Легочная гипертензия

Легочная гипертензия ( PH или PHTN ) - это состояние повышенного кровяного давления в артериях легких . ^[7] Симптомы включают одышку , обморок , усталость, боль в груди, отек ног и учащенное сердцебиение . ^{[7] [2]} Это состояние может затруднить выполнение упражнений. ^[7] Начало обычно постепенное. ^[8]

Легочная гипертензия
Другие названия	Легочная артериальная гипертензия, [1] синдром Айерца [2]
Легочная гипертензия
Специальность	Пульмонология , кардиология
Симптомы	Боль в груди, утомляемость [3]
Обычное начало	От 20 до 60 лет [4]
Продолжительность	Долгосрочная [1]
Причины	Неизвестно [1]
Факторы риска	Семейный анамнез, тромбоэмболия легочной артерии , ВИЧ / СПИД , серповидноклеточная анемия , употребление кокаина , ХОБЛ , апноэ во сне , жизнь на большой высоте [5] [4]
Диагностический метод	После исключения других потенциальных причин [1]
Уход	Поддерживающая терапия , различные лекарства, трансплантация легких [1] [6]
Медикамент	Эпопростенол , трепростинил , илопрост , бозентан , Ambrisentan , macitentan , силденафил [1]
Частота	1000 новых случаев в год (США) [2]

Считается, что у пациента легочная гипертензия, если среднее легочное артериальное давление превышает 25 мм рт. Ст. В покое или более 30 мм рт. Ст. Во время физических упражнений. ^[9]

Причина часто неизвестна. ^[1] Факторы риска включают семейный анамнез, предшествующие тромбы в легких , ВИЧ / СПИД , серповидноклеточную анемию , употребление кокаина , хроническую обструктивную болезнь легких , апноэ во сне , проживание на большой высоте и проблемы с митральным клапаном . ^{[5] [4]} Основной механизм обычно включает воспаление и последующее ремоделирование артерий в легких . ^[5] Диагностика включает в себя сначала исключение других потенциальных причин. ^[1]

В настоящее время нет лекарства от легочной гипертензии, хотя исследования этого лекарства продолжаются. ^[7] Лечение зависит от типа заболевания. ^[6] Может использоваться ряд поддерживающих мер, таких как кислородная терапия , диуретики и лекарства, препятствующие свертыванию крови . ^[1] Лекарственные препараты , специально используется для лечения легочной гипертензии включают эпопростенол , Treprostinil , Iloprost , босентан , Ambrisentan , macitentan и силденафил . ^[1] Трансплантация легких может быть вариантом в тяжелых случаях. ^[6]

Хотя точная частота этого состояния неизвестна, по оценкам, в Соединенных Штатах ежегодно возникает около 1000 новых случаев. ^{[4] [2]} Женщины болеют чаще, чем мужчины. ^[2] Начало обычно в возрасте от 20 до 60 лет. ^[4] Впервые он был идентифицирован Эрнстом фон Ромбергом в 1891 году. ^{[10] [1]}

Симптомы легочной гипертензии включают следующее: ^{[3] [11] [12]}

Менее распространенные признаки / симптомы включают непродуктивный кашель, тошноту и рвоту, вызванные физической нагрузкой. ^[11] Кровяной кашель может возникать у некоторых пациентов, особенно у пациентов с определенными подтипами легочной гипертензии, такими как наследственная легочная артериальная гипертензия, синдром Эйзенменгера и хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия . ^[13] Легочная венозная гипертензия обычно проявляется одышкой в ​​лежачем положении или во сне ( ортопноэ или пароксизмальная ночная одышка ), тогда как легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) обычно не проявляется. ^[14]

Другие типичные признаки легочной гипертензии включают усиленный легочный компонент второго тона сердца, третий тон сердца правого желудочка и приподнятость над грудиной, указывающую на гипертрофированный правый желудочек . Признаки системной гиперемии в результате правосторонней сердечной недостаточности включают вздутие яремной вены , асцит и гепато-яремный рефлюкс . ^{[11] [12] [15] Также} исследуются доказательства трикуспидальной недостаточности и легочной регургитации , которые, если они есть, согласуются с наличием легочной гипертензии. ^{[11] [12] [16]}

Легочная гипертензия - это патофизиологическое заболевание, имеющее множество возможных причин. Действительно, это состояние часто сопровождает тяжелые заболевания сердца или легких. ^[11] Заседание Всемирной организации здравоохранения 1973 г. было первой попыткой классифицировать легочную гипертензию по ее причине, и было проведено различие между первичной ЛГ (возникающей в результате заболевания легочных артерий) и вторичной ЛГ (являющейся вторичной по отношению к другим, не связанным с ней заболеваниям) сосудистые причины). Далее первичная ЛГ была разделена на «артериальную плексиформную», «веноокклюзионную» и «тромбоэмболическую» формы. ^[17] В 1998 г. вторая конференция в Эвиан-ле-Бен рассмотрела причины вторичной ЛГ. ^[18] Последующие третий, ^[19] четвертый, ^[20] и пятый (2013 г.) ^[21] Всемирные симпозиумы по ЛАГ дали дальнейшее определение классификации ЛГ. Классификация продолжает развиваться на основе лучшего понимания механизмов заболевания. ^{[ необходима цитата ]}

Совсем недавно, в 2015 году, рекомендации ВОЗ были обновлены Европейским обществом кардиологов (ESC) и Европейским респираторным обществом (ERS). ^[11] Эти рекомендации одобрены Международным обществом трансплантации сердца и легких и обеспечивают текущую основу для понимания и лечения легочной гипертензии. ^[22]

Классификация

Согласно классификации ВОЗ существует 5 групп ЛГ, из которых группа I (легочная артериальная гипертензия) подразделяется на классы группы I и группы I. ^{[20] [21]} Самую последнюю систему классификации ВОЗ (с адаптациями из более поздних руководящих принципов ESC / ERS, выделенных курсивом) можно резюмировать следующим образом: ^{[21] [11]}

Группа I ВОЗ - легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

• Идиопатический
• Наследственные ( мутации BMPR2 , ALK1 , SMAD9 , кавеолин 1 , KCNK3 )
• Лекарственно и токсин-индуцированные (например, метамфетамин использование ^[23] )
• Сопутствующие состояния: заболевание соединительной ткани , ВИЧ-инфекция , портальная гипертензия , врожденные пороки сердца , шистосомоз.

Группа ВОЗ I ' - Легочная веноокклюзионная болезнь (PVOD), легочный капиллярный гемангиоматоз (PCH)

• Идиопатический
• Наследственные ( мутации EIF2AK4 )
• Наркотики, токсины и радиационно-индуцированные
• Сопутствующие состояния: заболевание соединительной ткани, ВИЧ-инфекция.

Группа ВОЗ I » - Стойкая легочная гипертензия новорожденных.

Группа II ВОЗ - легочная гипертензия, вторичная по отношению к болезни левого сердца.

• Систолическая дисфункция левого желудочка
• Диастолическая дисфункция левого желудочка
• Клапанная болезнь сердца
• Врожденная / приобретенная обструкция тракта притока / оттока левых отделов сердца и врожденная кардиомиопатия
• Врожденный / приобретенный стеноз легочных вен

Группа ВОЗ III - Легочная гипертензия вследствие заболевания легких , хроническая гипоксия

• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
• Интерстициальное заболевание легких
• Заболевания легких смешанного рестриктивного и обструктивного характера
• Нарушение дыхания во сне
• Нарушения альвеолярной гиповентиляции
• Хроническое пребывание на большой высоте
• Аномалии развития

Группа IV по ВОЗ - хроническая артериальная непроходимость

• Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЛГ)
• Другие обструкции легочной артерии
  • Ангиосаркома или другая опухоль в кровеносных сосудах
  • Артериит
  • Врожденный стеноз легочной артерии
  • Паразитарная инфекция ( эхинококкоз )

Группа V ВОЗ - легочная гипертензия с неясными или многофакторными механизмами

• Гематологические заболевания : хроническая гемолитическая анемия (в том числе серповидно-клеточная анемия ).
• Системные заболевания : саркоидоз , легочный гистиоцитоз из клеток Лангерганса : лимфангиолейомиоматоз , нейрофиброматоз , васкулит.
• Нарушения обмена веществ : гликоген болезнь накопления , болезнь Гоше , заболевания щитовидной железы
• Другие: легочный опухолевая тромботический микроангиопатия, фиброзирующий медиастинит , хроническая почечная недостаточность , легочная гипертензия сегментарной (легочная гипертензия ограничивается одним или несколько долей этих легких )

Генетика

Мутации в нескольких генах были связаны с этим состоянием ^{[24] [25],} они включают рецептор костного морфогенетического белка типа 2 ( BMPR2 ) и ген альфа-киназы 4 эукариотического фактора инициации трансляции 2 ( EIF2AK4 ).

Правый желудочек (слева)

Патогенез легочной артериальной гипертензии (группа I ВОЗ) включает сужение кровеносных сосудов, соединенных с легкими и внутри них. Из-за этого сердцу становится труднее перекачивать кровь через легкие , поскольку гораздо труднее заставить воду течь через узкую трубу, а не через широкую. Со временем пораженные кровеносные сосуды становятся более жесткими и толстыми в результате процесса, известного как фиброз . Механизмы, участвующие в этом процессе сужения, включают сужение сосудов , тромбоз и ремоделирование сосудов (чрезмерная пролиферация клеток, фиброз и снижение апоптоза / запрограммированной гибели клеток в стенках сосудов, вызванные воспалением , нарушением метаболизма и нарушением регуляции определенных факторов роста ). ^{[26] [27]} Это еще больше увеличивает кровяное давление в легких и ухудшает кровоток. Как и при других типах легочной гипертензии, эти изменения приводят к увеличению нагрузки на правую часть сердца. ^{[12] [28]} правый желудочек , как правило , часть системы низкого давления, с систолическими желудочковыми давлениями, которые ниже , чем те , которые левый желудочек нормально столкновениями. Таким образом, правый желудочек не может справиться с более высоким давлением, и хотя адаптации правого желудочка ( гипертрофия и повышенная сократимость сердечной мышцы) изначально помогают сохранить ударный объем , в конечном итоге этих компенсаторных механизмов недостаточно; мышца правого желудочка не может получать достаточно кислорода для удовлетворения своих потребностей, и следует правожелудочковая недостаточность . ^{[12] [27] [28]} По мере того, как кровь, протекающая через легкие, уменьшается, левая сторона сердца получает меньше крови. Эта кровь также может содержать меньше кислорода, чем обычно. Таким образом, левой стороне сердца становится все труднее перекачивать кислород, чтобы обеспечить остальную часть тела достаточным количеством кислорода , особенно во время физической активности. ^{[29] [30] [20]} Было обнаружено, что во время фазы конечного систолического объема сердечного цикла гауссова кривизна и средняя кривизна эндокардиальной стенки правого желудочка у пациентов с ЛГ значительно отличались по сравнению с контрольной группой. ^[31]

При ВОБЛ (группа ВОЗ 1 ') сужение легочных кровеносных сосудов происходит преимущественно (но не исключительно) в посткапиллярных венозных кровеносных сосудах. ^[32] ВОБЛ имеет несколько общих характеристик с ЛАГ, но есть и некоторые важные различия, например, различия в прогнозе и ответе на медикаментозное лечение. ^{[ необходима цитата ]}

Стойкая легочная гипертензия новорожденного возникает, когда кровеносная система новорожденного не может адаптироваться к жизни вне матки; он характеризуется высоким сопротивлением кровотоку через легкие, сердечным шунтированием справа налево и тяжелой гипоксемией . ^[12]

Патогенез легочной гипертензии, вызванной болезнью левых отделов сердца (группа II ВОЗ), полностью отличается в том смысле, что сужение или повреждение легочных кровеносных сосудов не является проблемой. Вместо этого левое сердце не может эффективно перекачивать кровь, что приводит к скоплению крови в легких и обратному давлению в легочной системе. Это вызывает отек легких и плевральный выпот . ^[33] В отсутствие сужения легочных кровеносных сосудов повышенное противодавление описывается как «изолированная посткапиллярная легочная гипертензия» (старые термины включают «пассивную» или «пропорциональную» легочную гипертензию или «легочную венозную гипертензию»). Однако у некоторых пациентов повышенное давление в легочных сосудах запускает наложенный компонент сужения сосудов, что еще больше увеличивает нагрузку на правую часть сердца. Это называется «посткапиллярная легочная гипертензия с прекапиллярным компонентом» или «комбинированная посткапиллярная и прекапиллярная легочная гипертензия» (старые термины включают «реактивную» или «непропорциональную» легочную гипертензию). ^{[11] [14] [34]}

При легочной гипертензии, вызванной заболеваниями легких и / или гипоксией (группа 3 ВОЗ), низкий уровень кислорода в альвеолах (из-за респираторных заболеваний или проживания на большой высоте) вызывает сужение легочных артерий. Это явление называется гипоксической вазоконстрикцией легких, и изначально это защитная реакция, направленная на то, чтобы остановить приток слишком большого количества крови к поврежденным и не содержащим кислород участкам легкого. Когда альвеолярная гипоксия является широко распространенной и продолжительной, это обусловленное гипоксией вазоконстрикция происходит в значительной части сосудистого русла легких и приводит к повышению легочного артериального давления с утолщением стенок легочных сосудов, что способствует развитию устойчивой легочной гипертензии. ^{[20] [35] [36] [37]} Продолжительная гипоксия также индуцирует фактор транскрипции HIF1A , который непосредственно активирует передачу сигналов нижестоящего фактора роста, что вызывает необратимую пролиферацию и ремоделирование эндотелиальных клеток легочной артерии, что приводит к хронической легочной артериальной гипертензии. ^{[ необходима цитата ]}

При ХТЛГ (группа 4 ВОЗ) исходным событием считается закупорка или сужение легочных кровеносных сосудов неразрушенными тромбами; Эти сгустки могут вызывать повышенное давление и напряжение сдвига в остальной части малого круга кровообращения, ускоряя структурные изменения стенок сосудов (ремоделирование), аналогичные тем, которые наблюдаются при других типах тяжелой легочной гипертензии. Эта комбинация окклюзии сосудов и ремоделирования сосудов еще раз увеличивает сопротивление кровотоку, и поэтому давление в системе возрастает. ^{[38] [39]}

Молекулярная патология

Три основных сигнальных пути, участвующих в патогенезе легочной артериальной гипертензии

Молекулярный механизм легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) еще не известен, но считается, что эндотелиальная дисфункция приводит к снижению синтеза вазодилататоров эндотелия, таких как оксид азота и простациклин . ^[40] Кроме того, происходит стимуляция синтеза сосудосуживающих средств, таких как тромбоксан и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Это приводит к сильному сужению сосудов, гладкой мускулатуре сосудов и адвентициальной гипертрофии, характерным для пациентов с ЛАГ. ^[40]

Путь пути гуанилатциклазы, растворимой в оксиде азота

В нормальных условиях синтаза оксида азота эндотелия сосудов продуцирует оксид азота из L-аргинина в присутствии кислорода. ^[41]

Этот оксид азота диффундирует в соседние клетки (включая клетки гладкой мускулатуры сосудов и тромбоциты), где он увеличивает активность фермента растворимой гуанилатциклазы , что приводит к усиленному образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) из гуанозинтрифосфата (ГТФ). ^[42] Затем цГМФ активирует цГМФ-зависимую киназу или PKG (протеинкиназу G). Активированный PKG способствует вазорелаксации (за счет снижения уровня внутриклеточного кальция), изменяет экспрессию генов, участвующих в сокращении, миграции и дифференцировке гладкомышечных клеток , и ингибирует активацию тромбоцитов . ^[43] Передача сигналов гуанилатциклазы, растворимой в оксиде азота, также приводит к противовоспалительному эффекту. ^[44]

Фосфодиэстераза 5 типа ( ФДЭ5 ), которой много в легочной ткани, гидролизует циклическую связь цГМФ. Следовательно, концентрация цГМФ (и, следовательно, активность PKG) снижается. ^{[45] [43]}

Эндотелин

Эндотелин-1 - это пептид (содержащий 21 аминокислоту), который вырабатывается эндотелиальными клетками. Он действует на рецепторы эндотелина ETA и ETB в различных типах клеток, включая гладкомышечные клетки сосудов и фибробласты, что приводит к сужению сосудов, гипертрофии, пролиферации, воспалению и фиброзу. Он также действует на рецепторы ETB в эндотелиальных клетках; это приводит к высвобождению вазоконстрикторов и вазодилататоров из этих клеток и выводит эндотелин-1 из системы. ^{[46] [47]}

Простациклин (и тромбоксан)

Простациклин синтезируется из арахидоновой кислоты в эндотелиальных клетках. В гладкомышечных клетках сосудов простациклин связывается в основном с рецептором простагландина I. Это посылает сигнал к увеличению активности аденилатциклазы, что приводит к усилению синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Это, в свою очередь, приводит к увеличению активности цАМФ-зависимой протеинкиназы или PKA (протеинкиназы A), что в конечном итоге способствует расширению сосудов и ингибированию пролиферации клеток. Передача сигналов простациклина также приводит к антитромботическим, антифиброзным и противовоспалительным эффектам. Уровни цАМФ (который опосредует большинство биологических эффектов простациклина) снижается фосфодиэстеразами 3 и 4. ^{[48] [49]} Сосудосуживающий тромбоксан также синтезируется из арахидоновой кислоты. При ПАУ баланс смещен от синтеза простациклина к синтезу тромбоксана. ^[48]

Другие пути

Все три описанных выше пути нацелены на доступные в настоящее время медицинские методы лечения ЛАГ. Однако было выявлено несколько других путей, которые также изменяются при ЛАГ и исследуются как потенциальные мишени для будущих методов лечения. Например, митохондриальный фермент пируватдегидрогеназа киназа (PDK) патологически активируется в PAH, вызывая метаболический сдвиг от окислительного фосфорилирования к гликолизу и приводя к усилению пролиферации клеток и нарушению апоптоза. ^{[48] [50]} Экспрессия вазоактивного кишечного пептида, мощного вазодилататора с противовоспалительной и иммуномодулирующей ролью, снижена при ПАУ, в то время как экспрессия его рецептора повышена. ^{[48] [50]} Уровни серотонина в плазме, который способствует сужению сосудов, гипертрофии и пролиферации, повышены у пациентов с ЛАГ, хотя роль серотонина в патогенезе ЛАГ остается неопределенной. ^{[12] [48]} Экспрессия или активность нескольких факторов роста (включая тромбоцитарный фактор роста , основной фактор роста фибробластов , эпидермальный фактор роста и фактор роста эндотелия сосудов ) увеличивается и способствует ремоделированию сосудов при ЛАГ. ^[48] Другие факторы, лежащие в основе пролиферативного состояния гладкомышечных клеток легочных сосудов, включают OPG ^[51] и TRAIL . ^[52] Сосредоточение внимания только на легочной сосудистой сети дает неполную картину ЛАГ; способность правого желудочка адаптироваться к повышенной нагрузке у разных пациентов различается и является важным фактором выживания. Поэтому молекулярная патология ЛАГ в правом желудочке также изучается, и недавние исследования перешли к рассмотрению сердечно-легочного аппарата как единой системы, а не двух отдельных систем. Важно отметить, что ремоделирование правого желудочка связано с усилением апоптоза; это контрастирует с ремоделированием легочных сосудов, которое включает ингибирование апоптоза. ^[27]

С точки зрения диагностики легочной гипертензии, она бывает пяти основных типов, и необходимо провести серию тестов, чтобы отличить легочную артериальную гипертензию от венозной, гипоксической, тромбоэмболической или неясной многофакторной разновидностей. ЛАГ диагностируется после исключения других возможных причин легочной гипертензии. ^[12]

Физическое обследование

Выполняется физикальное обследование для выявления типичных признаков легочной гипертензии (описанных выше ) ^[53] и устанавливается подробный семейный анамнез, чтобы определить, может ли болезнь быть наследственной . ^{[54] [55] [56]} Считается важным наличие в анамнезе таких препаратов, как бенфлуорекс ( производное фенфлурамина ), дазатиниб , кокаин , метамфетамин , этанол, приводящее к циррозу , и табак, приводящий к эмфиземе . ^{[12] [57] [21]} Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина во время беременности (особенно на поздних сроках беременности) связано с повышенным риском развития стойкой легочной гипертензии у новорожденного . ^[21]

Эхокардиография

Если на основании вышеуказанных оценок подозревается легочная гипертензия, следующим шагом выполняется эхокардиография. ^{[11] [12] [56]} мета-анализ по ДЭХОКГУ для прогнозирования результатов катетеризации правых отделов сердца сообщил чувствительность и специфичность 88% и 56%, соответственно. ^[58] Таким образом, допплеровская эхокардиография может указывать на наличие легочной гипертензии, но катеризация правых отделов сердца (описанная ниже) остается золотым стандартом для диагностики ЛАГ. ^{[11] [12]} Эхокардиография также может помочь обнаружить врожденный порок сердца как причину легочной гипертензии. ^[11]

• "> Воспроизвести медиа

  4-месячный ребенок с легочной гипертензией на УЗИ ^[59]