Патофизиология болезни Паркинсона заключается в гибели дофаминергических нейронов в результате изменения биологической активности в головном мозге по отношению к болезни Паркинсона (БП). Существует несколько предложенных механизмов гибели нейронов при БП; однако не все из них хорошо изучены. Пять предполагаемых основных механизмов гибели нейронов при болезни Паркинсона включают агрегацию белков в тельцах Леви , нарушение аутофагии , изменения клеточного метаболизма или функции митохондрий , нейровоспаление и гематоэнцефалический барьер .(ГЭБ) нарушение, приводящее к негерметичности сосудов. [1]
Первой основной предполагаемой причиной гибели нейронов при болезни Паркинсона является связывание или олигомеризация белков . Белок альфа-синуклеин имеет повышенное присутствие в мозге пациентов с болезнью Паркинсона, и, поскольку альфа-синуклеин нерастворим, он агрегирует с образованием телец Леви (показано слева) в нейронах. Традиционно считалось, что тельца Леви являются основной причиной гибели клеток при болезни Паркинсона; однако более поздние исследования показывают, что тельца Леви приводят к другим эффектам, вызывающим гибель клеток. [2] Несмотря на это, тельца Леви широко признаны патологическим маркером болезни Паркинсона.
Тельца Леви сначала появляются в обонятельной луковице , продолговатом мозге и покрышке моста ; больные на этой стадии бессимптомны. По мере прогрессирования заболевания тельца Леви развиваются в черной субстанции , областях среднего и базальных отделов переднего мозга , а также в неокортексе .
Этот механизм подтверждается тем фактом, что α-синуклеин не токсичен, когда не может образовывать агрегаты; что белки теплового шока, которые помогают в рефолдинге белков, восприимчивых к агрегации, благотворно влияют на БП при избыточной экспрессии; и что реагенты, которые нейтрализуют агрегированные виды, защищают нейроны в клеточных моделях сверхэкспрессии α-синуклеина. [3]
Альфа-синуклеин , по- видимому, является ключевым связующим звеном между снижением репарации ДНК и болезнью Паркинсона. [4] Альфа-синуклеин активирует ATM ( мутированную атаксию-телеангиэктазию ), основную сигнальную киназу восстановления повреждений ДНК . Альфа-синуклеин связывается с разрывами в двухцепочечной ДНК и облегчает процесс репарации ДНК путем негомологичного соединения концов . [5] Было высказано предположение [5] , что цитоплазматическая агрегация альфа-синуклеина с образованием телец Леви снижает его ядерные уровни, что приводит к уменьшению репарации ДНК, увеличению разрывов двухцепочечной ДНК и увеличению запрограммированной гибели клеток .нейроны .
Второй основной предполагаемый механизм гибели нейронов при болезни Паркинсона, аутофагия , представляет собой механизм, с помощью которого внутренние компоненты клетки расщепляются и перерабатываются для дальнейшего использования. [2] [6] Было показано, что аутофагия играет роль в здоровье мозга, помогая регулировать клеточную функцию. Нарушение механизма аутофагии может привести к нескольким различным типам заболеваний, таких как болезнь Паркинсона. [6] [7]