Генетическое расстройство | |
---|---|
Мальчик с синдромом Дауна , одним из самых распространенных генетических заболеваний. | |
Специальность | Медицинская генетика |
Генетическое заболевание представляет собой проблемы со здоровьем , вызванные одним или несколькими нарушениями в геноме . Это может быть вызвано мутацией в одном гене (моногенный) или нескольких генов (полигенный) или хромосомной аномалией . Хотя полигенные расстройства являются наиболее распространенными, этот термин чаще всего используется при обсуждении расстройств, имеющих единственную генетическую причину, либо в гене, либо в хромосоме . [1] [2] Ответственная мутация может произойти спонтанно до эмбрионального развития ( мутация de novo ) или унаследована от двух родителей, которые являются носителями дефектного гена (аутосомно-рецессивное наследование) или от родителя с заболеванием ( аутосомно-доминантное наследование). Когда генетическое заболевание передается по наследству от одного или обоих родителей, оно также классифицируется как наследственное заболевание . Некоторые заболевания вызваны мутацией в Х - хромосоме и Х-хромосомой наследование. Очень немногие нарушения наследуются по Y-хромосоме или митохондриальной ДНК (из-за их размера). [3]
Существует более 6000 известных генетических нарушений [4], и в медицинской литературе постоянно описываются новые генетические нарушения. [5] Более 600 генетических заболеваний поддаются лечению. [6] Примерно 1 из 50 человек страдает известным моногенным заболеванием, а примерно 1 из 263 страдает хромосомным заболеванием . [7] Около 65% людей имеют проблемы со здоровьем в результате врожденных генетических мутаций. [7] Из-за значительного количества генетических заболеваний примерно каждый 21 человек страдает генетическим заболеванием, классифицируемым как « редкое»."(обычно определяется как поражение менее 1 человека из 2000). Большинство генетических нарушений редки сами по себе. [5] [8]
Генетические нарушения присутствуют до рождения, а некоторые генетические нарушения вызывают врожденные дефекты , но врожденные дефекты также могут быть обусловлены развитием, а не наследственными . Противоположность наследственному заболеванию - приобретенное заболевание . Большинство видов рака , хотя и связаны с генетическими мутациями в небольшой части клеток организма, являются приобретенными заболеваниями. Однако некоторые синдромы рака , такие как мутации BRCA , являются наследственными генетическими нарушениями. [9]
Распространенность заболевания (приблизительная) | |
---|---|
Аутосомно-доминантный | |
Семейная гиперхолестеринемия | 1 из 500 [11] |
Поликистоз почек | 1 из 750 [12] |
Нейрофиброматоз I типа | 1 из 2500 [13] |
Наследственный сфероцитоз | 1 из 5000 |
Синдром Марфана | 1 из 4000 [14] |
Болезнь Хантингтона | 1 из 15 000 [15] |
Аутосомно-рецессивный | |
Серповидно-клеточная анемия | 1 из 625 [16] |
Муковисцидоз | 1 из 2000 |
Болезнь Тея – Сакса | 1 из 3000 |
Фенилкетонурия | 1 из 12 000 |
Мукополисахаридозы | 1 из 25 000 |
Дефицит липазы лизосомальной кислоты | 1 из 40 000 |
Болезни накопления гликогена | 1 из 50 000 |
Галактоземия | 1 из 57000 |
Х-связанный | |
Мышечная дистрофия Дюшенна | 1 из 5000 |
Гемофилия | 1 из 10 000 |
Значения указаны для живорожденных младенцев. |
Расстройства одного гена (или моногенные расстройства ) является результатом одного мутантного гена. Одногенные расстройства могут передаваться последующим поколениям несколькими способами. Однако геномный импринтинг и однопородительская дисомия могут повлиять на паттерны наследования. Разделение между рецессивным и доминантным типами не является «жестким и быстрым», хотя разделение между аутосомным и X-сцепленным типами является (поскольку последние типы различаются исключительно на основе хромосомного расположения гена). Например, распространенная форма карликовости , ахондроплазия., обычно считается доминантным заболеванием, но дети с двумя генами ахондроплазии имеют тяжелое и обычно летальное заболевание скелета, носителями которого можно считать ахондроплазию. Серповидно-клеточная анемия также считается рецессивным заболеванием, но гетерозиготные носители обладают повышенной устойчивостью к малярии в раннем детстве, что можно охарактеризовать как родственное доминантное состояние. [17] Когда пара, в которой один или оба партнера являются больными или носителями моногенного заболевания, желает иметь ребенка, они могут сделать это с помощью экстракорпорального оплодотворения, что позволяет провести предимплантационную генетическую диагностику, чтобы проверить, есть ли у эмбриона генетическое расстройство. [18]
Большинство врожденных нарушений обмена веществ , известных как врожденные нарушения обмена веществ, являются результатом дефектов одного гена. Многие такие единичные генные дефекты могут снизить физическую форму пораженных людей и, следовательно, присутствуют в популяции с меньшей частотой по сравнению с тем, что можно было бы ожидать на основе простых вероятностных расчетов. [19]
Только одна мутировавшая копия гена будет необходима человеку, страдающему аутосомно-доминантным заболеванием. У каждого пострадавшего обычно есть один пострадавший родитель. [20] : 57 Вероятность того, что ребенок унаследует мутировавший ген, составляет 50%. Аутосомно-доминантные состояния иногда имеют пониженную пенетрантность , что означает, что, хотя требуется только одна мутированная копия, не все люди, унаследовавшие эту мутацию, развивают болезнь. Примеры этого типа расстройства болезнь Хантингтона , [20] : 58 нейрофиброматоз типа 1 , нейрофиброматоз типа 2 , синдрома Марфана , наследственным неполипозный колоректальный рак ,наследственные множественные экзостозы (аутосомно-доминантное заболевание с высокой проникающей способностью ), туберозный склероз , болезнь фон Виллебранда и острая перемежающаяся порфирия . Врожденные дефекты также называют врожденными аномалиями.
Две копии гена должны быть мутированы, чтобы человек пострадал от аутосомно-рецессивного заболевания. У пораженного человека обычно есть здоровые родители, каждый из которых несет одну копию мутировавшего гена и называется генетическими носителями . У каждого родителя с дефектным геном симптомы обычно отсутствуют. [21] Два здоровых человека, каждый из которых несет одну копию мутировавшего гена, имеют 25% риск рождения ребенка с этим заболеванием при каждой беременности. Примеры этого типа расстройства альбинизм , со средней длиной цепи ацил-КоА - дегидрогеназы , муковисцидоз , серповидно - клеточной анемии , болезнь Тея-Сакса , Ниманна-Пика болезнь ,спинальная мышечная атрофия и синдром Робертса . Некоторые другие фенотипы, такие как влажная и сухая ушная сера , также определяются аутосомно-рецессивным образом. [22] [23] Некоторые аутосомно-рецессивные расстройства распространены, потому что в прошлом наличие одного из дефектных генов приводило к небольшой защите от инфекционного заболевания или токсина, такого как туберкулез или малярия . [24] К таким заболеваниям относятся муковисцидоз , [25] серповидноклеточная анемия , [26] фенилкетонурия [27] и талассемия.. [28]
Х-сцепленные доминантные расстройства вызываются мутациями в генах Х-хромосомы . Только несколько заболеваний имеют этот образец наследования, ярким примером которого является Х-сцепленный гипофосфатемический рахит . Этим расстройствам подвержены как мужчины, так и женщины, причем мужчины, как правило, страдают более серьезно, чем женщины. Некоторые Х-сцепленные доминантные состояния, такие как синдром Ретта , пигментное недержание мочи типа 2 и синдром Айкарди , обычно приводят к летальному исходу у мужчин в утробе матери или вскоре после рождения, и поэтому преимущественно наблюдаются у женщин. Исключение составляют исключительно редкие случаи, когда мальчики с синдромом Клайнфельтера(44 + xxy) также наследуют Х-сцепленное доминантное состояние и проявляют симптомы, более похожие на женские по степени тяжести. Вероятность передачи Х-сцепленного доминантного расстройства у мужчин и женщин различается. Все сыновья мужчины с Х-сцепленным доминантным заболеванием не будут затронуты (поскольку они получат Y-хромосому своего отца), но все его дочери унаследуют это заболевание. Женщина с Х-сцепленным доминантным расстройством имеет 50% -ный шанс иметь пораженный плод при каждой беременности, хотя в таких случаях, как пигментное недержание мочи, жизнеспособны только потомки женского пола.
Х-сцепленные рецессивные состояния также вызваны мутациями в генах Х-хромосомы. Мужчины страдают гораздо чаще, чем женщины, потому что у них есть только одна Х-хромосома, необходимая для этого состояния. Вероятность передачи заболевания различается у мужчин и женщин. Сыновья мужчины с Х-сцепленным рецессивным заболеванием не пострадают (поскольку они получают Y-хромосому своего отца), но его дочери будут носителями одной копии мутировавшего гена. Женщина, которая является носительницей Х-сцепленного рецессивного заболевания (X R X r ), имеет 50% -ный шанс иметь сыновей, которые затронуты, и 50% -ный шанс иметь дочерей, которые являются носителями одной копии мутировавшего гена. Х-сцепленные рецессивные состояния включают тяжелые заболевания гемофилию А ,Мышечная дистрофия Дюшенна и синдром Леша – Найхана , а также распространенные и менее серьезные состояния, такие как облысение по мужскому типу и дальтонизм в отношении красного и зеленого цветов . Х-сцепленные рецессивные состояния могут иногда проявляться у женщин из-за искаженной Х-инактивации или моносомии Х ( синдром Тернера ).
Y-сцепленные расстройства вызваны мутациями в Y-хромосоме. Эти состояния могут передаваться только от гетерогаметного пола (например, люди мужского пола) потомству того же пола. Проще говоря, это означает, что Y-сцепленные расстройства у людей могут передаваться только от мужчин их сыновьям; женщины никогда не могут быть затронуты, потому что они не обладают Y-аллосомами.
Y-сцепленные расстройства чрезвычайно редки, но наиболее известные примеры обычно вызывают бесплодие. Воспроизведение в таких условиях возможно только путем предотвращения бесплодия с помощью медицинского вмешательства.
Этот тип наследования, также известный как наследование по материнской линии, является самым редким и применим к 13 генам, кодируемым митохондриальной ДНК . Поскольку только яйцеклетки вносят вклад в митохондрии развивающегося эмбриона, только матери (пораженные) могут передавать состояние митохондриальной ДНК своим детям. Примером этого типа расстройства является наследственная оптическая нейропатия Лебера .
Важно подчеркнуть, что подавляющее большинство митохондриальных заболеваний (особенно когда симптомы развиваются в раннем возрасте) на самом деле вызваны дефектом ядерного гена , поскольку митохондрии в основном развиваются немитохондриальной ДНК. Эти заболевания чаще всего возникают по аутосомно-рецессивному наследованию. [29]
Генетические расстройства также могут быть сложными, многофакторными или полигенными, что означает, что они, вероятно, связаны с эффектами нескольких генов в сочетании с образом жизни и факторами окружающей среды. Многофакторные нарушения включают болезни сердца и диабет . Хотя сложные расстройства часто группируются в семьях, они не имеют четкой наследственности. Это затрудняет определение риска для человека унаследовать или передать эти расстройства. Сложные расстройства также трудно изучать и лечить, поскольку конкретные факторы, вызывающие большинство этих расстройств, еще не определены. В исследованиях, направленных на выявление причины сложных расстройств, можно использовать несколько методических подходов для определения генотипа - фенотипа.ассоциации. Один из методов, подход , основанный на генотипе , начинается с выявления генетических вариантов у пациентов и затем определения связанных клинических проявлений. Это противоположно более традиционному подходу, основанному на фенотипе, и может выявить причинные факторы, которые ранее были скрыты клинической гетерогенностью , пенетрантностью и экспрессивностью.
В родословной полигенные болезни имеют тенденцию «передаваться по наследству», но наследование не соответствует простым образцам, как в случае с менделевскими болезнями. Это не означает, что гены не могут быть обнаружены и изучены. У многих из них также есть сильный экологический компонент (например, артериальное давление ). Другие факторы включают:
Хромосомное заболевание - это отсутствующая, лишняя или нерегулярная часть хромосомной ДНК. Это может быть из-за атипичного количества хромосом или структурной аномалии в одной или нескольких хромосомах. Примером этих нарушений является трисомия 21 ( синдром Дауна ), при которой имеется дополнительная копия хромосомы 21.
Из-за большого количества известных генетических нарушений диагноз широко варьируется и зависит от заболевания. Большинство генетических нарушений диагностируется до рождения , при рождении или в раннем детстве, однако некоторые, такие как болезнь Хантингтона , могут не обнаруживаться, пока пациент не достигнет зрелого возраста.
Основные аспекты генетического расстройства основаны на наследовании генетического материала. Обладая подробным семейным анамнезом , можно предвидеть возможные расстройства у детей, которые направляют медицинских работников к конкретным тестам в зависимости от расстройства и дают родителям возможность подготовиться к потенциальным изменениям образа жизни, предвидеть возможность мертворождения или рассматривать возможность прерывания беременности . [30] Пренатальная диагностика может выявить наличие характерных аномалий в развитии плода с помощью ультразвука или обнаружить присутствие характерных веществ с помощью инвазивных процедур, которые включают введение зондов или игл в матку, например,амниоцентез . [31]
Не все генетические нарушения напрямую приводят к смерти; однако известных лекарств от генетических заболеваний нет. Многие генетические нарушения влияют на стадии развития, такие как синдром Дауна , в то время как другие приводят к чисто физическим симптомам, таким как мышечная дистрофия . Другие заболевания, такие как болезнь Хантингтона , не проявляют признаков до зрелого возраста. В течение активного периода генетического нарушения пациенты в основном полагаются на поддержание или замедление деградации качества жизни и сохранение автономии пациента . Это включает физиотерапию , обезболивание и может включать выбор программ альтернативной медицины .
Лечение генетических заболеваний - это непрекращающаяся битва, более 1800 клинических испытаний генной терапии завершены, продолжаются или были одобрены во всем мире. [32] Несмотря на это, большинство вариантов лечения сосредоточены на лечении симптомов расстройства в попытке улучшить качество жизни пациентов .
Генная терапия относится к форме лечения, при которой пациенту вводят здоровый ген. Это должно облегчить дефект, вызванный дефектным геном, или замедлить прогрессирование болезни. Основным препятствием была доставка генов к соответствующим клеткам, тканям и органам, пораженным заболеванием. Исследователи изучили, как они могут ввести ген в потенциально триллионы клеток, несущих дефектную копию. Поиск ответа на этот вопрос стал препятствием между пониманием генетического расстройства и его исправлением. [33]
Примерно 1 из 50 человек страдает известным моногенным заболеванием, а примерно 1 из 263 человек страдает хромосомным расстройством . [7] Около 65% людей имеют проблемы со здоровьем в результате врожденных генетических мутаций. [7] Из-за значительного количества генетических заболеваний примерно каждый 21 человек страдает генетическим заболеванием, классифицируемым как « редкое » (обычно определяемым как поражающее менее 1 человека из 2000). Большинство генетических нарушений редки сами по себе. [5] [8] Существует более 6000 известных генетических нарушений [4], и в медицинской литературе постоянно описываются новые генетические нарушения. [5]
Самое раннее известное генетическое заболевание гоминида было у ископаемого вида Paranthropus robustus , причем более трети особей демонстрировали несовершенный амелогенез . [34]
(рассчитано на основе «1 из 17» редких заболеваний и «80%» редких заболеваний являются генетическими)
Классификация | D
|
---|