Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Нинтеданиб
Нинтеданиб
Нинтеданиб
Клинические данные
Торговые наименованияВаргатеф, Офев
Другие именаBIBF 1120
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa615009
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность4,7%
Связывание с белками97,8%
МетаболизмЭстеразы , глюкуронизация
Ликвидация Период полураспада10–15 часов
Экскреция93% через фекалии
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
  • D10481
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 85164 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL502835
Лиганд PDB
  • XIN ( PDBe , RCSB PDB )
ECHA InfoCard100.237.441
Химические и физические данные
ФормулаC 31 H 33 N 5 O 4
Молярная масса539,636  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Нинтеданиб , продаваемый под торговыми марками Ofev и Vargatef , представляет собой пероральный препарат, используемый для лечения идиопатического легочного фиброза, а также вместе с другими лекарствами для некоторых типов немелкоклеточного рака легких . [2]

В марте 2020 года он был одобрен для использования в США для лечения хронических фиброзных (рубцовых) интерстициальных заболеваний легких (ILD) с прогрессирующим фенотипом (признаком). [3] Это первое лечение этой группы фиброзных заболеваний легких, которые со временем ухудшаются, и одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [3]

Общие побочные эффекты включают боль в животе, рвоту и диарею. [4] Это небольшая молекула тирозин-киназы ингибитор , ориентации сосудистого эндотелиального фактора роста рецептора , фибробластов рецептор фактора роста и тромбоцитарный рецептор фактора роста . [ требуется медицинская цитата ]

Ofev был разработан Boehringer Ingelheim . Он получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для использования при идиопатическом фиброзе легких в 2014 году - это один из двух препаратов, доступных для лечения IPF, и с тех пор многочисленные исследования продемонстрировали его эффективность в замедлении прогрессирующего терминального заболевания легких. [5]

Медицинское использование [ править ]

Идиопатический фиброз легких [ править ]

Нинтеданиб используется для лечения идиопатического фиброза легких . [6] было показано , чтобы замедлить снижение форсированной жизненной емкости , [7] [8] , и это также улучшает человек качество жизни . [9] Нинтеданиб не улучшает выживаемость у людей с ИЛФ. [10] Он препятствует таким процессам, как пролиферация фибробластов, дифференцировка и формирование внеклеточного матрикса. [11] Национальный институт здоровья и ухода за выдающиеся достижения(NICE) рекомендует нинтеданиб в случаях IPF, когда FVC составляет 50-80% от прогнозируемого. NICE рекомендует прекратить терапию, если ФЖЕЛ человека уменьшается на 10% или более за 12-месячный период, что указывает на прогрессирование заболевания, несмотря на лечение. [12]

Рак легких [ править ]

Он также используется в комбинации с доцетакселом в качестве лечения второй линии для взрослых пациентов с местнораспространенным, метастатическим или местно-рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого по гистологии аденокарциномы . [13] Неясно, как эта комбинация сравнивается с другими препаратами второго ряда, поскольку сравнения не проводились по состоянию на 2014 год. [13]

Противопоказания [ править ]

Нинтеданиб противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к нинтеданибу, арахису или сою. [14] Нинтеданиб не тестировался у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени. Учитывая, что препарат метаболизируется в печени, для таких пациентов он может быть небезопасным. [15] Нинтеданиб можно использовать в гериатрической популяции без изменения дозы. Он не изучался в педиатрической популяции и, следовательно, не может назначаться пациентам моложе 18 лет. Также он противопоказан при беременности [14]

Побочные эффекты [ править ]

Общие побочные эффекты, отмеченные при приеме нинтеданиба, включают анорексию , тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, перфорацию желудочно-кишечного тракта , потерю веса, артериальную тромбоэмболию (включая инфаркт миокарда ), кровотечение, гипотиреоз , повышение ферментов печени и головную боль . Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта уменьшаются при одновременном применении нинтеданиба с пищей. [12]

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме нинтеданиба, усиливались при более высокой дозе. По этой причине в последующих испытаниях использовалась столь же клинически эффективная более низкая доза. [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Нинтеданиб конкурентно ингибирует как нерецепторные тирозинкиназы (nRTK), так и рецепторные тирозинкиназы (RTK). NRTK-мишени нинтеданиба включают Lck , Lyn и Src . RTK-мишени нинтеданиба включают рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) α и β; рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) 1, 2 и 3; рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) 1, 2 и 3; и FLT3 . Его использование в IPF основано на его ингибировании PDGFR, FGFR и VEGFR, которые увеличивают пролиферацию, миграцию и трансформацию фибробластов. [12]

Фармакокинетика [ править ]

BIBF 1202, основной метаболит нинтеданиба

Лишь небольшой процент перорально принятого нинтеданиба всасывается в кишечнике, частично из-за транспортных белков (таких как P-гликопротеин), перемещающих вещество обратно в просвет. В сочетании с высоким эффектом первого прохождения это приводит к пероральной биодоступности около 4,7% для таблетки 100 мг. [25] [14] [15] Пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 2–4 часа после перорального приема в форме мягкой желатиновой капсулы. [14]

Нинтеданиб в основном инактивируется эстеразами, которые расщепляют метиловый эфир, в результате образуется форма свободной карбоновой кислоты , которая затем глюкуронидируется уридиндифосфат- глюкуронозилтрансферазами и выводится в основном с желчью и фекалиями . Соответствующий метаболизм, опосредованный цитохромом P450 , не наблюдался. [15]

Взаимодействия [ править ]

Нинтеданиб является субстратом переносчика Р-гликопротеина, который перемещает абсорбированное вещество обратно в просвет кишечника . Известно, что ингибитор Р-гликопротеина кетоконазол увеличивает уровень нинтеданиба в плазме крови в 1,8 раза; Ожидается, что другие ингибиторы, такие как эритромицин или циклоспорин , будут иметь аналогичный эффект. С другой стороны, индуктор Р-гликопротеина рифампицин снижает уровень нинтеданиба в плазме вдвое; другие индукторы, такие как карбамазепин , фенитоин или зверобой, вероятно, также снижают уровни в плазме. [15]

Химия [ править ]

Этансульфоновая кислота

Препарат применяется в виде его соли с этансульфоновой кислотой . Эта соль, эсилат нинтеданиба, представляет собой желтое кристаллическое твердое вещество, которое плавится при температуре от 244 ° C (471 ° F) до 251 ° C (484 ° F). Он имеет плохую растворимость в воде и несколько лучшую растворимость в диметилсульфоксиде при 25 г / л. [26]

История [ править ]

Идиопатический фиброз легких [ править ]

Нинтеданиб был одобрен для лечения идиопатического легочного фиброза 15 октября 2014 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [27] и получил положительное заключение Европейского агентства по лекарственным средствам 20 ноября 2014 г., а в январе был одобрен Европейским союзом. 2015. [28] [29] Он также одобрен в Канаде, Японии, Швейцарии и других странах. [30] [ неудачная проверка ]

В двух повторных рандомизированных клинических испытаниях оценивалась эффективность и безопасность нинтеданиба для лечения идиопатического фиброза легких. [31] Первичной конечной точкой исследования было влияние на функцию легких, измеренное по форсированной жизненной емкости легких. В общей сложности 1066 пациентов получали либо 150 мг нинтеданиба, либо плацебо и обследовались через 52 недели. По окончании периода наблюдения нинтеданиб уменьшал снижение форсированной жизненной емкости легких. [31] В исследовании диарея была наиболее частым нежелательным явлением и была выше в группе нинтеданиба по сравнению с группой плацебо. [31]

FDA присвоило нинтеданибу статус орфанного препарата для лечения идиопатического легочного фиброза в США с июня 2011 г. по 15 октября 2021 г. [32]

Рак легких [ править ]

Нинтеданиб был одобрен для комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого в Европейском Союзе в 2014 году [15] [33] и одобрен для этого показания в других частях мира. [30]

FDA присвоило нинтеданибу статус орфанного препарата в США для лечения системного склероза (включая связанное с ним интерстициальное заболевание легких) с июля 2016 г. по 6 сентября 2019 г. [34]

Другие интерстициальные заболевания легких [ править ]

Перед тем, как 6 сентября 2019 года препарат был одобрен в США, препарат получил статус приоритетного обзора со стороны FDA, чтобы замедлить скорость снижения легочной функции у пациентов с интерстициальным заболеванием легких, связанным с системным склерозом (SSc-ILD). [35] [36] Это первое одобренное FDA лекарство от этого редкого заболевания легких. [35] Эффективность нинтеданиба для лечения СС-ВЗЛ была изучена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 576 пациентов в возрасте от 20 до 79 лет с этим заболеванием. [35] Субъекты получали лечение в течение 52 недель, некоторые - до 100 недель. [35]Первичный тест на эффективность измерял форсированную жизненную емкость легких, или FVC, которая является мерой функции легких, определяемой как количество воздуха, которое может быть принудительно выдохнуто из легких после максимально возможного глубокого вдоха. [35] У тех, кто принимал нинтеданиб, снижение функции легких было меньше, чем у тех, кто принимал плацебо. [35] Общий профиль безопасности, наблюдаемый в группе лечения нинтеданибом, соответствовал известному профилю безопасности терапии. [35] Наиболее частым серьезным нежелательным явлением у пациентов, получавших нинтеданиб, была пневмония (2,8% нинтеданиба против 0,3% плацебо). [35]О побочных реакциях, приводящих к постоянному снижению дозы, сообщалось у 34% субъектов, получавших нинтеданиб, по сравнению с 4% субъектов, получавших плацебо. [35] Диарея была наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к постоянному снижению дозы у пациентов, получавших нинтеданиб. [35]

Безопасность и эффективность нинтеданиба для лечения хронических фиброзных интерстициальных заболеваний легких с прогрессирующим фенотипом у взрослых оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 663 взрослых. [3] Средний возраст испытуемых составлял 66 лет, причем мужчин было больше (54%), чем женщин. [3] Первичным тестом на эффективность была форсированная жизненная емкость легких, которая является мерой функции легких. [3] Он определяется как количество воздуха, которое может быть принудительно выдохнуто из легких после максимально глубокого вдоха. [3] В течение 52-недельного периода испытуемые получали либо 150 миллиграммов нинтеданиба два раза в день, либо плацебо. [3]Через 52 недели у людей, получавших нинтеданиб, снижение функции легких было меньше, чем у людей, получавших плацебо. [3]

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставил nintedanib назначение приоритетного рассмотрения и прорывной назначение терапии. [3] FDA предоставило разрешение на использование Офев компании Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. [3]

Общество и культура [ править ]

Берингер использует торговую марку Ofev для маркетинга нинтеданиба для лечения идиопатического фиброза легких, а Vargatef - для продажи лекарства от рака легких. [37]

Исследование [ править ]

Нинтеданиб проходит испытания [ когда? ] в нескольких фазах I – III клинических испытаний рака. Ингибиторы ангиогенеза, такие как нинтеданиб, могут быть эффективны в ряде типов солидных опухолей, включая рак легких, яичников, метастатический рак кишечника, печени и мозга. [ требуется медицинская цитата ]

Текущее [ когда? В исследованиях фазы II изучается влияние нинтеданиба на пациентов с раком мочевого пузыря, метастатическим раком кишечника, раком печени и мультиформной глиобластомой головного мозга . [38]

Испытания фазы III исследуют [ когда? ] использование нинтеданиба в сочетании с карбоплатином и паклитакселом в качестве терапии первой линии для пациентов с раком яичников . [39]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Использование Нинтеданиба (Офев) во время беременности» . Drugs.com . 16 сентября 2019 . Дата обращения 9 марта 2020 .
  2. ^ "Варгатеф EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 20 января 2020 . Дата обращения 9 марта 2020 .
  3. ^ a b c d e f g h i j «FDA одобряет первый курс лечения группы прогрессирующих интерстициальных заболеваний легких» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 9 марта 2020 . Дата обращения 9 марта 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  4. ^ «Побочные эффекты нинтеданиба» . Проверено 24 октября 2015 года .
  5. ^ "Нинтеданиб" .
  6. ^ "Нинтеданиб" . наркотики.com . Проверено 12 февраля 2015 года .
  7. ^ Ahluwalia N, Shea BS, Tager AM (октябрь 2014). «Новые терапевтические цели при идиопатическом фиброзе легких. Стремление обуздать неконтролируемую реакцию заживления ран» . Американский журнал респираторной медицины и реанимации . 190 (8): 867–78. DOI : 10.1164 / rccm.201403-0509pp . PMC 4299574 . PMID 25090037 .  
  8. ^ Маццеи ME, Richeldi L, Коллар HR (июнь 2015). «Нинтеданиб в лечении идиопатического фиброза легких» . Терапевтические достижения в лечении респираторных заболеваний . 9 (3): 121–9. DOI : 10.1177 / 1753465815579365 . PMID 25862013 . 
  9. ^ Dimitroulis IA (сентябрь 2014). «Нинтеданиб: новый подход к лечению идиопатического фиброза легких» . Респираторная помощь . 59 (9): 1450–5. DOI : 10.4187 / respcare.03023 . PMID 24782550 . 
  10. ^ Брантон л, Knollman В, Хилал-Дандан R (26 октября 2017 г.). Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии», 13-е издание . McGraw Hill Professional. ISBN 9781259584749.
  11. ^ Воллин, Лутц; Векс, Ева; Пауч, Александр; Шнапп, Гизела; Хостеттлер, Катрин Э .; Стоуассер, Сюзанна; Колб, Мартин (5 марта 2015 г.). «Механизм действия нинтеданиба при лечении идиопатического фиброза легких» . Европейский респираторный журнал . 45 (5): 1434–1445. DOI : 10.1183 / 09031936.00174914 . ISSN 0903-1936 . PMC 4416110 . PMID 25745043 .   
  12. ^ a b c «Нинтеданиб для лечения идиопатического фиброза легких» (PDF) . Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) . 27 января 2016 г. TA379 . Дата обращения 7 августа 2019 . Выложите резюме .
  13. ^ а б Попат С., Меллемгаард А., Фарбах К., Мартин А., Риццо М., Кайзер Р. и др. (5 декабря 2014 г.). «Нинтеданиб плюс доцетаксел в качестве терапии второй линии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого: сетевой метаанализ». Будущая онкология . 11 (3): 409–20. DOI : 10.2217 / fon.14.290 . PMID 25478720 . 
  14. ^ a b c d "Монография по продукту" (PDF) . 10 октября 2018 . Проверено 16 октября 2018 года .
  15. ^ a b c d e Haberfeld H (ред.). Кодекс Австрии (на немецком языке) (изд. 2014/2015). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  16. ^ Хильберг Р, Tontsch-Грунт U, Colbatzky Ж, Хеккель А, Лотц Р, ван Мил JC, Рот ГДж (2004). «BIBF1120 - новый низкомолекулярный тройной ингибитор ангиокиназы: профилирование как клинический кандидат для лечения рака». Европейский журнал противораковых добавок . 2 (50): 50. DOI : 10.1016 / S1359-6349 (04) 80166-6 .
  17. ^ Hilberg F, Roth GJ, Krssak M, Kautschitsch S, Sommergruber W, Tontsch-Grunt U и др. (Июнь 2008 г.). «BIBF 1120: тройной ингибитор ангиокиназы с длительной блокадой рецепторов и хорошей противоопухолевой эффективностью» . Исследования рака . 68 (12): 4774–82. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6307 . PMID 18559524 . 
  18. ^ Reck M, Kaiser R, Eschbach C, Stefanic M, Love J, Gatzemeier U, et al. (Июнь 2011 г.). «Двойное слепое исследование фазы II для изучения эффективности и безопасности двух доз тройного ингибитора ангиокиназы BIBF 1120 у пациентов с рецидивирующим распространенным немелкоклеточным раком легкого» . Анналы онкологии . 22 (6): 1374–81. DOI : 10.1093 / annonc / mdq618 . PMID 21212157 . 
  19. ^ Окамото I, Канеда Х, Сато Т, Окамото В, Миядзаки М, Моринага Р. и др. (Октябрь 2010 г.). «Фаза I исследования безопасности, фармакокинетики и биомаркеров BIBF 1120, перорального ингибитора тройной тирозинкиназы у пациентов с развитыми солидными опухолями» . Молекулярная терапия рака . 9 (10): 2825–33. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-10-0379 . PMID 20688946 . 
  20. ^ Mross K, Stefanic M, Gmehling D, Frost A, Baas F, Unger C и др. (Январь 2010 г.). «Фаза I исследования ингибитора ангиогенеза BIBF 1120 у пациентов с запущенными солидными опухолями» . Клинические исследования рака . 16 (1): 311–9. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-0694 . PMID 20028771 . 
  21. ^ Ledermann JA (2009). «Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II с использованием поддерживающей терапии для оценки нацеленного на сосуды агента BIBF 1120 после лечения рецидивирующего рака яичников (РЯ)». Журнал клинической онкологии . 27 (15с): (доп., Абстр. 5501). DOI : 10.1200 / jco.2009.27.15_suppl.5501 .
  22. ^ Kropff M, Kienast J, Bisping G, Berdel WE, Gaschler-Markefski B, Stopfer P и др. (Октябрь 2009 г.). «Открытое исследование увеличения дозы BIBF 1120 у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой». Противораковые исследования . 29 (10): 4233–8. PMID 19846979 . 
  23. ^ Ellis PM, Kaiser R, Zhao Y, Stopfer P, S Gyorffy, Ханна N (май 2010). «Открытое исследование фазы I непрерывного лечения BIBF 1120, тройным ингибитором ангиокиназы, и пеметрекседом у предварительно получавших лечение пациентов с немелкоклеточным раком легкого» . Клинические исследования рака . 16 (10): 2881–9. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-2944 . PMID 20460487 . 
  24. ^ du Bois A, Huober J, Stopfer P, Pfisterer J, Wimberger P, Loibl S, et al. (Февраль 2010 г.). «Открытое исследование фазы I увеличения дозы перорального BIBF 1120 в сочетании со стандартным паклитакселом и карбоплатином у пациентов с запущенными гинекологическими злокачественными новообразованиями» . Анналы онкологии . 21 (2): 370–5. DOI : 10.1093 / annonc / mdp506 . PMID 19889612 . 
  25. ^ "МОНОГРАФИЯ ПРОДУКТА" (PDF) . www.boehringer-ingelheim.ca . 10 августа 2018 . Проверено 12 июня 2019 .
  26. ^ Sicherheitsdatenblatt [Паспорт безопасности] Нинтеданибесилат (на немецком языке)
  27. ^ "FDA утверждает офев" . наркотики.com . Проверено 12 февраля 2015 года .
  28. ^ "Офев ЕПАР" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 20 января 2020 . Дата обращения 9 марта 2020 .
  29. ^ «OFEV (нинтеданиб *) одобрен в ЕС для лечения IPF» . Архив пресс-релизов компании Boehringer Ingelheim . 19 января 2015 . Дата обращения 13 мая 2015 .
  30. ^ а б "LexiComp" . Клиническая информация о лекарствах Wolters Kluwer .
  31. ^ a b c Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown K, Costabel U, Cottin V, Flaherty KR, Hansell DM, Inoue Y, Kim DS, Kolb M, Nicholson AG, Noble PW, Selman M, Танигучи Х., Брун М., Ле Маульф Ф., Жирар М., Стоуассер С., Шленкер-Херцег Р., Дисс Б., Коллард Х. Р., Исследователи испытаний INPULSIS (май 2014 г.). «Эффективность и безопасность нинтеданиба при идиопатическом фиброзе легких» . N Engl J Med . 370 (22): 2071–82. DOI : 10.1056 / NEJMoa1402584 . PMID 24836310 . 
  32. ^ «Обозначение и одобрение орфанного препарата нинтеданиб» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Дата обращения 9 марта 2020 .
  33. ^ «Варгатеф (нинтеданиб *) одобрен в ЕС для лечения больных раком легких с запущенной аденокарциномой после химиотерапии первой линии» . Архив пресс-релизов компании Boehringer Ingelheim . 27 ноября 2014. Архивировано из оригинала 12 мая 2015 года . Дата обращения 13 мая 2015 .
  34. ^ «Обозначение и одобрение орфанного препарата нинтеданиб» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Дата обращения 9 марта 2020 .
  35. ^ a b c d e f g h i j «FDA одобряет первое лечение пациентов с редким типом заболевания легких» (пресс-релиз). 6 сентября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  36. ^ https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/fda-approves-nintedanib-ssc-ild
  37. ^ "Офев Берингера одобрен FDA для лечения редких заболеваний легких" . 17 октября 2014 . Проверено 24 октября 2015 года .
  38. ^ ClinicalTrials.gov : BIBF 1120
  39. ^ Номер клинического испытания NCT01015118 для «LUME-Ovar 1: Нинтеданиб (BIBF 1120) или плацебо в комбинации с паклитакселом и карбоплатином в терапии первой линии рака яичников» на ClinicalTrials.gov

Внешние ссылки [ править ]

  • «Нинтеданиб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.