Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с O-Desmethyltramadol )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Десметрамадол
О-десметилтрамадол рацемат 2DCSD3.svg
Клинические данные
Другие именаО- дезметилтрамадол; O -DSMT; Омнитрам
Фармакокинетические данные
МетаболизмCYP3A4 и CYP2B6 [1]
Ликвидация Период полураспада6-8 часов
Идентификаторы
  • 3- (2 - ((диметиламино) метил) -1-гидроксициклогексил) фенол
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 15 H 23 N O 2
Молярная масса249,354  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • OC2 (c1cc (O) ccc1) CCCCC2CN (C) C
  • InChI = 1S / C15H23NO2 / c1-16 (2) 11-13-6-3-4-9-15 (13,18) 12-7-5-8-14 (17) 10-12 / ч5,7- 8,10,13,17-18H, 3-4,6,9,11H2,1-2H3 проверитьY
  • Ключ: UWJUQVWARXYRCG-UHFFFAOYSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Desmetramadol ( INN ), также известный как O -desmethyltramadol ( O -DSMT ), является опиоидный анальгетик и основной активный метаболит из трамадола . [2] Трамадол деметилируется печеночным ферментом CYP2D6 [3] так же, как кодеин.и, таким образом, аналогично вариации эффектов, наблюдаемых с кодеином, люди с менее активной формой CYP2D6 («плохие метаболизаторы») будут иметь тенденцию к снижению обезболивающего эффекта от трамадола. Это также приводит к эффекту потолка (в зависимости от доступности CYP2D6), который ограничивает терапевтический диапазон трамадола лечением умеренной боли.

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

(+) - Десметрамадол является полным агонистом μ-опиоидных рецепторов, обусловленным смещением G-белка . [4] Он показывает сравнительно меньшее сродство к δ- и κ-опиоидным рецепторам . [5]

Два энантиомера десметрамадола демонстрируют совершенно разные фармакологические профили; [6] и (+), и (-) - десметрамадол неактивны в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина , [7] но (-) - десметрамадол сохраняет активность в качестве ингибитора обратного захвата норадреналина , [8] и, таким образом, смесь как исходного соединения, так и метаболиты вносят значительный вклад в сложный фармакологический профиль трамадола. Хотя множественные рецепторы-мишени могут быть полезными при лечении боли (особенно сложных болевых синдромов, таких как невропатическая боль), они увеличивают вероятность лекарственного взаимодействия по сравнению с другими опиоидами, а также могут способствовать возникновению побочных эффектов .

Desmetramadol также является антагонистом из серотонина 5-HT 2C рецепторов , в фармакологически значимых концентрациях, с помощью конкурентного ингибирования. [9] Это говорит о том, что очевидные антидепрессивные свойства трамадола могут быть, по крайней мере, частично опосредованы десметрамадолом, таким образом увеличивая продолжительность терапевтического эффекта.

Ингибирование рецептора 5-HT 2C является предполагаемым фактором в механизме антидепрессивного действия агомелатина и мапротилина . Потенциальная селективность и благоприятный профиль побочных эффектов десметрамадола по сравнению с его пролекарством, трамадолом, делают его более подходящим для клинического использования, хотя такие крупномасштабные контролируемые испытания с пациентами не проводились.

При ингибировании рецептора последующая передача сигналов вызывает высвобождение дофамина и норадреналина, и считается, что рецептор в значительной степени регулирует настроение, беспокойство, кормление и репродуктивное поведение. Рецепторы 5-HT 2C регулируют высвобождение дофамина в полосатом теле, префронтальной коре, прилежащем ядре, гиппокампе, гипоталамусе и миндалевидном теле, среди прочего. [10]

Исследования показывают, что у некоторых жертв самоубийства аномально высокое количество рецепторов 5-HT 2C в префронтальной коре головного мозга. [11] Существуют противоречивые данные о том, что агомелатин, антагонист 5-HT 2C , является эффективным антидепрессантом . [12] Антагонизм агомелатина к рецепторам 5-HT 2C приводит к увеличению активности дофамина и норадреналина во фронтальной коре головного мозга.

Фармакокинетика [ править ]

Метаболиты [ править ]

Десметрамадол метаболизируется в печени в активный метаболит N , O- дидесметилтрамадол через CYP3A4 и CYP2B6 . Неактивный метаболит трамадола N- десметилтрамадол метаболизируется в активный метаболит N , O- дидесметилтрамадол с помощью CYP2D6 .

История [ править ]

Разработка тапентадола [ править ]

Опиоидный препарат тапентадол был разработан для имитации действия десметрамадола с целью создания слабого-умеренного анальгетика, который не зависит от метаболической активации. Однако тапентадол обычно считается более сильным анальгетиком, чем трамадол. Это может быть иллюзией из-за эффектов трамадола, зависящих от метаболизма.

Общество и культура [ править ]

Рекреационное использование [ править ]

Десметрамадол недавно был продан как легальный заменитель запрещенных опиоидных препаратов либо в виде порошка, либо в смеси с другими препаратами. Один такой смеси продаются под торговой маркой Криптон и содержащие порошкообразный кратом листьев ( КРАТОМ ) с добавкой desmetramadol , как сообщается , связана с , по меньшей мере 9 случайных смертей от передозировки в течение 2010-2011 гг. [13] [14] [15]

Законность [ править ]

Соединенное Королевство [ править ]

Десметрамадол был внесен в список лекарств класса А в Соединенном Королевстве 26 февраля 2013 г. [16]

См. Также [ править ]

  • Список исследуемых анальгетиков

Ссылки [ править ]

  1. ^ Трамадол Фармакокинетика , PharmGKB
  2. ^ Sevcik Дж, Nieber К, Дриссен В, Иллес Р (сентябрь 1993). «Действие центрального анальгетика трамадола и его основного метаболита, O-десметилтрамадола, на нейроны голубого пятна крысы» . Британский журнал фармакологии . 110 (1): 169–76. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1993.tb13788.x . PMC  2175982 . PMID  8220877 .
  3. ^ Borlak Дж, Германн R, Эрба К, Тум Т (ноябрь 2003 г.). «Быстрый и простой анализ генотипирования CYP2D6 - тематическое исследование с анальгетиком трамадолом». Обмен веществ . 52 (11): 1439–43. DOI : 10.1016 / s0026-0495 (03) 00256-7 . PMID 14624403 . 
  4. ^ Zebala JA, Шулер Д. Кан SJ, Maeda DY (2019). «Десметрамадол идентифицирован как агонист µ-опиоидных рецепторов, связанный с G-белком» . Границы фармакологии . 10 : 1680. DOI : 10.3389 / fphar.2019.01680 . PMC 7025522 . PMID 32116679 .  
  5. ^ Potschka H, Friderichs E, Лешер W (сентябрь 2000). «Противосудорожные и проконвульсантные эффекты трамадола, его энантиомеров и его метаболита M1 в модели эпилепсии на крысах киндлинг» . Британский журнал фармакологии . 131 (2): 203–12. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0703562 . PMC 1572317 . PMID 10991912 .  
  6. ^ Гарридо MJ, Valle M, Campanero MA, Кальво R, Trocóniz IF (октябрь 2000). «Моделирование антиноцицептивного взаимодействия in vivo между опиоидным агонистом, (+) - O-десметилтрамадолом, и ингибитором обратного захвата моноаминов, (-) - O-десметилтрамадолом, у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 295 (1): 352–9. PMID 10992001 . 
  7. ^ Bamigbade Т.А., Дэвидсон C, Лэнгфорд RM, Stamford JA (сентябрь 1997). «Действия трамадола, его энантиомеров и основного метаболита, O-десметилтрамадола, на отток серотонина (5-HT) и захват в ядре спинного шва крысы». Британский журнал анестезии . 79 (3): 352–6. DOI : 10.1093 / ВпМ / 79.3.352 . PMID 9389855 . 
  8. ^ Дриссен B, Рейман W, Giertz H (март 1993). «Влияние центрального анальгетика трамадола на поглощение и высвобождение норадреналина и дофамина in vitro» . Британский журнал фармакологии . 108 (3): 806–11. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1993.tb12882.x . PMC 1908052 . PMID 8467366 .  
  9. ^ Хоришита Т, Минами К, Уэдзоно Y, Сираиси М, Огата Дж, Окамото Т, Сигемацу А (2006). «Метаболит трамадола, O-десметил трамадол, ингибирует рецепторы 5-гидрокситриптамина типа 2C, экспрессируемые в ооцитах Xenopus». Фармакология . 77 (2): 93–9. DOI : 10.1159 / 000093179 . PMID 16679816 . S2CID 23775035 .  
  10. ^ Хейлер ЛК, Чжоу л, Баджва Р, Хсу Дж, Tecott ЛГ (июль 2007 г.). «Рецепторы серотонина 5-HT (2C) регулируют тревожное поведение» . Гены, мозг и поведение . 6 (5): 491–6. DOI : 10.1111 / j.1601-183X.2007.00316.x . PMID 17451451 . S2CID 143950479 .  
  11. ^ Niswender CM, Herrick-Davis K, Dilley GE, Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA и др. (Май 2001 г.). «Редактирование РНК человеческого рецептора серотонина 5-HT2C. Изменения в суициде и последствия для серотонинергической фармакотерапии» . Нейропсихофармакология . 24 (5): 478–91. DOI : 10.1016 / S0893-133X (00) 00223-2 . PMID 11282248 . 
  12. ^ Десять D, Baghai TC, Möller HJ (июнь 2010). «Агомелатин: доказательства его места в лечении депрессии» . Основные доказательства . 4 : 171–9. DOI : 10,2147 / CE.S6005 . PMC 2899775 . PMID 20694073 .  
  13. ^ Арндт T, U Классен, Güssregen B, Schröfel S, Stürzer B, Верле A, Wolf G (май 2011). «Алкалоиды кратома и О-десметилтрамадол в моче потребителя травяной смеси« Криптон »». Международная криминалистическая экспертиза . 208 (1–3): 47–52. DOI : 10.1016 / j.forsciint.2010.10.025 . PMID 21112167 . 
  14. ^ Бакстрём BG, Классон G, Löwenhielm P, Thelander G (2010). «[Криптон - новый смертельный интернет-наркотик. С октября 2009 года в Швеции умерло девять молодых людей]». Lakartidningen . 107 (50): 3196–7. PMID 21294331 . 
  15. ^ Kronstrand R, Roman M, Thelander G, Eriksson A (май 2011). «Непреднамеренные смертельные отравления митрагинином и О-десметилтрамадолом из смеси трав Криптона» . Журнал аналитической токсикологии . 35 (4): 242–7. DOI : 10.1093 / anatox / 35.4.242 . PMID 21513619 . 
  16. ^ "Приказ о злоупотреблении наркотиками (обозначение) (поправка) (Англия, Уэльс и Шотландия) 2013" . Министерство внутренних дел Великобритании. 31 января 2013 г.