Фармакокинетика прогестерона.

Фармакокинетика прогестерона.

Клинические данные
Пути администрирования	• через рот ( капсула ) • сублингвально ( таблетки ) • трансдермальный ( крем , гель ) • Вагинальный (капсула, таблетка, гель, суппозиторий , кольцо ) • Ректально (суппозитории) • IM инъекции ( масляный раствор ) • SC инъекций ( водн. Р - р . ) • Внутриматочная ( ВМС )
Класс препарата	Гестаген ; Антиминералокортикоид ; Нейростероид
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Орально: <2,4% [1] Вагинально: 4–8% [2] [3] [4]
Связывание с белками	98–99%: [5] [6] • Альбумин : 80% • CBG : 18% • SHBG : <1% • Не содержит: 1-2%
Метаболизм	В основном печень : • 5α- и 5β-редуктаза • 3α- и 3β-HSD • 20α- и 20β-HSD • Конъюгация • 17α-гидроксилаза • 21-гидроксилаза • CYP (например, CYP3A4 )
Метаболиты	• Дигидропрогестероны • Прегнанолоны • Прегнандиолы • 20α-гидроксипрогестерон • 17α-гидроксипрогестерон • Прегнантриолы • 11-дезоксикортикостерон (и конъюгаты глюкуронид / сульфат )
Ликвидация Период полураспада	• Перорально: 5–10 часов (во время еды) [7] [8] • Сублингвально: 6–7 часов [9] • Вагинально: 14–50 часов [10] [9] • Трансдермально: 30–40 часов [11] • IM : 20-28 часов [12] [10] [13] • СК : 13-18 часов [13] • IV : 3-90 минут [14]
Экскреция	Желчь и моча [15] [16]

В фармакокинетика прогестерона , касается фармакодинамики , фармакокинетики , а также различные способов введения в прогестероне . ^{[17] [18]}

Прогестерон является естественным и биоидентичным прогестагеном, или агонист из рецептора прогестерона , то биологическая мишень из гестагенов , как эндогенный прогестерон . ^[17] Прогестерон также обладает антиминералокортикоидной и ингибирующей нейростероидной активностью, в то время как он, по-видимому, имеет небольшую глюкокортикоидную или антиандрогенную активность или не имеет андрогенной активности. ^[17] Прогестерон обладает прогестагенной активностью.антиэстрогенное действие на определенные ткани, такие как матка , шейка матки и влагалище . ^[17] Кроме того, прогестерон имеет antigonadotropic эффекты благодаря своей прогестагенной активности и может ингибировать фертильность и подавлять половой гормон производства . ^[17] Прогестерон отличается от прогестинов ( синтетических прогестагенов ), таких как ацетат медроксипрогестерона и норэтистерон , что имеет значение для фармакодинамики и фармакокинетики.а также эффективность , переносимость и безопасность . ^[17]

Прогестерон можно принимать внутрь , через влагалище , а также путем инъекции в мышцы или жир , среди прочего. ^[17] прогестерона влагалищное кольцо и прогестерон внутриматочное устройство также доступны в качестве фармацевтических продуктов. ^{[19] [20]}

Нормальные уровни [ править ]

Прогестерон используется как часть заместительной гормональной терапии у людей с низким уровнем прогестерона и по другим причинам. Для сравнения с нормальными физиологическими условиями уровни прогестерона в лютеиновой фазе составляют от 4 до 30 нг / мл, в то время как уровни прогестерона в фолликулярной фазе составляют от 0,02 до 0,9 нг / мл, уровни в менопаузе составляют от 0,03 до 0,3 нг / мл, а уровни прогестерона - от 0,03 до 0,3 нг / мл. у мужчин от 0,12 до 0,3 нг / мл. ^{[21] [22]} Во время беременности уровень прогестерона в первые 4–8 недель составляет от 25 до 75 нг / мл, а при доношенных сроках - от 140 до 200 нг / мл. ^{[23] [21]} Производство прогестерона в организме на поздних сроках беременности составляет примерно 250 мг в день, 90% которого попадает в кровоток матери. ^[24]

Пути администрирования [ править ]

В фармакокинетика прогестерона зависит от его способа введения . Лекарство одобрено в форме заполненных маслом капсул, содержащих микронизированный прогестерон, для перорального приема , называемых « микронизированный прогестерон для перорального приема» («ОМП») или просто «прогестерон для перорального приема». ^[41] Он также доступен в форме вагинальных или ректальных суппозиториев , вагинальных гелей , масляных растворов для внутримышечных инъекций и водных растворов для подкожных инъекций , среди прочего. ^{[41][13] [42]}

Способы введения прогестерона включают пероральные , интраназальные , трансдермальные , вагинальные , ректальные , внутримышечные , подкожные и внутривенные инъекции . ^[13] Пероральный прогестерон уступает вагинальному и внутримышечному прогестерону по абсорбции (низкая) и скорости выведения (быстрый). ^[13] Вагинальный прогестерон доступен в форме геля прогестерона , колец и суппозиториев илипессарии . ^[13] Преимущества интравагинального прогестерона по сравнению с пероральным введением включают высокую биодоступность , быстрое всасывание , предотвращение метаболизма первого прохождения , устойчивые концентрации в плазме и местный эндометриальный эффект, в то время как преимущества интравагинального прогестерона по сравнению с внутримышечным введением включают большее удобство и отсутствие инъекции. боль в месте. ^[13]

Было обнаружено, что интраназальный прогестерон в виде назального спрея эффективен для достижения терапевтических уровней и не был связан с раздражением носа, но был связан с неприятным вкусом спрея. ^[13] Ректальный, внутримышечный и внутривенный пути введения могут быть неудобными, особенно при длительном лечении. ^[13] Уровни в плазме прогестерона подобны после вагинального и ректального введения, несмотря на различных путях введения, а также ректальное введением является альтернативой вагинального прогестерона в условиях вагинальных инфекций , цистита , недавних родов , или когда методы контрацепции барьерных используется . ^[13]Внутримышечная инъекция прогестерона может привести к гораздо более высоким уровням прогестерона, чем нормальные концентрации лютеиновой фазы и уровни, достигаемые другими путями. ^[13]

Устное введение [ править ]

Методологические вопросы в исследованиях [ править ]

Знание фармакокинетики перорального прогестерона осложняется использованием несовершенных аналитических методов . ^{[43] [44] [45]} При пероральном приеме прогестерона из -за метаболизма первого прохождения возникают очень высокие уровни его метаболитов . ^{[43] [44] [45] В} большинстве предыдущих исследований для измерения уровня прогестерона использовался метод, известный как иммуноанализ (ИА). ^{[43] [44] [45]} Однако IA без хроматографического разделения (CS) имеет высокую перекрестную реактивность.и не может отличить прогестерон от метаболитов, таких как аллопрегнанолон и прегнанолон . ^{[43] [44] [45]} В результате исследования, в которых оценивалась фармакокинетика перорального прогестерона с использованием IA, сообщили о ложно высоких уровнях прогестерона и неточных зависимых фармакокинетических параметрах. ^{[43] [44] [45]}

Сравнительные исследования с использованием надежных и точных методов, таких как жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ЖХ-МС) и IA в сочетании с адекватным CS, показали, что IA без CS завышает уровни прогестерона в 5-8 раз. ^{[43] [44] [45]} По этой причине использование надежных анализов является обязательным при изучении фармакокинетики перорального прогестерона, и знание этих методологических вопросов также важно для точного понимания фармакокинетики перорального прогестерона. ^{[43] [44] [45]}Напротив, те же проблемы не применимы к парентеральным путям введения прогестерона, таким как вагинальное введение и внутримышечная инъекция, потому что эти пути не подлежат первому прохождению и образуются относительно низкие уровни метаболитов прогестерона. ^{[43] [44] [45]}

Абсорбция, биодоступность и уровни [ править ]

Пероральная биодоступность прогестерона очень низок. ^{[46] В} исследованиях с использованием ИА биодоступность прогестерона при приеме внутрь обычно составляла менее 10% ^[46], при этом в одном исследовании сообщалось о значениях от 6,2 до 8,6%. ^{[47] [12]} Однако эти значения являются завышенными; исследование с использованием ЖХ-МС показало, что биодоступность прогестерона при пероральном приеме составляет всего 2,4% по сравнению с вагинальным гелем прогестерона. ^[1] Более того, это не относилось к стандарту прогестерона для внутримышечной инъекции, который имеет гораздо более высокую биодоступность, чем вагинальный прогестерон. ^{[48] [4]} Очень низкая биодоступность прогестерона при пероральном приеме связана с тем, что он плоховсасывается из желудочно-кишечного тракта и подвергается интенсивному метаболизму , что приводит к почти полной инактивации при первом прохождении через печень . ^{[46] [49]} Из-за его низкой биодоступности при приеме внутрь очень высокие дозы прогестерона должны использоваться перорально для достижения значительных уровней прогестерона в крови. ^[46] Кроме того, прогестерон для перорального приема сегодня всегда микронизирован и взвешен в масле. ^{[46] [41] [48] [50]} Это значительно улучшает биодоступность перорального прогестерона по сравнению с обычным измельченным прогестероном и позволяет использовать его в практических дозах. ^[46]Когда используется термин «пероральный прогестерон», то, что используется в клинической практике и что почти всегда упоминается, если не указано иное, - это микронизированный прогестерон, суспендированный в масле . ^{[46] [17] [43]}

Измельчение представляет собой процесс уменьшения среднего диаметра частиц в виде твердого материала. ^{[33] За} счет микронизации прогестерона его частицы становятся меньше (в основном <10 мкМ), а его площадь поверхности увеличивается, тем самым улучшая всасывание из кишечника . ^{[46] [33]} Суспензия и частичная солюбилизация ^[51] прогестерона в масле, содержащем жирные кислоты со средней и длинной цепью , аналогичным образом улучшает биодоступность прогестерона при пероральном приеме. ^{[17] [52] [53]} Прогестерон является липофильнымБыло высказано предположение, что суспензия прогестерона в масле может улучшить его абсорбцию лимфатической системой , тем самым позволяя части прогестерона перорально проходить через печень и, следовательно, увеличивая его биодоступность. ^{[46] [54] [55] [56]} По сравнению с простым измельченным прогестероном, пиковые уровни прогестерона после однократной пероральной дозы 200 мг были увеличены в 1,4 раза за счет микронизации, в 1,2 раза за счет суспензии в масле и в 3,2 раза за счет сочетание микронизации и суспендирования в масле. ^[56] Пероральный микронизированный прогестерон, суспендированный в масле, быстро и почти полностью абсорбируется из кишечника. ^[14] Существует широкая индивидуальная изменчивостьв биодоступности прогестерона при приеме внутрь. ^{[17] [12]} Поскольку прогестерон не использовался перорально в течение многих десятилетий из-за его плохой биодоступности (до введения микронизированного прогестерона перорально в масляных желатиновых капсулах в 1980 г.), ^[48] пероральные прогестины ( синтетические прогестагены) с улучшенным метаболизмом стабильность и высокая биодоступность при пероральном введении были разработаны и использовались вместо этого в клинических условиях. ^[57]

При пероральном применении прогестерона в типичных клинических дозах надежными методами измеряются только очень низкие уровни прогестерона. ^{[43] [44] [45]} После приема однократных доз прогестерона перорально пиковые уровни прогестерона от 1,5 до 2,4 нг / мл при 100 мг и от 2,8 до 4,7 нг / мл при 200 мг были измерены с помощью ЖХ-МС, жидкостной хроматографии. –Тандемная масс-спектрометрия (ЖХ – МС / МС) и ИА с адекватным CS. ^{[43] [58] [1]} В одном из таких исследований, хотя пиковые уровни прогестерона составляли 2,2 нг / мл после однократного приема 100 мг прогестерона перорально, уровни прогестерона оставались значительно повышенными менее чем примерно на 4 часа, а средний уровень уровень прогестерона в течение 24 часов составлял всего 0,14 нг / мл. ^[45][1] Для сравнения, нормальный уровень прогестеронатечение лютеиновой фазы от менструального цикла с ЖМ-МСОМ / МСОМ является 6,7 до 22,2 нг / мл. ^[59] Когда один ИА использовался для измерения уровней прогестерона при пероральном приеме прогестерона, наблюдались гораздо более высокие пиковые уровни от 6,5 до 10,2 нг / мл, от 13,8 до 19,9 нг / мл и от 32,3 до 49,8 нг / мл после однократного приема 100 мкг / мл. Дозы 200 и 300 мг соответственно. ^{[47] [12] В} одном исследовании, проведенном на основе IA, даже сообщалось о максимальных уровнях прогестерона от 16 до 626 нг / мл (в среднем 247 нг / мл) при однократной дозе 300 мг прогестерона перорально. ^{[60] [61]}

Когда прогестерон перорально принимают во время еды, а не натощак, пиковые и общие уровни прогестерона значительно выше. ^{[8] [12] [7]} Исследование с использованием ЖХ-МС / МС показало, что при пероральном приеме 100 мг прогестерона в течение 30 минут после начала приема пищи с высоким содержанием жиров пиковые уровни прогестерона были в 2,6 раза выше и ниже - уровни кривой были в 1,8 раза выше по сравнению с приемом натощак. ^[8] В другом исследовании пиковые уровни прогестерона были увеличены в 5 раз, а уровни площади под кривой - в 2 раза, когда 200 мг прогестерона перорально принимались с пищей. ^[12] Однако в этом исследовании использовался ненадежный метод ИА для количественного определения уровня прогестерона. ^[12]Хотя биодоступность прогестерона при пероральном приеме увеличивается, если его принимать с пищей, его общая биодоступность все еще низкая, даже если измерять с использованием ИА. ^[18] Было высказано предположение, что повышение уровня прогестерона при пероральном приеме прогестерона с пищей может быть связано с усилением лимфатической абсорбции, что позволяет пероральному прогестерону частично обходить метаболизм первого прохождения. ^{[12] [46] [54] [55]}

Устранение и продолжительность [ править ]

Уровни прогестерона при пероральном приеме прогестерона были определены ненадежным методом ИА и оставались повышенными в течение 12–24 часов. ^{[1] [41]} Независимо от метода анализа, пиковые уровни прогестерона после перорального приема прогестерона возникают примерно через 1–3 часа. ^[44] полувыведения прогестерона в обращении является очень коротким в диапазоне приблизительно от 3 до 90 минут. ^{[14] В} предыдущих исследованиях с использованием ИА сообщалось о завышенном периоде полувыведения прогестерона при приеме внутрь, составляющем от 16 до 18 часов. ^[41] Последующие надежные исследования с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии.(ВЭЖХ – МС / МС) и аналогичные методы показали, что период полувыведения прогестерона с пероральным прогестероном составляет от 4,6 до 5,2 часа и 9,98 часа при приеме с пищей. ^{[7] [8]} Из-за короткого периода полувыведения и продолжительности действия прогестерона перорально его можно принимать в разделенных дозах два или три раза в день. ^{[41] [62] [63]}

Эффект первого прохождения и нейростероиды [ править ]

Прогестерон метаболизируется в аллопрегнанолон и pregnanolone, которые являются мощными и нейростероиды потенциаторы на ГАМК А рецептор . ^{[65] [66]} Превращение прогестерона в эти метаболиты катализируемая с помощью ферментов 5α- и 5 & beta-редуктазы и 3α-гидроксистероиддегидрогеназой , и происходит главным образом в печени , но также происходит в репродуктивных эндокринных тканях , то кожа , то мозг , и другие ткани. ^[67] Из-за обширного метаболизма первого прохожденияпри пероральном приеме прогестерона от 80 до 90% или более прогестерона быстро превращается в эти метаболиты, и, следовательно, большие количества этих нейростероидов образуются и циркулируют по телу и мозгу. ^{[68] [69] [70] [71]} Именно по этой причине обычно сообщаемые побочные эффекты перорального прогестерона включают головокружение , сонливость , седативный эффект , сонливость и утомляемость . ^{[65] [66]} Эти седативные эффекты могут вызывать как пероральные, так и достаточно высокие внутримышечные дозы прогестерона. ^{[72] [73] [74]}Однако, по сравнению с пероральным прогестероном, уровни этих нейростероидов оказались очень низкими при парентеральном введении, например, при вагинальном и внутримышечном введении прогестерона. ^{[64] [75]} Как и в случае с биодоступностью прогестерона при пероральном приеме, существует высокая индивидуальная вариабельность образования и уровней аллопрегнанолона и прегнанолона при приеме прогестерона перорально. ^[17] В результате некоторые люди могут испытывать значительные центральные депрессивные эффекты при пероральном приеме прогестерона, тогда как другие могут испытывать минимальные такие эффекты. ^[17]

При пероральном приеме прогестерона аллопрегнанолон и прегнанолон циркулируют в более высоких концентрациях, чем прогестерон. ^{[17] [64]} Эти нейростероидные метаболиты прогестерона имеют относительно короткий биологический период полураспада в кровотоке . ^{[76] [77]} Из-за этого наблюдаются резкие и в высшей степени супрафизиологические всплески концентраций аллопрегнанолона и прегнанолона, за которыми следует резкое снижение с каждым пероральным приемом прогестерона. ^{[69] [70] [64]} Таким образом, уровни нейростероидов существенно колеблются (например, в 15 раз в случае аллопрегнанолона) и нефизиологическим образом при пероральной терапии прогестероном. ^{[69] [71]}Кроме того, потребление пищи с пероральным прогестероном увеличивает его всасывание в 2 раза, и это также может еще больше усилить колебания уровней нейростероидов, особенно если прием пищи с прогестероном не соответствует дозе. ^[12]

В отличие от перорального введения прогестерон парентерально , например, при вагинальном введении, избегает эффекта первого прохождения и не связан с супрафизиологическими уровнями метаболитов нейростероидов, а также с пиками или заметными колебаниями уровней нейростероидов. ^[69] Парентеральные пути можно использовать вместо перорального, чтобы избежать побочных эффектов, связанных с колебаниями нейростероидов, если они окажутся проблематичными. ^{[71] [17]} Более низкие дозы прогестерона перорально (например, 100 мг / день) также связаны с относительно сниженным образованием метаболитов нейростероидов и могут также помочь облегчить такие побочные эффекты. ^[17] Кроме того, ингибитор 5α-редуктазы дутастерид, который блокирует выработку аллопрегнанолона (но не прегнанолона) из прогестерона, как было обнаружено, уменьшает симптомы предменструального синдрома. ^[78]

Прегненолон , безрецептурная добавка и близкий аналог прогестерона, широко превращается в нейростероиды, такие как аллопрегнанолон и прегнанолон, при пероральном приеме аналогично прогестерону. ^{[79] [80] [81] [82]} И наоборот, этого не наблюдалось при трансдермальном введении прегненолона. ^[82]

Клиническая прогестагенная активность и эффекты [ править ]

Из-за исследований, в которых использовался ИА, в течение многих лет ошибочно считалось, что пероральный прогестерон может легко достичь уровней прогестерона в лютеиновой фазе или выше и может вызывать значительные прогестагенные эффекты. ^{[43] [44] [45]} На самом деле, очень низкие уровни прогестерона при пероральном приеме, измеренные с помощью надежных методов, таких как ЖХ-МС, кажутся недостаточными для стойких прогестагенных эффектов. ^{[45] [1]} Об этом свидетельствует тот факт, что, в отличие от почти всех прогестинов, наблюдается повышенный риск рака эндометрия , когда пероральный прогестерон сочетается с эстрогеном в менопаузальной гормональной терапии. ^{[45] [1]}Это открытие предполагает, что типичных клинических доз прогестерона перорально может быть недостаточно для полной защиты эндометрия. ^{[45] [1]} Однако, несмотря на очень низкие достигнутые уровни прогестерона, типичные клинические дозы прогестерона перорально эффективны для предотвращения гиперплазии эндометрия, вызванной эстрогеном . ^{[43] [44]} С другой стороны, пероральный прогестерон не вызывает полной секреторной трансформации эндометрия и считается неприемлемым для использования при вспомогательной репродукции , тогда как вагинальный и внутримышечный прогестерон эффективны. ^{[83] [68]}Даже 600 мг / день прогестерона перорально, что является очень высокой дозой, не вызывает полных изменений эндометрия в лютеиновой фазе ^[71], хотя, как сообщается, для поддержки лютеиновой функции при вспомогательных репродуктивных технологиях используются дозы от 300 до 600 мг / день перорального прогестерона . ^[68] Исследования о том, оказывает ли пероральный немикронизированный прогестерон термогенный эффект, показали противоречивые результаты в различных исследованиях. ^[84]

Низкий уровень прогестерона при пероральном приеме прогестерона также может объяснять его различия в риске рака груди и венозной тромбоэмболии по сравнению с прогестагенами при добавлении к терапии эстрогенами у женщин в постменопаузе. ^[45] Такие риски увеличиваются прогестинами, которые, как и прогестерон, являются агонистами PR, но при пероральном приеме прогестерона они повышаются меньше или не повышаются вовсе. ^{[44] [45]}Поскольку типичные клинические дозы прогестерона перорально достигают очень низких уровней прогестерона, а терапия прогестероном с уровнями прогестерона лютеиновой фазы никогда должным образом не оценивалась в достаточно крупных клинических исследованиях, было сказано, что представление о том, что прогестерон каким-то образом отличается от прогестинов и не увеличивает риск рака груди или венозной тромбоэмболии не подтвержден. ^{[44] [45] [58]} Более того, при отсутствии адекватных данных об обратном, было бы разумно рассматривать прогестерон, по крайней мере, эквивалентный прогестинам, как потенциальный фактор риска таких осложнений. ^{[44] [45] [58]} Действительно, доклинические исследования предполагают канцерогенноеРоль прогестерона в груди , ^[85] и исследование французского E3N наблюдаются значительно более высокий риском развития рака молочной железы с эстрогенами и пероральной терапией прогестерона у женщин в постменопаузе после длительного (> 5 лет) управления. ^{[44] [45]} Это потенциально согласуется со слабым пролиферативным эффектом перорального прогестерона на грудь, так что может потребоваться более длительное воздействие для увеличения риска рака груди. ^{[44] [45]}

Состав с замедленным высвобождением [ править ]

С замедленным высвобождением таблетки препарата перорального микронизированного прогестерона (также известный как «оральный натуральный микронизированный прогестерон замедленное высвобождение» или «оральный NMP SR») был продан в Индии под торговыми марками Dubagest SR, Gestofit SR и Сустен SR среди других. ^{[86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94]} Он показывает медленный и плавный профиль высвобождения прогестерона в течение 24 часов и имеет период полувыведения 18 часов. . ^{[86] [93]} Это приводит к более стабильным и устойчивым уровням прогестерона, а также к минимизации связанных с нейростероидами побочных эффектов перорального прогестерона, таких как седативный эффект. ^[86][93]

Буккальное администрирование [ править ]

Прогестерон был изучен для буккального введения . ^{[17] [95] [96] [97] [98] [99] [100]} Лекарство продается в форме буккальных таблеток под торговыми марками Progesterone Lingusorbs, Lutocylol, Membrettes и Syngestrets. ^{[101] [102]} Клиническая доза буккального прогестерона составляет от 10 до 50 мг / день по сравнению с 5-60 мг / день в случае внутримышечной инъекции . ^[101]

Сублингвальное введение [ править ]

Состав микронизированных таблеток прогестерона, продаваемый под торговой маркой Luteina, показан для использования не только вагинально, но и подъязычно, и одобрен для использования в Польше и Украине . ^[105] Он используется сублингвально в дозировках от 50 до 150 мг три-четыре раза в день. ^{[105] [9]} Было обнаружено, что однократная сублингвальная доза лютеина 100 мг позволяет достичь среднего пикового уровня прогестерона 13,5 нг / мл через 1–4 часа с периодом полувыведения примерно от 6 до 7 часов. ^{[105] [9]}

В ряде других исследований также изучалось использование прогестерона подъязычным введением . ^{[106] [107] [108] [104] В} более ранних исследованиях также изучали сублингвальный прогестерон. ^{[109] [110] [111] [112]} Исследование сублингвального прогестерона для лютеиновой поддержки у пациентов, перенесших перенос эмбриона, показало, что после сублингвального введения 50 или 100 мг прогестерона, растворенного в 1 мл суспензии, пиковые уровни прогестерона были достигнуты в От 30 до 60 минут и в среднем составляли 17,61 ± 3,78 нг / мл при дозе 100 мг. ^{[106] [107]} Однако продолжительностьбыл коротким, с уровнями менее 5 нг / мл через 6 часов, и повторное введение нужно было проводить два или три раза в день для поддержания адекватных уровней прогестерона в кровотоке в течение дня. ^{[106] [107]} Другое исследование показало, что прогестерон необходимо вводить сублингвально в дозе 400 мг каждые 8 ​​часов, чтобы достичь уровней в крови, аналогичных тем, которые вырабатываются при внутримышечном введении 100 мг / день прогестерона. ^[106] Одно исследование вводило 400 мг прогестерона сублингвально три раза в день и достигло среднего уровня прогестерона 57,8 ± 37,4 нг / мл, что было аналогично уровню прогестерона в дозе 50 мг / день внутримышечно. ^[107]

Интраназальное введение [ править ]

Прогестерон был оценен интраназальным путем в форме назального спрея в одном исследовании. ^{[106] [17] [113] [114]} Уровень прогестерона был низким и недостаточным с точки зрения изменений эндометрия. ^[71]

Трансдермальное введение [ править ]

Прогестерон для трансдермального введения не одобрен FDA в США. ^{[115] [116] [58]} Несколько фармацевтических компаний занимались разработкой системных трансдермальных препаратов прогестерона, но в конечном итоге ни одна из них не была успешно разработана и внедрена для клинического использования. ^[117] Несмотря на то, что ни одна форма трансдермального прогестерона не одобрена для системного применения, 1% -ный гелевый состав прогестерона для местного применения на груди одобрен для лечения боли в груди под торговой маркой Progestogel в различных странах. ^{[118] [48] [119]}

Хотя никаких формулировок трансдермального прогестерона не одобрены для системного применения, трансдермальный прогестерон доступен в виде кремов и гелей от пользовательской рецептуры аптек в некоторых странах, а также доступен более-счетчик без рецепта в Соединенных Штатах. ^{[115] [116] [58]} Трансдермальный прогестерон использовался тысячами женщин в качестве компонента гормональной терапии в период менопаузы в США и Европе. ^[115] Тем не менее, эти продукты не регулируются и не тестировались клинически , зачастую об их фармакокинетике мало что известно. ^[115]Кроме того, абсорбция трансдермального прогестерона может значительно отличаться от препарата к препарату из-за широкого разнообразия ингредиентов. ^[116] Кроме того, системная эффективность трансдермального прогестерона в производстве терапевтической прогестагенной эффекты, что особенно важно адекватный эндометрий защита от эстрогенов , является спорной. ^{[115] [116]}

Некоторые нерегулируемые трансдермальные продукты с прогестероном содержат «экстракт дикого ямса», полученный из Dioscorea villosa , но нет доказательств того, что человеческий организм может преобразовывать свой активный ингредиент ( диосгенин , растительный стероид, который химически превращается в промышленный прогестерон) ^[120] в прогестерон. . ^{[121] [122]}

Поглощение и распространение [ править ]

Кожная проницаемость соединения основана на его физико-химических свойствах, в частности, липофильности и гидрофильности . ^{[17] [123]} В целом, чем больше полярных групп , например гидроксильных групп , присутствует в стероиде, и, следовательно, чем он более гидрофильный и менее липофильный, тем ниже проницаемость для кожи. ^{[17] [123]} По этой причине прогестерон и эстрон имеют более высокую проницаемость кожи, эстрадиол - умеренную проницаемость кожи, а эстриол и кортизол - более низкую проницаемость кожи.^[17] Трансдермальная биодоступность прогестерона, нанесенного на грудь, составляет примерно 10%. ^{[117] [124] [125] [126]} Это примерно то же самое, что и при общей трансдермальной абсорбции эстрадиола и тестостерона, хотя применяется к другим участкам кожи. ^{[117] [127] [128] [129]} Место применения трансдермального прогестерона может влиять на его абсорбцию. ^[116] В исследовании наблюдалось значительное увеличение циркулирующих уровней прогестерона вскоре после приема, когда его наносили в виде трансдермальной мази на грудь, но не при нанесении на другие области, такие какбедро или живот . ^[116]

В то время как эстрадиол циркулирует на уровнях в пикомолярном диапазоне (пг / мл), прогестерон циркулирует в концентрациях в наномолярном диапазоне (нг / мл), и для получения этих уровней требуется относительно большая доза. ^{[130] [71]} В лютеиновую фазу организм синтезирует около 25 мг прогестерона в день. ^{[18] [106] [71]} Было заявлено, что это относительно большое количество по весу требует, чтобы около 50% тела использовалось в качестве поверхности абсорбции для доставки аналогичного количества прогестерона на основе его механики абсорбции. ^{[18] [106]}Таким образом, трансдермальный путь не может легко достичь адекватных уровней циркулирующего прогестерона, и это делает трансдермальный прогестерон непрактичным для системной терапии. ^{[18] [106] [130] [71]} Клинические исследования обнаружили только очень низкие уровни циркулирующего прогестерона при использовании трансдермального прогестерона, и эти уровни считаются недостаточными для обеспечения защиты эндометрия от эстрогенов. ^{[115] [116]} Диапазон циркулирующих уровней прогестерона, который наблюдался в клинических исследованиях с различными формами и дозами трансдермального прогестерона, составляет от 0,38 до 3,5 нг / мл. ^{[48] [115]}

Хотя очень низкие уровни прогестерона наблюдались в венозной крови с трансдермальным прогестероном, очень высокие и фактически значительно супрафизиологические уровни прогестерона неожиданно были обнаружены в слюне и капиллярной крови . ^{[115] [116] [131]} В одном исследовании уровни прогестерона в слюне и капиллярной крови были в 10 и 100 раз выше, чем уровни в венозной крови, соответственно. ^{[115] [116] [131]} Наблюдаемые уровни прогестерона в слюне колеблются от 2,9 до 2 840 нг / мл. ^[48]Высокие уровни прогестерона в слюне и капиллярной крови предполагают, что, несмотря на низкие уровни прогестерона в крови, системное распределение прогестерона и значительное воздействие этого гормона на некоторые ткани могут каким-то образом происходить с трансдермальным прогестероном. ^{[115] [116] [131]} Однако несколько клинических исследований, в которых оценивалось влияние трансдермального прогестерона на эндометрий, дали неоднозначные результаты, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли он обеспечить адекватную защиту эндометрия как компонент менопаузы. гормональная терапия. ^{[115] [116]}

Трансдермальный прогестерон обычно поставляется в форме кремов и гелей на водной основе, и исследования, в которых наблюдались очень низкие уровни прогестерона в циркуляции с трансдермальным прогестероном, использовали эти составы. ^{[115] [116]} Одно исследование трансдермального прогестерона в дозе 100 мг / день в форме геля на спиртовой основе обнаружило относительно высокие концентрации прогестерона в кровотоке, которые соответствовали уровням лютеиновой фазы . ^{[115] [116]} В пиковых уровнях прогестерона были 8 нг / мл и теоретически достаточные для придания защиты эндометрия. ^{[115] [116]}Эти результаты, хотя и основаны на единственном исследовании, предполагают, что гели с прогестероном на спиртовой основе могут давать относительно высокие уровни циркулирующего прогестерона. ^{[115] [116]} Одно из возможных объяснений разницы заключается в том, что кремы с прогестероном более липофильны и могут иметь предпочтительное поглощение в жировом слое под кожей. ^[116] И наоборот, гели на спиртовой основе более растворимы в воде и могут быстро распространяться в микроциркуляции кожи, а затем в общий кровоток. ^[116] Однако в другом исследовании, в котором изучалась фармакокинетика трансдермального прогестерона с использованием либо гидрофильных -,липофильная - или эмульсионная основа, было обнаружено, что во всех трех случаях время достижения пиковых концентраций составляло около 4 часов, а наблюдаемые уровни в венозной крови были очень низкими. ^[11]

Высокий уровень в слюне и капиллярной крови [ править ]

На основании очень низких уровней прогестерона, наблюдаемых в венозной крови с трансдермальным прогестероном, некоторые исследователи пришли к выводу, что трансдермальный прогестерон плохо всасывается и не обеспечивает адекватную защиту эндометрия. ^{[131] [116]} Однако, несмотря на очень низкий уровень прогестерона в кровотоке, исследования, в которых измеряли уровни прогестерона в слюне и / или капиллярной крови с помощью трансдермального прогестерона, обнаружили, что они резко повышены и на самом деле значительно супрафизиологичны . ^{[115] [116] [131]} В одном исследовании, в котором использовалось маслов креме или геле на водной основе, уровни прогестерона в слюне и капиллярной крови из кончиков пальцев были примерно в 10 и 100 раз выше, чем уровни в венозной крови, соответственно. ^{[115] [131]} Точные уровни прогестерона составляли от 4 до 12 нг / мл в слюне и от 62 до 96 нг / мл в капиллярной крови; что ссылки на диапазоны прогестерона в слюне и капиллярной крови из цитированной лаборатории были 0,75 до 2,5 нг / мл и от 3,3 до 22,5 нг / мл для женщин в пременопаузе в лютеиновой фазе , и от 0,12 до 1,0 нг / мл и от 0,1 до 0,8 нг / мл в женщины в постменопаузе соответственно. ^{[115] [131]} Таким образом, эти данные подтверждают распределение прогестерона по крайней мере в определенных тканях.с трансдермальным прогестероном, несмотря на очень низкие уровни прогестерона в кровотоке, и указывают на то, что уровни прогестерона в венозной крови не обязательно могут использоваться в качестве показателя воздействия прогестерона на ткани при этом пути введения. ^{[115] [116]} Эти данные дают возможное объяснение того, как некоторые исследования обнаружили антипролиферативные и атрофические изменения в эндометрии при трансдермальном применении прогестерона. ^{[131] [116]} Однако повышение уровня прогестерона в эндометрии при трансдермальном применении прогестерона еще предстоит продемонстрировать. ^[116]

В отношении трансдермального прогестерона высказывалась озабоченность в связи с тем, что эффекты таких супрафизиологических уровней прогестерона в тканях неизвестны, и, следовательно, не исключена возможность побочных эффектов. ^[115] слюнный мониторинг уровней прогестерона у женщин с помощью трансдермального прогестерона и корректировки дозы при необходимости был предложен в качестве возможного средства , чтобы помочь предотвратить возможные неблагоприятные эффекты. ^[115]

Механизм, с помощью которого трансдермальный прогестерон в креме и геле на водной основе производит очень высокие уровни в слюнной и капиллярной крови, несмотря на низкие уровни циркулирующей крови, недостаточно изучен. ^[115] Однако было предложено как минимум две гипотезы. ^{[116] [132]} гормоны Стероидные в том числе прогестерона было обнаружено, что транспортируют красных кровяных клеток в дополнение к сыворотке крови белков - носителей , таких как альбумин , половой гормон-связывающего глобулина , и кортикостероидами-связывающий глобулин , а так же , как от 15 до 35% общее содержание стероидных гормонов в цельной крови может ограничиваться эритроцитами. ^[116]Согласно этой гипотезе, очень высокие локальные концентрации прогестерона возникают в капиллярах кожи после трансдермального применения и поглощаются эритроцитами. ^[116] Время прохождения эритроцитов из капилляров и высвобождение стероидных гормонов из красных кровяных телец очень быстрое, поэтому предполагается, что прогестерон доставляется через кровоток в ткани через красные кровяные тельца, не успевая уравновеситься с системным кровотоком. кровь. ^[116] Это потенциально может объяснить низкий уровень прогестерона в венозной крови, несмотря на очень высокий уровень в капиллярной крови и слюне. ^[116]Однако в одном исследовании оценивали уровни прогестерона в красных кровяных тельцах с трансдермальным прогестероном и обнаружили, что они были значительно повышены, но все еще очень низки. ^[116] Тем не менее, по мнению других авторов, «[а] хотя исследователи этого исследования пришли к выводу, что уровни прогестерона в эритроцитах были слишком низкими, чтобы иметь важное значение для доставки прогестерона к тканям-мишеням, следует понимать, что даже небольшое количество прогестерона, поглощаемого эритроцитами, может быть важным, поскольку время прохождения эритроцитов из капилляров очень быстрое. [...] Однако роль эритроцитов в транспорте стероидных гормонов тщательно не изучена, и такие исследования необходимы ". ^[116]

Исследование in vitro с использованием свиной кожи и нескольких составов трансдермального прогестерона показало, что через кожу проникает лишь незначительное количество прогестерона, но в тканях кожи прогестерон значительно распределяется. ^[132] По словам исследователей, результаты показали, что лимфатическая циркуляция в коже может быть причиной системного распределения трансдермального прогестерона. ^[132]

Метаболизм и выведение [ править ]

5α-Редуктаза является основным ферментом, участвующим в метаболизме прогестерона, и, как известно, в больших количествах экспрессируется в коже. ^{[133] [116]} По этой причине было высказано предположение, что быстрый метаболизм прогестерона с помощью 5α-редуктазы может объяснить низкие уровни циркулирующего прогестерона, образующегося при трансдермальном применении. ^[116] Исследования прогестерона показали, что при трансдермальном введении прогестерона 80% метаболизируется в коже, и только 20% могут пройти через кожный барьер. ^{[134] [135] Кроме того} , исследование радиоактивно меченного прогестерона показало, что 5β-сниженный прегнандиолВыведение было в 8 раз выше, чем выведение 5α-восстановленного аллопрегнандиола при внутривенном введении прогестерона, но выведение аллопрегнандиола было немного выше, чем выведение прегнандиола при трансдермальном прогестероне. ^[136] Метаболиты прогестерона в коже, похоже, не обладают гормональной активностью. ^[134] Помимо 5α-редуктазы, другие ферменты, такие как 20α-гидроксистероиддегидрогеназа , метаболизируют прогестерон в коже. ^[133] Прогестерон и / или его метаболиты , такие как 5α-дигидропрогестерон действуют как ингибиторы 5α-редуктазы , и ингибиторы из 3α- и3β-гидроксистероиддегидрогеназы в коже. ^[133]

С другой стороны, другие исследования поставили под сомнение идею о том, что прогестерон активно метаболизируется в коже. ^[116] Одно исследование показало, что трансдермальный прогестерон в геле на спиртовой основе продуцирует высокий уровень циркулирующего прогестерона. ^[116] Это предполагает, что состав, а не метаболизм, может быть критическим ограничивающим фактором для биодоступности трансдермального прогестерона. ^[116] В исследовании оценивали мочевые уровни прегнандиол глюкуронида, основного метаболита прогестерона в моче, и обнаружили, что, хотя уровни циркулирующего прогестерона и глюкуронида прегнандиола в моче увеличивались после лечения трансдермальным прогестероном, уровни обоих, тем не менее, оставались в диапазоне фолликулярной фазы и, следовательно, были очень низкими. ^[116] Отчет о клиническом случае показал, что ингибитор 5α-редуктазы финастерид не увеличивал уровень циркулирующего прогестерона или уровень глюкуронида прегнандиола в моче, продуцируемый трансдермальным прогестероном. ^[116] Аналогичным образом, исследование показало, что ингибитор 5α-редуктазы дутастерид приводит лишь к незначительному повышению уровня прогестерона при трансдермальном прогестероне.^{[137] [138] [139] [48]} Наконец, 5α-редуктаза также является основным ферментом, участвующим в метаболизме тестостерона , однако трансдермальный тестостерон одобрен для заместительной терапии андрогенов и очень эффективен в повышении уровня тестостерона. ^[140]

Что касается элиминации , исследование, в котором изучалась фармакокинетика трансдермального прогестерона с использованием гидрофильной , липофильной или эмульсионной основы, показало, что во всех трех случаях период полувыведения находился в диапазоне от 30 до 40 часов. ^[11]

Системная клиническая эффективность [ править ]

По крайней мере, семь исследований оценивали трансдермальный прогестерон. ^{[115] [116]} В этих исследованиях использовались различные составы трансдермального прогестерона, включая кремы и гели на водной основе (торговые марки Pro-Gest, Progestelle и Pro-Femme, а также составные части), с разными размерами выборки (n = От 6 до n = 40), в разных дозировках (от 15 до 80 мг в день) и для различной продолжительности лечения (от 1,4 до 24 недель). ^{[115] [116]} Уровни прогестерона в венозной крови оценивались и сообщались в пяти исследованиях, и во всех случаях были низкими и не превышали 3,5 нг / мл. ^{[115] [116]} Принято считать, что уровень прогестерона 5 нг / мл необходим для подавлениямитоз и вызывают секреторные изменения в эндометрии, ^[115] хотя некоторые исследователи оспаривают это утверждение. ^[116] Влияние трансдермального прогестерона на эндометрий оценивалось в трех исследованиях с помощью биопсии эндометрия, и результаты были неоднозначными. ^{[115] [116]} В одном исследовании эффекта не было; в другом наблюдались антипролиферативные эффекты; а в последнем исследовании атрофическое состояние наблюдалось, но только у 28 из 40 (70%) женщин. ^{[115] [116]}Уровни циркулирующего прогестерона были ниже 3,5 нг / мл в первом исследовании, низкие и широко варьирующие во втором исследовании, и не были указаны в третьем исследовании. ^{[115] [116]} Более того, продолжительность исследования, в котором не наблюдалось никакого эффекта, была короткой и составляла всего 2 недели, а для изменения эндометрия необходим более длительный период лечения от 4 до 6 недель. ^{[115] [116]} Также было высказано предположение, что используемая доза эстрогена могла быть недостаточной для того, чтобы обеспечить надлежащую подготовку эндометрия к действию прогестерона. ^[116] В совокупности необходимы дальнейшие исследования, чтобы адекватно установить защитный эффект трансдермального прогестерона на эндометрий. ^[115]

Локальное приложение к груди [ править ]

Трансдермальное применение прогестерона с целью системной терапии не следует приравнивать к местному лечению. ^[48] Было обнаружено, что место нанесения трансдермального прогестерона значительно влияет на его абсорбцию . ^[116] Когда трансдермальный прогестерон наносится на грудь , наблюдаются высокие концентрации в тканях груди. ^[117] В одном исследовании, у женщин в пременопаузе при применении 50 мг трансдермального прогестерона в геле на спиртовой / водной основе на каждую грудь наблюдалось 3-5-кратное увеличение локального уровня прогестерона в груди. ^{[117] [124] [141]}В другом исследовании при нанесении водно-спиртового геля на грудь у женщин в пременопаузе было измерено увеличение локальной концентрации прогестерона в груди в 70–110 раз. ^{[142] [143]} Исследование показало значительное увеличение циркулирующих уровней прогестерона, когда его применяли в качестве мази для местного применения на груди, но не при нанесении на другие области, такие как бедро или живот . ^[116] Однако в двух других исследованиях не было обнаружено явного увеличения циркулирующих уровней прогестерона при трансдермальном нанесении прогестерона на грудь. ^{[142] [124]}Из-за его 10% трансдермальной биодоступности при нанесении на грудь, доза прогестерона 50 мг, применяемая трансдермально, может привести к локальной концентрации прогестерона в груди, эквивалентной 5 мг. ^{[117] [141]}

Хотя трансдермальный прогестерон не одобрен для использования в гормональной терапии менопаузы или в качестве системного лекарства, в некоторых странах он зарегистрирован под торговой маркой Progestogel в виде 1% геля (10 мг / г) для прямого местного нанесения на грудь для лечения предменструального периода. боль в груди . ^{[118] [48] [126]} В клинических исследованиях было обнаружено, что лекарство подавляет индуцированную эстрогеном пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы , является высокоэффективным при лечении доброкачественных заболеваний молочной железы , значительно снижает узловатость груди и почти полностью облегчить боль в груди и нежность у женщин с этим заболеванием. ^{[48][117] [124] [126]} С другой, трансдермального прогестерона было обнаружено, что почти полностью неэффективным в болезни фиброцистическому молочной железы , молочной железы , кист и молочной железы фиброаденомы ,то время как были найдены оральные прогестинычтобы быть значительно эффективным. ^[117] Эффективность прогестерона и других прогестагенов при лечении заболеваний груди может быть связана с их функциональным антиэстрогенным действием на грудь. ^{[117] [124]}

Вагинальное введение [ править ]

Прогестерон доступен для вагинального введения в форме капсул (Утрожестан), гелей (Crinone, Prochieve), суппозиториев (Cyclogest), вкладышей / таблеток (Endometrin, Lutinus) и колец (Fertiring, Progering). ^{[145] [146] [147]} Кроме того, пероральные микронизированные капсулы с прогестероном успешно применялись вагинально. ^[148]

Биодоступность вагинального микронизированного прогестерона составляет приблизительно от 4 до 8%. ^{[2] [3] [4]} Вагинальная абсорбция прогестерона ниже у женщин в постменопаузе с атрофией влагалища . ^[144] Биодоступность вагинального прогестерона примерно в 40 раз выше, чем у перорального прогестерона. ^{[149] [1]} После введения одного вагинального суппозитория с прогестероном 25, 50 или 100 мг женщинам максимальный уровень прогестерона в крови достигался в течение 2–3 часов и составил 7,27 ± 2,8 нг / мл, 8,84 ± 3,14 нг / мл. и 9,82 ± 9,8 нг / мл соответственно. ^[144] После пика уровень прогестерона постепенно снижался с периодом полувыведения.от 6 до 12 часов. ^[144] Через 24 часа уровень прогестерона был менее 3 нг / мл для всех трех доз. ^[144] Исследователи пришли к выводу, что дозы 25 и 50 мг будут подходящими для приема дважды в день, а доза 100 мг будет подходящей для приема три раза в день. ^[144]

При использовании вагинального прогестерона наблюдается эффект первого прохождения через матку , так что уровень прогестерона в матке намного выше, чем в кровотоке. ^[48] Полная секреторная трансформация эндометрия вызывалась вагинальным введением прогестерона, что приводило к уровню циркулирующего прогестерона от 1 до 3 нг / мл, тогда как другие парентеральные пути (внутримышечный и интраназальный) были менее эффективными по сравнению. ^[144] Разница может быть связана с эффектом первого прохождения эндометрия вагинальным прогестероном. ^[144]

Ректальное введение [ править ]

Прогестерон можно принимать ректально . ^{[150] [18] [22]} суппозитории продаются под торговой маркой Cyclogest указываются для ректального применения в дополнении к вагинальному пути. ^{[33] [151] [152]} Ежедневное ректальное введение прогестерона неудобно и плохо подходит для длительной терапии. ^{[47] [150]} Тем не менее, ректальный прогестерон может быть полезной альтернативой вагинальному введению в контексте вагинальной инфекции , цистита , недавних родов или при использовании методов барьерной контрацепции . ^[150]

В ряде исследований оценивали прогестерон ректальным путем. ^{[153] [154] [155] [156] [157] [113] [158] [159]} Было обнаружено, что уровень прогестерона после ректального введения составляет 6,4 нг / мл после однократного приема суппозитория 25 мг, или 22,5 нг / мл после однократного 100 мг суппозитория, и 20,0 нг / мл после однократного 200 мг суппозитория. [ править ] поглощение ректально является переменной величиной, с широким диапазоном максимальной концентрацией от 15 до 52 нг / мл прогестерона после однократного ректальная доза прогестерона 100 мг. ^{[18] [155]} Уровень прогестерона достигает пика через 6-8 часов, а затем постепенно снижается. ^{[18] [150]}В нескольких исследованиях было обнаружено, что уровни прогестерона схожи и незначительно отличаются после введения ректальных и вагинальных суппозиториев. ^[150]

Прогестерон попадает непосредственно в кровоток, когда он всасывается в нижней части прямой кишки и транспортируется по нижней и средней ректальным венам . ^[18] И наоборот, если он абсорбируется верхней частью прямой кишки, прогестерон подвергается метаболизму первого прохождения через печень из-за попадания в портальную систему печени через верхнюю ректальную вену . ^[18] Таким образом, несмотря на то, что ректальное введение является парентеральным путем, оно все же может подвергаться некоторому метаболизму первого прохождения, подобно пероральному прогестерону. ^[18]

Внутримышечная инъекция [ править ]

Масляные растворы [ править ]

При внутримышечной инъекции прогестерон обходит метаболизм первого прохождения в кишечнике и печени и достигает очень высоких уровней циркулирующего прогестерона. ^{[17] [48]} Уровни прогестерона при внутримышечном введении 100 мг / день прогестерона были значительно выше, чем при вагинальном прогестероне 800 мг / день (около 70 нг / мл и 12 нг / мл соответственно), хотя локальные уровни прогестерона в матке были ниже. В 10 раз выше при вагинальном введении из-за эффекта первого прохождения через матку (около 1,5 нг / мл и почти 12 нг / мл соответственно). ^[48] Продолжительность приема прогестерона увеличивается при внутримышечном введении из-за эффекта депо, при котором он локально сохраняется в жировой ткани.и можно вводить один раз в 1-3 дня. ^[18] Период полураспада внутримышечного прогестерона значительно больше , когда он вводится в ягодичных мышц этих ягодиц , а не в дельтовидную мышцу в верхней части руки . ^[18] Внутримышечный прогестерон традиционно был самой популярной формой прогестерона, используемой для лютеиновой поддержки при вспомогательной репродукции в Соединенных Штатах , хотя вагинальный прогестерон также используется и эффективен. ^{[48] [18]}

При внутримышечной инъекции 10 мг прогестерона в растительном масле максимальные концентрации в плазме ( C max ) достигаются примерно через 8 часов после введения, а уровни в сыворотке остаются выше исходного уровня в течение примерно 24 часов. ^[42] Было обнаружено, что дозы 10, 25 и 50 мг при внутримышечной инъекции дают средние максимальные концентрации 7, 28 и 50 нг / мл, соответственно. ^[42] При внутримышечной инъекции доза 25 мг обеспечивает нормальный уровень прогестерона в сыворотке лютеиновой фазы в течение 8 часов, а доза 100 мг обеспечивает максимальный уровень в середине беременности от 40 до 80 нг / мл. ^[22] В этих дозах уровень прогестерона остается повышенным по сравнению с исходным в течение как минимум 48 часов (6 нг / мл на данном этапе для 100 мг), ^[22]с периодом полувыведения около 22 часов. ^[13]

Вследствие достижения высоких концентраций прогестерон путем внутримышечной инъекции в обычном клиническом диапазоне доз способен подавлять секрецию гонадотропинов гипофизом , демонстрируя антигонадотропную эффективность (и, следовательно, подавление выработки половых стероидов гонадными железами ). ^[42]

Внутримышечный прогестерон часто вызывает боль при инъекции. ^[18] Он раздражает ткани и связан с реакциями в месте инъекции, такими как изменение цвета кожи, боль , покраснение , преходящие уплотнения (из-за воспаления ), экхимозы (синяки / обесцвечивание) и другие. ^{[180] [18]} В редких случаях стерильные абсцессы может произойти. ^[18] Большие дозы прогестерона внутримышечно, например 100 мг, вызывают реакции в месте инъекции от умеренной до тяжелой. ^[181]

Водные суспензии [ править ]

Было обнаружено, что прогестерон имеет значительно более длительную продолжительность действия при внутримышечной инъекции при введении в виде микрокристаллической водной суспензии (размер кристаллов 0,02–0,1 мм), чем в виде масляного раствора . ^{[182] [183] [184] [185] [186]} Принимая во внимание, что однократная внутримышечная инъекция от 25 до 350 мг прогестерона в масляном растворе имеет продолжительность от 2 до 6 дней с точки зрения клинического биологического воздействия на матку у женщин, однократное внутримышечное введение от 50 до 300 мг микрокристаллического прогестерона в водной суспензии имеет продолжительность от 7 до 14 дней. ^{[166][163] [160]} В результате внутримышечный прогестерон в масляном растворе вводится один раз в 1-3 дня в типичных клинических дозах ^[18], тогда как внутримышечный микрокристаллический прогестерон в водной суспензии можно вводить один раз в неделю или даже с более длительными интервалами. ^{[166] [160] [187]} Продолжительность микрокристаллических водных суспензий зависит как от концентрации лекарственного средства, так и от размера кристаллов . ^{[188] [189] [190] [191]} Дляводных суспензий стероидов требуется игла большего размера, чтобы кристаллы могли проходить через просвет иглы. ^[192]Сообщается, что игла калибра 20 или 21 подходит для инъекции водных суспензий микрокристаллического прогестерона. ^[193]

Композиции микрокристаллического прогестерона в водной суспензии для длительного использования депо путем внутримышечной инъекции были на рынке в 1950-х годах под различными торговыми марками, включая флаволутан, лютеозан, лютоциклин М и лутрен. ^[194] Еще одним препаратом является Agolutin Depot, который был представлен к 1960 году и, похоже, до сих пор продается в Чешской Республике и Словакии . ^{[195] [196] [197] [185] [198]} Систоциклин - это торговая марка продукта, содержащего 10 мг микрокристаллического эстрадиолбензоата и 200 мг микрокристаллического прогестерона в водной суспензии, который продавался в 1950-х годах. ^{[199] [200][201] [202]} Продолжительность действия препарата в отношении прогестагенного компонента составляла от 10 до 12 дней по сравнению с продолжительностью действия всего 2 дня для бензоата эстрадиола и прогестерона в масляном растворе. ^{[203] [204]} К сожалению, внутримышечные инъекции водных суспензий прогестерона и других стероидов болезненны, часто очень болезненны. ^{[205] [206] [207]} В результате они были в значительной степени прекращены в пользу других препаратов, таких как прогестерон в масляном растворе и прогестины длительного действия. ^{[205] [168] [207]}

Прогестерон в водных суспензиях при внутримышечном введении оказывается более сильным с точки зрения прогестагенного действия, чем прогестерон в масляных растворах при внутримышечном введении. ^[208] В то время как 25 мг прогестерона в виде микрокристаллов были необходимы для того, чтобы вызвать децидуализацию у женщин, потребовались дозы от 35 до 50 мг прогестерона в масле. ^[208] Это было связано с более стабильным и продолжительным уровнем прогестерона в водных суспензиях по сравнению с масляными растворами. ^[208]

Медроксипрогестерона ацетат (торговые марки Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104), прогестин и структурная модификация прогестерона с метильной группой в положении C6α и ацетоксигруппой в положении C17α, сформулированы в виде микрокристаллической водной суспензии для использования внутримышечная или подкожная инъекция. ^{[209] [210]} Как и в случае с прогестероном, прием медроксипрогестерона ацетата таким образом значительно увеличивает его продолжительность. ^{[209] [172]} Он имеет продолжительность от 16 до 50 дней при дозе 50 мг ^[166], а его продолжительность при дозе 150 мг составляет не менее 3 месяцев и от 6 до 9 месяцев.^{[209] [172]}

Эмульсии [ править ]

В масле воды эмульсии из стероидов были изучены в конце 1940 - х и в 1950 - х годах. ^{[190] [211] [212] [213] [214] [215] [216] [217]} Эмульсии прогестерона длительного действия были введены для внутримышечных инъекций только под торговой маркой «Прогестин» и с бензоатом эстрадиола под торговой маркой. название Di-Pro-Emulsion к 1950-м годам. ^{[194] [218] [219] [220] [221]} Стероидные эмульсии при внутримышечной инъекции, как сообщается, обладают схожими свойствами, такими как продолжительность действия, как водные суспензии. ^{[190] [211] [212]}

Микросферы [ править ]

Водная суспензия прогестерона инкапсулированный в микросферы продается для использования внутримышечных инъекций под торговой маркой ProSphere в Мексике . ^{[180] [222] [223]} Его вводят один раз в неделю или один раз в месяц, в зависимости от показаний. ^[180] Например, лекарство вводят в дозе от 100 до 300 мг внутримышечно один раз в 7 дней для лечения угрозы выкидыша . ^[36] Микросферы имеют размер от 33 до 75 мкг и доставляются с помощью предварительно заполненных шприцев с иглой 20 калибра 38 мм. ^[180] Пиковые уровни прогестерона после однократной внутримышечной инъекции 100 или 200 мг ProSphere достигаются примерно через 1,5 дня. ^[36] полувыведение прогестерона с этой композицией составляет около 8 дней. ^[36] Одна внутримышечная инъекция 200 мг поддерживает уровень прогестерона более 10 нг / мл в течение 5–7 дней. ^[36] ProSphere хорошо переносится с точки зрения реакции в месте инъекции . ^[180]

Комбинация эстрадиола и прогестерона, инкапсулированная в микросферы в виде водной суспензии для внутримышечной инъекции, продается в Мексике под торговой маркой Juvenum . ^{[224] [225] [226]} Исследования этой формулировки опубликованы. ^{[227] [228]}

Инкапсулированные в микросферы эстрадиол и прогестерон изучались для использования в качестве комбинированных инъекционных противозачаточных средств, вводимых один раз в месяц, но не получили дальнейшего развития и не внедрялись в медицинских целях. ^{[229] [230] [231] [232] [233] [234]}

Подкожная инъекция [ править ]

Прогестерон можно вводить путем подкожной инъекции , причем Пролутекс, водный раствор прогестерона, продаваемый в Европе, предназначен для введения один раз в день этим путем. ^{[13] [235] [236]} Этот состав быстро всасывается, и было обнаружено, что он приводит к более высоким пиковым уровням прогестерона по сравнению с прогестероном в масляном растворе при внутримышечной инъекции. ^[236] Кроме того, подкожная инъекция прогестерона считается более простой, безопасной из-за меньшего риска реакций в месте инъекции и менее болезненной по сравнению с внутримышечной инъекцией прогестерона. ^[236] Период полувыведения этого состава составляет от 13 до 18 часов, ^[13]по сравнению с 20–28 часами для внутримышечного введения прогестерона в масляном растворе. ^{[12] [10] [13]}

Подкожная имплантация [ править ]

Прогестерон ранее продавался в 1950-х и 1960-х годах в форме подкожных гранулированных имплантатов по 50 и 100 мг под торговыми марками Flavolutan, Luteosid, Lutocyclin и Proluton. ^{[194] [237]} Однако, в отличие от имплантатов с эстрадиолом и тестостероном , которые остаются доступными в качестве фармацевтических продуктов сегодня, ^[238] продукты имплантатов прогестерона были прекращены и, похоже, больше не доступны в фармацевтике. ^[94] Имплантаты с прогестероном могут быть доступны в некоторых аптеках , хотя качество и эффективность таких продуктов не регулируются. ^{[239] [240] [241]}

Ранние исследования имплантатов прогестерона у людей проводились в 1930-1950-х годах. ^{[242] [243] [244] [245] [246] [247] [248] [249]} Было обнаружено, что подкожные имплантаты прогестерона плохо переносятся, стерильные абсцессы и экструзия происходят в 15-20% имплантаций. ^[250] Имплантаты с прогестероном также изучались как форма длительного гормонального контроля над рождаемостью у женщин в 1980-х годах, но в конечном итоге так и не были проданы. ^{[251] [252] [253] [254]}Было обнаружено, что имплантация шести гранул, содержащих 100 мг прогестерона каждая (всего 600 мг), приводит к относительно низким средним уровням прогестерона около 3 нг / мл, при этом уровни прогестерона сохраняются в течение пяти месяцев. ^{[252] [253] [254]} Подкожная имплантация прогестерона также изучалась на животных. ^[255] Подкожные гранулированные имплантаты наиболее практичны, когда лекарство действует в очень низких дозах. ^[189]

Хотя имплантаты прогестерона не доступны в виде фармацевтических препаратов, подкожные имплантаты прогестинов, таких как этоногестрел ( Импланон / Некспланон ) и левоноргестрел ( Jadelle / Norplant ), доступны в виде фармацевтических продуктов. ^{[256] [257]} Они используются как формы длительного гормонального контроля над рождаемостью . ^{[256] [257]}

Внутриматочное введение [ править ]

Годовая внутриматочная спираль с прогестероном (ВМС) для гормональной контрацепции ранее была доступна в США и некоторых других странах под торговой маркой Progestasert. ^{[258] [259]} Она продавалась в период с 1976 по 2001 год. ^[258] ВМС никогда не использовались широко из-за относительно высокой частоты неудач противозачаточных средств (2,9%) и необходимости ежегодной замены. ^[258] Он содержал 38 мг прогестерона и выделял 65 мкг прогестерона в матку в день (всего около 35 мг через год). ^{[258] [259]}Для сравнения: в лютеиновой фазе организм женщины вырабатывает в среднем около 25 мг прогестерона в день . ^{[18] [106]} Несмотря на то, что долгоживущие ВМС эффективны в качестве средства контрацепции и уменьшения менструального кровотечения и дискомфорта , они в основном могут доставлять только небольшое количество прогестерона в день, и, следовательно, внутриутробный прогестерон не может достичь адекватного уровня циркулирующего прогестерона и не подходит для форма системной терапии. ^[106] Помимо прогестерона, доступны также прогестиновые ВМС, такие как левоноргестрел ( Mirena / Levosert / Skyla ). ^[260]

Внутривенная инъекция [ править ]

Прогестерон имеет очень короткий период полувыведения от 3 до 90 минут при внутривенной инъекции . ^[14]

Водный раствор прогестерона для внутривенной инъекцией один раз на рынок фирмы Schering AG под торговой маркой Primolut внутривенной. ^{[38] [39]}

Общие [ править ]

Поглощение [ править ]

Поглощение прогестерона изменяется в зависимости от способа введения. ^[17]

Распространение [ править ]

Прогестерон проникает через гематоэнцефалический барьер . ^[261] Что касается связывания с белками плазмы , прогестерон на 98-99% связывается с белками в кровотоке. ^{[5] [6]} Он связывается на 80% с альбумином , на 18% с глобулином , связывающим кортикостероиды , и менее 1% с глобулином , связывающим половые гормоны , а оставшаяся часть от 1 до 2% циркулирует свободно или несвязанно. ^{[5] [6]}

Метаболизм [ править ]

При пероральном приеме прогестерон быстро метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и печени . ^[118] Было обнаружено, что из прогестерона при пероральном приеме образуются 30 различных метаболитов . ^[118] Независимо от пути введения 5α-редуктаза является основным ферментом, участвующим в метаболизме прогестерона, и отвечает примерно за 60-65% его метаболизма. ^[69] 5β-редуктаза также является основным ферментом метаболизма прогестерона. ^[69] 5α-Снижение уровня прогестерона происходит преимущественно в кишечнике.(особенно двенадцатиперстная кишка ), тогда как 5β-восстановление происходит почти исключительно в печени. ^[69] Метаболиты прогестерона производимого 5a-редуктазы и 5 & beta-редуктазы (после дальнейшей трансформации по 3α-гидроксистероиддегидрогеназы ) являются аллопрегнанолон и pregnanolone , соответственно. ^[118] При пероральном приеме прогестерона они возникают в кровотоке при очень высоких и фактически супрафизиологических концентрациях, которые намного превышают таковые самого прогестерона (пиковые концентрации 30 нг / мл для аллопрегнанолона и 60 нг / мл для прегнанолона по сравнению с 12. нг / мл прогестерона через 4 часа после однократного перорального приема 200 мг прогестерона).^[118] В одном исследовании однократная пероральная доза прогестерона в 200 мг привела к пиковому уровню 20α-дигидропрогестерона около 1 нг / мл через 2 часа. ^[262]

Процентный состав прогестерона и его метаболитов, отраженный в сывороточных уровнях, был определен для однократной дозы 100 мг прогестерона перорально или вагинально. ^[71] При пероральном приеме прогестерон составляет менее 20% дозы, циркулирующей в крови, в то время как продукты с пониженным содержанием 5α и 5β, такие как аллопрегнанолон и прегнанолон, составляют около 80%. ^[71] При вагинальном введении прогестерон составляет около 50% дозы, а метаболиты с пониженным содержанием 5α и 5β - около 40%. ^[71]

Небольшое количество прогестерона превращается 21-гидроксилазой в 11-дезоксикортикостерон . ^{[263] [69]} Повышение уровня 11-дезоксикортикостерона заметно выше, когда прогестерон вводится перорально, в отличие от парентеральных путей, таких как вагинальные или внутримышечные инъекции . ^[69] Превращение прогестерона в 11-дезоксикортикостерон происходит в кишечнике (особенно в двенадцатиперстной кишке) и в почках . ^{[263] [69]} 21-гидроксилаза, по-видимому, отсутствует в печени, поэтому считается, что превращение прогестерона в 11-дезоксикортикостерон в этой части тела не происходит.^[69]

Эндогенный прогестерон метаболизируется примерно на 50% в 5α-дигидропрогестерон в желтом теле , 35% в 3β-дигидропрогестерон в печени и 10% в 20α-дигидропрогестерон . ^[61]

Метаболиты прогестерона с одним или более доступных гидроксильных групп , которые конъюгированы с помощью глюкуронизации и / или сульфатирования и выводится из организма. ^{[264] [33]}

Биологический период полураспад прогестерона в обращении очень мало; при внутривенной инъекции его период полураспада в различных исследованиях широко варьировал от 3 до 90 минут. ^[14] Скорость метаболического клиренса прогестерона колеблется от 2100 до 2800 л / день и остается постоянной на протяжении менструального цикла . ^{[14] [207]}

v т е Метаболизм из прогестерона в организме человека [265] Прогестерон 17α-гидроксипрогестерон 11-дезоксикортикостерон Прегнантриолы (8 изомеров) 5α-дигидропрогестерон 5β-дигидропрогестерон Аллопрегнанолон Изопрегнанолон Прегнанолон Эпипрегнанолон Прегнандиолы (8 изомеров) 17α-гидроксилаза 21-гидроксилаза Несколько 5α-редуктаза 5β-редуктаза 3α-HSD 3β-HSD 3α-HSD 3β-HSD 20α-HSD 20β-HSD Эта диаграмма иллюстрирует метаболические пути , участвующие в обмене веществ из прогестерона в организме человека. Помимо преобразований, показанных на диаграмме, конъюгация , в частности глюкуронирование и сульфатирование , происходит с метаболитами прогестерона, которые имеют одну или несколько доступных гидроксильных (–ОН) групп .

Устранение [ править ]

Прогестерон выводится с желчью и мочой . ^{[15] [16]}

См. Также [ править ]

• Фармакодинамика прогестерона
• Фармакокинетика эстрадиола
• Фармакодинамика эстрадиола
• Фармакокинетика тестостерона

Ссылки [ править ]