Защитный аутоиммунитет - это состояние, при котором клетки адаптивной иммунной системы способствуют поддержанию функциональной целостности ткани или способствуют ее восстановлению после повреждения. Термин «защитный аутоиммунитет» был придуман профессором Михалом Шварцем из Института науки Вейцмана (Израиль), чьи новаторские исследования впервые продемонстрировали, что аутоиммунные Т-лимфоциты могут играть полезную роль в восстановлении после повреждения центральной нервной системы. система (ЦНС). Большинство исследований феномена защитного аутоиммунитета проводились в экспериментальных условиях различных патологий ЦНС и, таким образом, относятся к научной дисциплине нейроиммунологии .
Задний план
Адаптивная иммунная система в основном состоит из Т- и В-клеток ( лимфоцитов ), которые могут реагировать на определенные антигены и впоследствии приобретать иммунологическую память. Активность адаптивного иммунитета критически важна для защиты организма от патогенов. Клетки адаптивного иммунитета, которые реагируют на аутоантигены, называются «аутоиммунными клетками». Аутоиммунитет , активность аутоиммунных клеток, обычно рассматривается в контексте аутоиммунного заболевания - патологического состояния, вызванного подавляющей активностью аутоиммунных клеток. Одним из отличительных признаков иммунитета является способность передавать значительное количество лимфоцитов или антител от одного животного к другому таким образом, чтобы в результате возникал иммунитет к определенному патогену (адаптивный перенос). Точно так же аутоиммунные заболевания могут быть вызваны экспериментально путем адаптивного переноса аутоиммунных клеток или антител от животного, страдающего аутоиммунным заболеванием, здоровому животному. В плодотворном исследовании 1999 года Шварц и его коллеги продемонстрировали, что те же аутоиммунные Т-клетки, которые могут вызывать экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE, распространенная модель рассеянного склероза), также могут использоваться для защиты поврежденной ткани ЦНС от вторичной дегенерации после травматического инсульта. . [1] Эксперимент показал, что после частичного повреждения зрительного нерва крысы, которым вводили активированные Т-клетки, специфичные для основного белка миелина (MBP, распространенный белок в ЦНС), сохраняли в 3 раза больше ганглиозных клеток сетчатки с функционально интактные аксоны, чем крысы, которым вводили активированные Т-клетки, специфичные для других (контрольных) антигенов. Эти результаты показали, что, по крайней мере, при определенных обстоятельствах аутоиммунная активность может оказывать положительный эффект, защищая поврежденные нейроны от распространения повреждения. Дополнительная работа группы Шварца показала, что защитный аутоиммунитет - это естественное физиологическое явление, которое возникает спонтанно после повреждения ЦНС. [2] Мутантные мыши, у которых отсутствуют Т-клетки (такие как SCID и nude), и мыши, у которых отсутствуют Т-клетки, которые могут распознавать антигены ЦНС, демонстрируют пониженный уровень выживаемости нейронов после повреждения ЦНС по сравнению с нормальными мышами (дикого типа). С другой стороны, мыши, которые были генетически сконструированы таким образом, что большая часть их Т-клеток будет распознавать антиген ЦНС - например, трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие Т-клеточный рецептор (TcR) для MBP, - демонстрируют повышенные показатели выживаемости нейронов после повреждения ЦНС. Эксперименты, проведенные на животных моделях повреждений спинного мозга , [3] [4] травм головного мозга, [5] глаукомы , [6] инсульта , [7] [8] дегенерации моторных нейронов, [9] болезни Паркинсона [10] и болезни Альцгеймера [ 11] [12] продемонстрировали важность иммунных клеток и, в частности, Т-клеток, которые распознают антигены ЦНС, в обеспечении выживания нейронов и функционального восстановления после острых и хронических нейродегенеративных состояний. Также было показано, что Т-клетки, распознающие антигены ЦНС, важны для поддержания функциональной целостности ЦНС взрослого человека в нормальных непатологических условиях. Мыши с иммунодефицитом и мыши, у которых отсутствуют Т-клетки, распознающие антигены мозга, демонстрируют нарушения пространственного обучения и памяти, а также сниженные уровни обновления клеток в гиппокампе и субвентрикулярной зоне (структуры мозга, в которых нейрогенез протекает во взрослом мозге). [13] [14]
Механизм действия
Иммунный ответ, который возникает после повреждения ЦНС, вызывает каскад молекулярных и клеточных событий, которые в конечном итоге могут повлиять на функциональное восстановление организма. Сразу после повреждения ЦНС возникает местный врожденный иммунный ответ. [15] Этот ответ опосредуется в первую очередь клетками микроглии , популяцией резидентных иммунных клеток ЦНС, которые могут действовать как фагоциты, и антигенпрезентирующими клетками . CD4 + Т-хелперные клетки, которые были специфически активированы антигенами, связанными с поражением, достигают места повреждения и локально взаимодействуют с микроглией и другими антигенпрезентирующими клетками крови (например, дендритными клетками ). Местные свойства антигенпредставляющих клеток (т.е. уровни комплексов MHC-II-аутоантиген и тип костимулирующих молекул) определяют профиль последующего ответа Т-клеток. Взаимодействие между Т-клетками и микроглией / дендритными клетками приводит к выработке набора воспалительных цитокинов (таких как интерферон гамма) и хемокинов (белков хемоатрактанта), которые, в свою очередь, организуют последующий процесс восстановления, в котором участвуют многие типы клеток. . Микроглия и миелоидные клетки, взятые из циркулирующей крови, ограничивают распространение повреждений за счет буферизации избыточных уровней токсичных самосоединений (таких как глутамат нейромедиатора ) и за счет выработки факторов роста (таких как инсулиноподобный фактор роста-1 ), которые предотвращают распространение нейронов. смерть [16] и вызвать повторный рост аксонов. [17] Кроме того, хемокины, продуцируемые в месте повреждения, привлекают эндогенные стволовые клетки или клетки-предшественники, которые могут вносить дополнительный вклад в восстановление, обеспечивая источник новых нейронов и глиальных клеток и ограничивая местный иммунный ответ.
Механизм, с помощью которого защитный аутоиммунитет поддерживает функциональную целостность мозга в не повреждающих условиях, до сих пор не известен. Одна модель предполагает, что специфические для ЦНС аутоиммунные Т-клетки, которые постоянно циркулируют в спинномозговой жидкости (ЦСЖ), взаимодействуют с периваскулярными дендритными клетками, которые находятся в сосудистом сплетении и мозговых оболочках. [18] Цитокины и факторы роста, секретируемые в CSF Т-клетками и дендритными клетками, затем диффундируют в нервную паренхиму, где они локально воздействуют на нейроны, глиальные клетки и стволовые клетки. Эта модель предполагает, что уровень презентации антигена (то есть количество комплексов MHC-II-аутоантиген) служит индикатором уровня иммунной активности, необходимой для поддержания неповрежденного мозга.
Регулирование
Результат аутоиммунной активности определяется несколькими факторами, а именно: интенсивностью, локализацией и продолжительностью аутоиммунного ответа. Чтобы аутоиммунный ответ был полезным, его интенсивность, продолжительность и место активности должны строго регулироваться. Хотя аутоиммунные Т-клетки существуют у всех здоровых людей, у относительно небольшой части населения развиваются аутоиммунные заболевания. Это связано с различными механизмами, которые постоянно регулируют активность аутоиммунных клеток. Одним из наиболее заметных механизмов аутоиммунной регуляции является субпопуляция Т-клеток, называемая « регуляторными Т-клетками » (ранее известными как «супрессорные Т-клетки»), которые ограничивают аутоиммунную активность. [19] Эксперименты на животных моделях повреждения ЦНС показали, что истощение регуляторных Т-клеток позволяет иметь усиленный нейрозащитный аутоиммунный ответ после повреждения. [20] Важно отметить, что такая экспериментальная манипуляция может в то же время повысить предрасположенность к развитию аутоиммунного заболевания. [21] При определенных условиях изначально защитный аутоиммунный ответ может достигнуть критической точки, после чего он будет оказывать пагубное воздействие на ткани и даже может перерасти в аутоиммунное заболевание. Как генетические факторы, так и факторы окружающей среды (например, инфекция) могут лежать в основе такого перехода от нейропротекторного аутоиммунного ответа к подавляющему и пагубному аутоиммунному заболеванию.
Другие типы клеток, такие как В-клетки и даже клетки-предшественники нейронов, могут способствовать регуляции иммунного ответа в ЦНС. Стволовые клетки и клетки-предшественники обычно рассматриваются с точки зрения их способности служить источником для вновь дифференцированных клеток, но в последнее время стволовые клетки и клетки-предшественники также были признаны за их способность модулировать иммунную активность. [22] [23] Эксперименты показали, что инъекция нервных клеток-предшественников в желудочки головного мозга может модулировать иммунный ответ, имеющий место во множестве воспалительных очагов на мышиной модели рассеянного склероза или в одном месте поврежденного спинного мозга.
Терапевтическое значение
Концепция защитного аутоиммунитета относительно нова, и ее затмил исторический, но все же доминирующий взгляд на аутоиммунитет как на повреждающий фактор. Скептицизм в отношении защитного аутоиммунитета дополнительно подпитывается общей концепцией ЦНС как иммунного привилегированного участка, в котором активность иммунных клеток наблюдается только при патологических состояниях. Тем не менее, исследования, проведенные в течение последнего десятилетия, установили, что иммунная система способна управлять множеством положительных эффектов в ЦНС взрослого человека как в нормальных, так и в патологических условиях. Такие эффекты варьируются от молекулярного уровня (выработка факторов роста, буферизация токсичных собственных соединений) до клеточного уровня (индукция повторного роста аксонов и нейрогенез) до поведенческого уровня (поддержание пространственной памяти).
Несколько подходов были использованы экспериментально, чтобы использовать естественную активность иммунных клеток при патологиях ЦНС. Вот ключевые примеры:
1. Терапевтическая вакцинация . В этом подходе используется обычная иммунологическая манипуляция. Инокуляция антигена, связанного с патологией, в данном случае участка повреждения, вызывает активацию и пролиферацию лимфоцитов, которые могут специфически реагировать на используемый антиген. В терапевтических целях вакцинация антигеном, связанным с местом повреждения (например, пептидами, полученными из белков миелина), является проблематичной, поскольку она несет в себе риск индукции у лиц, подверженных аутоиммунным заболеваниям, подавляющего воспалительного ответа, который пагубно сказывается на выздоровлении. . Чтобы обойти эту проблему, исследователи использовали агонисты с более низким сродством (так называемые «измененные пептидные лиганды»), которые вызывают более слабый иммунный ответ. Эксперименты на животных моделях повреждения спинного мозга показали, что использование таких измененных пептидных лигандов эффективно для стимулирования функционального восстановления без риска индукции пагубного аутоиммунного ответа.
2. Изменение активности регуляторных Т-лимфоцитов. Подавление активности регуляторных Т-клеток после травмы может позволить иметь более устойчивый аутоиммунный ответ. В терапевтических целях простое удаление регуляторных Т-клеток, опять же, является очень проблематичным, поскольку оно увеличивает риск индукции аутоиммунных заболеваний. Преодоление этого ограничения возможно с помощью агентов, временно подавляющих активность регуляторных Т-клеток. Такой агент успешно использовался в животной модели ишемического инсульта, где леченные животные демонстрировали улучшенное неврологическое восстановление по сравнению с необработанными животными.
Смотрите также
- Список аутоиммунных заболеваний
- Иммунотерапия рака
Рекомендации
- ^ Моалем, G .; и другие. (1999). «Аутоиммунные Т-клетки защищают нейроны от вторичной дегенерации после аксотомии центральной нервной системы». Природная медицина . 5 (1): 49–55. DOI : 10.1038 / 4734 . PMID 9883839 .
- ^ Yoles, E .; и другие. (2001). «Защитный аутоиммунитет - это физиологический ответ на травму ЦНС» . Журнал неврологии . 21 (11): 3740–3748. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.21-11-03740.2001 . PMC 6762728 . PMID 11356861 .
- ^ Hauben, E .; и другие. (2001). «Посттравматическая терапевтическая вакцинация модифицированным аутоантигеном миелина предотвращает полный паралич, избегая при этом аутоиммунного заболевания» . Журнал клинических исследований . 108 (4): 591–599. DOI : 10.1172 / JCI12837 . PMC 209402 . PMID 11518733 .
- ^ Hauben, E .; и другие. (2000). «Пассивная или активная иммунизация основным белком миелина способствует выздоровлению от ушиба спинного мозга» . Журнал неврологии . 20 (17): 6421–6430. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.20-17-06421.2000 . PMC 6772980 . PMID 10964948 .
- ^ Kipnis, J .; и другие. (2003). «Лечебная вакцинация при закрытой черепно-мозговой травме» . Журнал нейротравмы . 20 (6): 559–569. DOI : 10.1089 / 089771503767168483 . PMID 12906740 .
- ^ Бакалаш, С .; и другие. (2003). «Антигенная специфичность иммунопротекторной терапевтической вакцинации от глаукомы». Исследовательская офтальмология и визуализация . 44 (8): 3374–3381. CiteSeerX 10.1.1.326.9709 . DOI : 10.1167 / iovs.03-0080 . PMID 12882784 .
- ^ Френкель, Д .; и другие. (2003). «Назальная вакцинация гликопротеином миелиновых олигодендроцитов снижает размер инсульта за счет индукции продуцирующих IL-10 CD4 + Т-клеток» . Журнал иммунологии . 171 (12): 6549–6555. DOI : 10.4049 / jimmunol.171.12.6549 . PMID 14662856 .
- ^ Ziv, Y .; и другие. (2007). «Новая иммунная терапия инсульта вызывает нейропротекцию и поддерживает нейрогенез» . Инсульт . 38 (2 Suppl): 774–782. DOI : 10,1161 / 01.STR.0000255784.27298.23 . PMID 17261737 .
- ^ Ангелов Д.Н. и другие. (2003). «Лечебная вакцина от острых и хронических заболеваний двигательных нейронов: последствия для бокового амиотрофического склероза» . PNAS . 100 (8): 4790–4795. DOI : 10.1073 / pnas.0530191100 . PMC 153634 . PMID 12668759 .
- ^ Laurie, C .; и другие. (2007). «CD4 + Т-клетки от мышей, иммунизированных сополимером-1, защищают дофаминергические нейроны в 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридиновой модели болезни Паркинсона». Журнал нейроиммунологии . 183 (1–2): 60–68. DOI : 10.1016 / j.jneuroim.2006.11.009 . PMID 17196666 .
- ^ Френкель, Д .; и другие. (2005). «Назальная вакцинация адъювантом на основе протеосом и глатирамера ацетатом очищает β-амилоид на мышиной модели болезни Альцгеймера» . Журнал клинических исследований . 115 (9): 2423–2433. DOI : 10.1172 / JCI23241 . PMC 1184038 . PMID 16100572 .
- ^ Бутовский, О .; и другие. (2006). «Глатирамера ацетат борется с болезнью Альцгеймера, вызывая дендритоподобную микроглию, экспрессирующую инсулиноподобный фактор роста 1» . PNAS . 103 (31): 11784–11789. DOI : 10.1073 / pnas.0604681103 . PMC 1544247 . PMID 16864778 .
- ^ Kipnis, J .; и другие. (2004). «Дефицит Т-клеток приводит к когнитивной дисфункции: последствия для терапевтической вакцинации от шизофрении и других психических состояний» . PNAS . 101 (21): 8180–8185. DOI : 10.1073 / pnas.0402268101 . PMC 419577 . PMID 15141078 .
- ^ Ziv, Y .; и другие. (2006). «Иммунные клетки способствуют поддержанию нейрогенеза и способности к пространственному обучению во взрослом возрасте». Природа Неврологии . 9 (2): 268–275. DOI : 10.1038 / nn1629 . PMID 16415867 .
- ^ Ханиш, Великобритания; Кеттенманн, Х. (2007). «Микроглия: активные сенсорные и универсальные эффекторные клетки в нормальном и патологическом головном мозге». Природа Неврологии . 10 (11): 1387–1394. DOI : 10.1038 / nn1997 . PMID 17965659 .
- ^ Бутовский, О .; и другие. (2005). «Активация микроглии агрегированным бета-амилоидом или липополисахаридом ухудшает экспрессию MHC-II и делает их цитотоксичными, тогда как IFN-гамма и IL-4 обеспечивают им защиту». Mol Cell Neurosci . 29 (3): 381–393. DOI : 10.1016 / j.mcn.2005.03.005 . PMID 15890528 .
- ^ Rapalino, O .; и другие. (1998). «Имплантация стимулированных гомологичных макрофагов приводит к частичному выздоровлению крыс с параличом нижних конечностей». Природная медицина . 4 (7): 814–821. DOI : 10.1038 / nm0798-814 . PMID 9662373 .
- ^ Schwartz, M .; Зив, Ю. (2008). «Иммунитет к себе и самоподдержание: единая теория патологий головного мозга». Направления иммунологии . 29 (5): 211–219. DOI : 10.1016 / j.it.2008.01.003 . PMID 18328784 .
- ^ Шевач, Э.М. (2000). «Регуляторные Т-клетки при аутоиммунитете» . Ежегодный обзор иммунологии . 18 (1): 423–449. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.18.1.423 . PMID 10837065 .
- ^ Kipnis, J .; и другие. (2002). «Нейропротекторный аутоиммунитет: природные CD4 + CD25 + регуляторные Т-клетки подавляют способность противостоять травмам центральной нервной системы» . PNAS . 99 (24): 15620–15625. DOI : 10.1073 / pnas.232565399 . PMC 137766 . PMID 12429857 .
- ^ МакХью, РС; Шевач, Э.М. (2002). «Передний край: истощение CD4 + CD25 + регуляторных Т-клеток необходимо, но не достаточно для индукции органоспецифического аутоиммунного заболевания» . Журнал иммунологии . 168 (12): 5979–5983. DOI : 10.4049 / jimmunol.168.12.5979 . PMID 12055202 .
- ^ Плучино, С .; и другие. (2005). «Мультипотентные предшественники, полученные из нейросферы, способствуют нейропротекции с помощью иммуномодулирующего механизма». Природа . 436 (7048): 266–271. DOI : 10,1038 / природа03889 . PMID 16015332 .
- ^ Ziv, Y .; и другие. (2006). «Синергия между иммунными клетками и взрослыми нервными стволовыми клетками / клетками-предшественниками способствует функциональному восстановлению после повреждения спинного мозга» . PNAS . 103 (35): 13174–13179. DOI : 10.1073 / pnas.0603747103 . PMC 1559772 . PMID 16938843 .
дальнейшее чтение
- Добавка против аутоиммунных заболеваний от природы [1]
- Сосредоточьтесь на аутоиммунологии от Nature Immunology [2]
Внешние ссылки
- ISNI - Международное общество нейроиммунологов
- Общество исследований психонейроиммунологии