Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Неврит
Заболевания нервной системы (1910) (14586524238) .jpg
Седалищный нерв при остром полиневрите (вверху) и локтевой нерв при полиневрите лепрозы (внизу)
СпециальностьНеврология
СимптомыБоль , парестезия , парез , анестезия , паралич
ПричиныАутоиммунное заболевание , инфекция , физическая травма , паранеопластический синдром
Диагностический методФизикальное обследование, электродиагностические исследования, МРТ, биопсия нерва
МедикаментКортикостероиды , плазмафарез , ВВИГ , габапентин , амитриптилин

Неврит ( / щ ʊər aɪ т ɪ с / ) является воспаление нерва [1] или общего воспаления в периферической нервной системе . Воспаление, и часто сопутствующее демиелинизация , [2] [3] [4] вызывают нарушение проводимости нервных сигналов и приводит к аберрантной функции нерва. Неврит часто ассоциируют с невропатией - широким термином, описывающим любой болезненный процесс, поражающий периферическую нервную систему. Однако невропатии могут быть вызваны воспалительными [5] или невоспалительными причинами.[6], и этот термин охватывает любую форму повреждения, дегенерации или дисфункции, в то время как неврит относится конкретно к воспалительному процессу.

Поскольку воспаление - обычная реакция на биологическое повреждение, многие состояния могут проявляться признаками неврита. Общие причины включают аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз ; инфекция, бактериальная, например, проказа , или вирусная, например, ветряная оспа ; постинфекционные иммунные реакции, такие как синдром Гийена-Барре ; или реакция на физическую травму, что часто наблюдается при ишиасе . [7] [8]

Хотя любой нерв в организме может подвергаться воспалению, [9] специфическая этиология может преимущественно поражать определенные нервы. [10] Характер симптомов зависит от конкретных пораженных нервов, неврит сенсорного нерва может вызывать боль , парестезию (иглы), гипестезию (онемение) и анестезию , а неврит двигательного нерва может вызывать парез ( слабость), фасикуляция , паралич или истощение мышц .

Лечение неврита сводится к устранению или устранению любой причины, вызывающей воспаление, с последующим поддерживающим лечением и противовоспалительным или иммуномодулирующим лечением, а также симптоматическим лечением.

Причины [ править ]

Инфекционный [ править ]

Неврит вызывают как активные инфекции, так и постинфекционные аутоиммунные процессы. [11] Быстрое определение инфекционной причины неврита диктует подход к лечению и часто имеет гораздо более позитивный долгосрочный прогноз, чем другие этиологии. [12] Бактериальные, вирусные и спирохетные инфекции связаны с воспалительными нейронными реакциями. Некоторые из бактериальных агентов, наиболее ассоциируемых с невритом , - это проказа , болезнь Лайма и дифтерия . Вирусные причины неврита включают вирус простого герпеса , вирус ветряной оспы и ВИЧ .

Проказа часто характеризуется прямым невральным инфицированием возбудителем, микобактериями лепры . [ необходима цитата ] Проказа представляет собой неоднородную клиническую картину, обусловленную титром бактерий и врожденной резистентностью хозяина. [12] Туберкулоидная проказа , наблюдаемая при высоком иммунитете хозяина, обычно не связана с невритом. Он представляет собой небольшое количество анестезирующих, ангидротических бляшек на коже с небольшим количеством бацилл, что является результатом гранулематозного процесса, который разрушает кожные нервы. [13] Лепроматозная проказа , проявляющаяся при отсутствии у хозяина сопротивления организма, проявляется обширными поражениями кожи и ощутимо увеличенными нервами. [13]Заболевание при этой форме проказы обычно прогрессирует от более прохладных участков тела, таких как кончик носа и мочки ушей, к более теплым участкам тела, что в конечном итоге приводит к значительной потере чувствительности и деструктивным повреждениям кожи. Быстрое лечение является важнейшим компонентом помощи пациентам, страдающим проказой, отсроченное лечение приводит к необратимой потере чувствительности и повреждению тканей, что требует обширного режима лечения. [14]

Болезнь Лайма , вызываемая спирохетой Borrelia burgdorferi , - это клещевое заболевание с периферическими и центральными неврологическими проявлениями. Первая стадия болезни Лайма часто проявляется патогномоничной сыпью типа «бычий глаз», мигрирующей эритемой , а также лихорадкой, недомоганием и артралгиями. Приблизительно у 15% нелеченных пациентов развиваются неврологические проявления, классически характеризующиеся черепной нейропатией, радикулоневритом и лимфоцитарным менингитом . [14] Воспаление нервов, наблюдаемое при неврологической болезни Лайма, связано с лимфоктальным инфильтратом без признаков прямой инфекции периферических нервов. [13]Хотя лечение антибиотиками обычно самоограничено, оно может ускорить исчезновение симптомов. [15] [16]

Дифтерия , некогда распространенная респираторная инфекция у детей, вырабатывает нейротоксин, который может привести к двухфазной невропатии. [14] Эта невропатия начинается с паралича и онемения мягкого неба и глотки, а также бульбарной слабости через несколько дней или недель после начальной инфекции верхних дыхательных путей, за которой следует восходящий вялый паралич, вызванный острой воспалительной демиелинизирующей невропатией еще через несколько недель. [13] Хотя антибиотики эффективны в уничтожении бактерий, неврологические последствия инфекции необходимо лечить с помощью дифтерийного антитоксина. [17]

Вирус простого герпеса - это распространенный вирус, который латентно находится в нервных ганглиях между активными инфекциями. HSV-1 обычно находится в ганглиях черепных нервов, особенно в ганглиях тройничного нерва , и может вызывать болезненные невралгии во время активных периодов. Это также было связано с параличом Белла и вестибулярным невритом . [18] ВПГ-2 часто находится в пояснично-крестцовых ганглиях и связан с радикулопатиями во время активной инфекции. [14] Реактивация герпеса часто лечится ацикловиром, хотя доказательства его эффективности в контроле периферических неврологических проявлений заболевания остаются скудными. [19]

Вирус ветряной оспы , вызывающий ветряную оспу, может находиться в спящем состоянии по всей нервной системе после первоначального заражения. Реактивация вируса, вызывающего опоясывающий герпес , широко известный как опоясывающий лишай, наблюдается в дематомальном или черепном нервном отделе, соответствующем ганглию, в которой находился латентный вирус. После исчезновения герпетической сыпи дополнительный период постгерпатической невралгии может сохраняться от нескольких недель до месяцев. [13] Противовирусные препараты, в том числе ацикловир, эффективны для контроля реактивации вируса. Лечение последующей невропатии часто требует дальнейшего лечения, возможно, включая габапентин , амитриптилин , карбамазепин или местный лидокаин.. [20]

ВИЧ связан с широким спектром неврологических проявлений как во время острой инфекции, так и во время прогрессирования заболевания. Во время острой инфекции сообщалось как о прямом поражении периферической нервной системы, чаще всего о двустороннем параличе лицевого нерва, так и об острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатии ( синдром Гийана-Барре ). По мере прогрессирования заболевания синдром диффузного инфильтративного лимфоцитоза может включать лимфоцитарное воспаление периферических нервов, которое приводит к болезненной симметричной полинейропатии. Иммунная дисфункция в течение инфекции может также привести к хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии или множественному мононевриту, вызванному васкулитом . [21]Выявление ВИЧ-ассоциированной невропатии затрудняется нейротоксической природой многих антиретровирусных препаратов, используемых для лечения заболевания, как правило, ВИЧ-ассоциированная невропатия улучшается при продолжении антиретровирусной терапии, в то время как лекарственная ассоциированная нейропатия ухудшается. [13]

Аутоиммунный [ править ]

Рассеянный склероз и оптический нейромиелит являются аутоиммунными заболеваниями, которые часто проявляются невритом зрительного нерва , воспалительной демиелинизирующей невропатией зрительного нерва . [22] Рассеянный склероз - это заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется неврологическими поражениями, «распространяющимися во времени и пространстве». [23] Оптический нейромиелит, когда-то считавшийся подтипом рассеянного склероза, характеризуется наличием антител IgG к оптическому нейромиелиту, которые избирательно связываются с аквапорином-4. [24] Неврит зрительного нерва связан с потерей монокулярного зрения, часто изначально характеризующейся дефектом цветового восприятия (дисхроматопсия), за которым следует нечеткость зрения и потеря остроты зрения. Неврит зрительного нерва также часто ассоциируется с периокулярной болью, фосфенами и другими нарушениями зрения. Лечение острого неврита зрительного нерва включает кортикостероиды, плазмаферез и внутривенные иммуноглобулины в дополнение к иммунотерапии, изменяющей заболевание, для лечения основной невропатологии, связанной с острым воспалительным эпизодом. [25]

Синдром Гийана-Барре - это класс острых полинейропатий, которые проявляются вялым параличом, они включают острую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию (AIDP), острую моторную аксональную невропатию (AMAN), острую атаксию и синдром Миллера-Фишера . [13] Эти расстройства представляют собой постинфекционные синдромы, при которых симптомы часто проявляются через несколько недель после разрешения острой инфекции, обычно инфекции верхних дыхательных путей или гастроентерита, из-за молекулярной мимикрии между периферическими нервными и микробными антигенами. [14] AIDP, который представляет собой подавляющее большинство случаев Гийана-Барре, классически проявляется острым восходящим параличом, который начинается в дистальных отделах конечностей. Этот паралич может быстро прогрессировать в течение нескольких дней и привести к дыхательной недостаточности, требующей интубации. Симптомы обычно проходят самопроизвольно через несколько недель. Таким образом, лечение Guillian-Barré полагается на поддерживающую терапию для обеспечения вентиляции и кормления до исчезновения симптомов. Было показано, что дополнительная иммуномодуляция с помощью плазмафареза и внутривенного введения иммуноглобулина увеличивает скорость выздоровления. [26]

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП) - это воспалительная нейропатия, которая, хотя патофизиологически подобна AIDP, прогрессирует в гораздо более длительном масштабе времени. [14] CIDP имеет коварное начало и прогрессирует от месяцев до лет, но в остальном похож на AIDP в серологических, спинномозговых и электродиагностических исследованиях. Лечение состоит из кортикостероидов с внутривенным введением иммуноглобулонов или плазмафереза ​​в качестве промежуточного лечения до тех пор, пока симптомы не появятся на кортикостероидах. [27]

Паранеопластический [ править ]

Несколько различных злокачественных новообразований, особенно мелкоклеточный рак легких и лимфома Ходжкина , связаны с паранеопластическим невритом. Эта карциноматозная полинейропатия связана с наличием антител против онконеврального антигена, Hu, Yo, амфифизина или CV2 / CRMP5, которые распознают и связываются как с опухолевыми клетками, так и с нейронами периферической нервной системы. [28] Этот паранеопластический синдром может проявляться либо в виде сенсорной нейропатии, поражающей в первую очередь ганглиев задних корешков, что приводит к прогрессирующей потере чувствительности, связанной с болезненными парестезиями верхних конечностей, либо как смешанная сенсомоторная нейропатия, которая также характеризуется прогрессирующей слабостью. Лечение паранеопластических синдромов направлено как на удаление опухолевой ткани с помощью обычного онкологического подхода, так и на варианты иммунотерапии, такие как стероиды, плазмаферез или ВВИГ. [29]

Метаболический [ править ]

Нарушения обмена веществ и дефицит некоторых витаминов, особенно витаминов группы B, связаны с воспалительной дегенерацией периферических нервов. Ref> Ang CD, Alviar MJ, Dans AL, Bautista-Velez GG, Villaruz-Sulit MV, Tan JJ, et al. (Июль 2008 г.). Кокрановская нейромышечная группа (ред.). «Витамин B для лечения периферической невропатии». Кокрановская база данных систематических обзоров (3): CD004573. DOI : 10.1002 / 14651858.CD004573.pub3 . PMID  18646107 .</ref> Дефицит витамина B 1 , тиамина , вызывает авитаминоз, который может быть связан с болезненной сенсорной невропатией с мышечной слабостью и атрофией. Дефицит ниацина, витамина B 3 , вызывает пеллагру, которая может проявляться различными периферическими невропатиями в дополнение к кератотическим поражениям кожи. Витамин B 6 , пиридоксин, был связан с повреждением периферических нервов как в случае дефицита, так и при избытке. [30] Дефицит витамина B 12 вызывает подострую комбинированную дегенерацию.заболевание, обычно связанное с центральным демиелинизирующим процессом; однако он также проявляется болезненной периферической невропатией. Лечение дефицита витаминов направлено на восполнение определенных недостатков, восстановление часто бывает длительным, а некоторые повреждения часто необратимы. [31]

Токсичный [ править ]

Многие классы лекарств могут оказывать токсическое действие на периферические нервы, эти ятрогенные невропатии становятся все более распространенной формой неврита. [32] Широкие категории лекарств, связанных с токсическим действием на нервы, включают: противоопухолевые средства , антибиотики , иммунодепрессанты и сердечные препараты. [33] Лечение вызванных этими лекарствами невропатий сосредоточено вокруг прекращения приема возбудителей, хотя состояние пациентов часто продолжает ухудшаться в течение нескольких недель после прекращения приема. [30]

Диагноз [ править ]

Точный диагноз и характеристика неврита начинается с тщательного медицинского осмотра, чтобы охарактеризовать и локализовать любые симптомы на конкретном нерве или нервном участке. [34] Во время обследования оценивается динамика, распределение, тяжесть и нервная дисфункция, а также задействованы ли в процессе болезни сенсорные, моторные или оба сенсомоторных нервов. После того, как поражение было локализовано, для более целенаправленного исследования можно использовать специальные методы, подходящие для пораженных нервов. Для определения уровня глюкозы в крови и сыворотки B 12 необходимо выполнить анализы крови.Уровни метаболитов, дополнительное измерение конкретных витаминов или токсинов может быть выполнено в соответствии с указаниями, если анамнез и физический осмотр соответствуют друг другу. Часто полезные медицинские тесты включают: биопсию нерва , МРТ , электромографию , исследования нервной проводимости . фундоскопия и люмбальные пункции . Однако диагностика многих расстройств, связанных с невритом, является клинической и не зависит от какого-либо конкретного диагностического теста. [14] [35] [36]

Ссылки [ править ]

  1. ^ " неврит " в Медицинском словаре Дорланда
  2. ^ Pau D, Al Zubidi N, Yalamanchili S, Plant GT, Ли AG (июль 2011). «Неврит зрительного нерва» . Глаз . 25 (7): 833–42. DOI : 10.1038 / eye.2011.81 . PMC 3178158 . PMID 21527960 .  
  3. Перейти ↑ Chowdhury D, Arora A (май 2001 г.). «Аксональный синдром Гийена-Барре: критический обзор». Acta Neurologica Scandinavica . 103 (5): 267–77. DOI : 10.1034 / j.1600-0404.2001.103005267.x . PMID 11328201 . 
  4. ^ Oaklander А.Л., Ланн М.П., Хьюз Р.А., ван Шаик И.Н., Фрост С, мелка СН (январь 2017 г.). «Лечение хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (ХВДП): обзор систематических обзоров». Кокрановская база данных систематических обзоров . John Wiley & Sons, Ltd. 1 : CD010369. DOI : 10.1002 / 14651858.cd010369 . PMID 28084646 . 
  5. ^ «ГЛАВА 88: ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ И ИНФЕКЦИОННАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ». Неврологические расстройства: курс и лечение . Брандт, Томас, 1943- (2-е изд.). Амстердам: Academic Press. 2003. ISBN 978-0-12-125831-3. OCLC  162571014 .CS1 maint: другие ( ссылка )
  6. ^ «ГЛАВА 89: Невоспалительная полинейропатия». Неврологические расстройства: курс и лечение . Брандт, Томас, 1943- (2-е изд.). Амстердам: Academic Press. 2003. ISBN 978-0-12-125831-3. OCLC  162571014 .CS1 maint: другие ( ссылка )
  7. ^ Martini R, Willison H (апрель 2016). «Нейровоспаление в периферическом нерве: причина, модулятор или свидетель периферических невропатий?» . Глия . 64 (4): 475–86. DOI : 10.1002 / glia.22899 . PMC 4832258 . PMID 26250643 .  
  8. ^ Балох RW (14 августа 2018). Ишиас и хроническая боль: прошлое, настоящее и будущее . Чам, Швейцария. ISBN 978-3-319-93904-9. OCLC  1048610895 .
  9. ^ Миллер-Кин энциклопедия и словарь медицины, медицинских сестер и Allied Health (Седьмой ред.). 2003 г.
  10. Перейти ↑ Al Khalili Y, Jain S, DeCastro A (2020). Плечевой неврит . StatPearls . StatPearls Publishing. PMID 29763017 . Проверено 11 мая 2020 . 
  11. ^ Hehir М.К., Logigian EL (октябрь 2014). «Инфекционные невропатии». Континуум . 20 (5 заболеваний периферической нервной системы): 1274–92. DOI : 10.1212 / 01.CON.0000455881.83803.a9 . PMID 25299282 . 
  12. ^ а б «Глава 88: Воспалительная и инфекционная полинейропатия». Неврологические расстройства: курс и лечение . Брандт, Томас, 1943- (2-е изд.). Амстердам: Academic Press. 2003. ISBN 978-0-12-125831-3. OCLC  162571014 .CS1 maint: другие ( ссылка )
  13. ^ Б с д е е г Kershen J, T Sabin (2007). Инфекционные невропатии . Неврология и клиническая неврология . Эльзевир. С. 1127–1140. DOI : 10.1016 / b978-0-323-03354-1.50088-2 . ISBN 978-0-323-03354-1.
  14. ^ Б с д е е г Сапортов MA, Shy ME (2015). Периферические невропатии . Нейробиология заболеваний головного мозга . Эльзевир. С. 167–188. DOI : 10.1016 / b978-0-12-398270-4.00012-4 . ISBN 978-0-12-398270-4.
  15. ^ Cunha BA (ред.). Клещевые инфекционные болезни: диагностика и лечение . ISBN 978-0-8247-4648-3. OCLC  892787077 .
  16. ^ Гальперин JJ (январь 2018). «Диагностика и лечение нейроборрелиоза Лайма». Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 16 (1): 5–11. DOI : 10.1080 / 14787210.2018.1417836 . PMID 29278020 . 
  17. ^ Шарма NC, Efstratiou А, Мокроусов я, Mutreja А, Б Дас, Рамамурти Т (декабрь 2019). «Дифтерия» . Обзоры природы. Праймеры для болезней . 5 (1): 81. DOI : 10.1038 / s41572-019-0131-у . PMID 31804499 . 
  18. ↑ Абай Б (ред.). «Вестибулярный нейронит (лабиринтит)». StatPearls . OCLC 1021256616 . 
  19. ^ Тейлора М, Gerriets В (2020). Ацикловир . StatPearls . StatPearls Publishing. PMID 31194337 . 
  20. ^ Джонсон RW, Альварес-Паскуин MJ, Bijl M, Franco E, Gaillat J, Clara JG, et al. (Июль 2015 г.). «Эпидемиология опоясывающего герпеса, лечение, болезни и экономическое бремя в Европе: мультидисциплинарная перспектива» . Терапевтические достижения в вакцинах . 3 (4): 109–20. DOI : 10.1177 / 2051013615599151 . PMC 4591524 . PMID 26478818 .  
  21. ^ Габбай AA, Castelo A, Оливейра AS (2013). «Периферическая нейропатия ВИЧ». Справочник по клинической неврологии . Эльзевир. 115 : 515–29. DOI : 10.1016 / b978-0-444-52902-2.00029-1 . ISBN 978-0-444-52902-2. PMID  23931799 .
  22. ^ Pau D, Al Zubidi N, Yalamanchili S, Plant GT, Ли AG (июль 2011). «Неврит зрительного нерва» . Глаз . 25 (7): 833–42. DOI : 10.1038 / eye.2011.81 . PMC 3178158 . PMID 21527960 .  
  23. ↑ Абай Б (ред.). "Рассеянный склероз". StatPearls . OCLC 1021256616 . 
  24. ^ Ремер С.Ф., Паризи Дж. Э., Леннон В. А., Бенарроч Е. Е., Лассманн Н., Брук В. и др. (Май 2007 г.). «Специфическая потеря иммунореактивности аквапорина-4 отличает оптический нейромиелит от рассеянного склероза» . Мозг . 130 (Pt 5): 1194–205. DOI : 10,1093 / мозг / awl371 . PMID 17282996 . 
  25. ^ «Неврит зрительного нерва». Ссылка Springer. SpringerReference . Springer-Verlag. 2011. DOI : 10.1007 / springerreference_39307 .
  26. ^ Леонард С.Е., Мандаракас М.Р., Гондим Ф.А., Бейтман К., Феррейра М.Л., Корнблат Д.Р. и др. (Ноябрь 2019 г.). «Диагностика и лечение синдрома Гийена-Барре за десять шагов» . Обзоры природы. Неврология . 15 (11): 671–683. DOI : 10.1038 / s41582-019-0250-9 . PMC 6821638 . PMID 31541214 .  
  27. ^ Льюис Р.А. (октябрь 2017 г.). «Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия». Текущее мнение в неврологии . 30 (5): 508–512. DOI : 10,1097 / WCO.0000000000000481 . PMID 28763304 . 
  28. ^ Линдси KW (2011). «РАЗДЕЛ IV - ЛОКАЛИЗИРОВАННОЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ И ЕГО ЛЕЧЕНИЕ C. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ НЕРВЫ И МЫШЦЫ». Иллюстрированная неврология и нейрохирургия . Черчилль Ливингстон. С. 429–487. ISBN 978-0-443-06957-4. OCLC  972843900 .
  29. ^ Leypoldt F, Wandinger КП (март 2014). «Паранеопластические неврологические синдромы» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 175 (3): 336–48. DOI : 10.1111 / cei.12185 . PMC 3927895 . PMID 23937626 .  
  30. ^ а б Веймер LH, Анзиска Y (2007). Метаболические, иммуноопосредованные и токсические невропатии . Неврология и клиническая неврология . Эльзевир. С. 1113–1126. DOI : 10.1016 / b978-0-323-03354-1.50087-0 . ISBN 978-0-323-03354-1.
  31. Перейти ↑ Morrison B, Chaudhry V (февраль 2012 г.). «Медикаментозные, токсические и витаминно-зависимые невропатии». Континуум . 18 (1): 139–60. DOI : 10,1212 / 01.CON.0000411565.49332.84 . PMID 22810074 . 
  32. ^ Toyooka K, Fujimura H (октябрь 2009). «Ятрогенные невропатии». Текущее мнение в неврологии . 22 (5): 475–9. DOI : 10.1097 / WCO.0b013e32832fbc52 . PMID 19593126 . 
  33. Перейти ↑ Morrison B, Chaudhry V (февраль 2012 г.). «Медикаментозные, токсические и витаминно-зависимые невропатии». Континуум . 18 (1): 139–60. DOI : 10,1212 / 01.CON.0000411565.49332.84 . PMID 22810074 . 
  34. ^ Линдси KW (2011). «РАЗДЕЛ IV - ЛОКАЛИЗИРОВАННОЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ И ЕГО ЛЕЧЕНИЕ C. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ НЕРВЫ И МЫШЦЫ». Иллюстрированная неврология и нейрохирургия . Черчилль Ливингстон. С. 429–487. ISBN 978-0-443-06957-4. OCLC  972843900 .
  35. ^ Pau D, Al Zubidi N, Yalamanchili S, Plant GT, Ли AG (июль 2011). «Неврит зрительного нерва» . Глаз . 25 (7): 833–42. DOI : 10.1038 / eye.2011.81 . PMC 3178158 . PMID 21527960 .  
  36. ^ Леонард С.Е., Мандаракас М.Р., Гондим Ф.А., Бейтман К., Феррейра М.Л., Корнблат Д.Р. и др. (Ноябрь 2019 г.). «Диагностика и лечение синдрома Гийена-Барре за десять шагов» . Обзоры природы. Неврология . 15 (11): 671–683. DOI : 10.1038 / s41582-019-0250-9 . PMC 6821638 . PMID 31541214 .