-конце от рецепторов допамина D 2 и D 3 были связаны с конкретными эндоцитозными путями. Кроме того, пальмитоилирование , которое в первую очередь опосредует локализацию рецептора внутри мембраны, также может влиять на эндоцитоз. Он необходим для эндоцитоза тиреотропин-рилизинг-гормона и рецепторов D 3 , а также ингибирует лейтинизирующий гормон и рецептор вазопрессина 1A.рецепторы. Было показано, что он не влияет на адренорецепторы (в частности, β 2 и α 1 ). [3]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «гомологичная десенсибилизация» . Медицинский словарь . Drugs.com . Проверено 18 мая 2011 года .
  2. ^ Fehmann, HC; Хабенер, Дж. Ф. (июнь 1991 г.). «Гомологичная десенсибилизация рецептора инсулинотропного глюкагоноподобного пептида-I (7-37) на клетках инсулиномы (HIT-T15)». Эндокринология . 128 (6): 2880–8. DOI : 10,1210 / эндо-128-6-2880 . PMID 1645253 . 
  3. ^ a b c Чжан, Сяохань; Ким, Кён-Ман (2017). «Многофакторная регуляция эндоцитоза рецепторов G» . Биомолекулы и терапия . 25 (1): 26–43. DOI : 10.4062 / biomolther.2016.186 . PMC 5207461 . PMID 28035080 .  
  4. ^ a b Гергс, Ульрих; Фриче, Юлия; Фабиан, Стефани; Господи, Джозефа; Нойман, Иоахим (2017). «Десенсибилизация человеческого рецептора 5-HT4 в изолированных предсердиях трансгенных мышей». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг . 390 (10): 987–996. DOI : 10.1007 / s00210-017-1403-2 . PMID 28689254 . 
  5. ^ а б в г Фергюсон, Стивен С.Г. (2001-03-01). «Развивающиеся концепции эндоцитоза рецепторов, связанных с G-белками: роль в десенсибилизации рецепторов и передаче сигналов» . Фармакологические обзоры . 53 (1): 1–24. ISSN 0031-6997 . PMID 11171937 .  
  6. ^ a b Böhm, Stephan K .; Грейди, Эйлин Ф .; Баннетт, Найджел В. (1997-02-15). «Регуляторные механизмы, которые модулируют передачу сигналов рецепторами, связанными с G-белком» . Биохимический журнал . 322 (1): 1–18. DOI : 10.1042 / bj3220001 . ISSN 0264-6021 . PMC 1218151 . PMID 9078236 .