В химии , рацемизации является преобразование, с помощью тепла или путем химической реакции, в качестве оптически активного соединения в виде рацемической (оптически неактивной) форме. Половина оптически активного вещества становится его зеркальным отражением (энантиомером), называемым рацемическими смесями (т.е. содержат равное количество (+) и (-) форм). Если рацемизация приводит к смеси, в которой энантиомеры D и L присутствуют в равных количествах, полученный образец описывается как рацемическая смесь или рацемат. [1] [2] Рацемизация может происходить посредством ряда различных механизмов, и это имеет особое значение в фармакологии, поскольку разные энантиомеры могут иметь разные фармацевтические эффекты.
Стереохимия
Хиральные молекулы имеют две формы (в каждой точке асимметрии), которые различаются своими оптическими характеристиками: левовращающая форма ( (-) - форма ) будет вращать плоскость поляризации луча света влево, тогда как правовращающая форма ( форма (+) - ) повернет плоскость поляризации светового луча вправо. Две формы, которые не могут быть совмещены при вращении в трехмерном пространстве, называются энантиомерами . Обозначения не следует путать с названиями молекул D и L , которые относятся к сходству по структуре с D- глицеральдегидом и L- глицеральдегидом. Кроме того, ( R ) - и ( S ) - относятся к химической структуре молекулы, основанной на правилах приоритета именования Кана-Ингольда-Прелога, а не на вращении света.
Рацемизация происходит, когда одна чистая форма энантиомера превращается в равную пропорцию обоих энантиомеров, образуя рацемат . Когда имеется равное количество правовращающих и левовращающих молекул, чистое оптическое вращение рацемата равно нулю. [1] Энантиомеры также следует отличать от диастереомеров, которые представляют собой тип стереоизомера, который имеет различные молекулярные структуры вокруг стереоцентра и не является зеркальным отображением.
Физические свойства
Рацемат может иметь физические свойства, отличные от любого из чистых энантиомеров, из-за дифференциальных межмолекулярных взаимодействий (см. Раздел «Биологическое значение»). Переход от чистого энантиомера к рацемату может изменить его плотность, температуру плавления, растворимость, теплоту плавления, показатель преломления и его различные спектры. Кристаллизация рацемата может привести к получению отдельных (+) и (-) форм или одного рацемического соединения.
Биологическое значение
В общем, большинство биохимических реакций стереоселективны, поэтому только один стереоизомер будет производить желаемый продукт, в то время как другой просто не участвует или может вызывать побочные эффекты. Следует отметить, что L- форма аминокислот и D- форма сахаров (в первую очередь глюкоза) обычно являются биологически реактивной формой. Это связано с тем, что многие биологические молекулы хиральны, и поэтому реакции между конкретными энантиомерами дают чистые стереоизомеры. [3] Также примечателен тот факт, что все аминокислотные остатки существуют в L- форме. Однако бактерии продуцируют остатки D- аминокислот, которые полимеризуются в короткие полипептиды, которые можно найти в стенках бактериальных клеток. Эти полипептиды хуже усваиваются пептидазами и синтезируются бактериальными ферментами вместо трансляции мРНК, которая обычно продуцирует L- аминокислоты. [3]
Стереоселективный характер большинства биохимических реакций означал, что разные энантиомеры химического вещества могут иметь разные свойства и эффекты на человека. Многие психотропные препараты демонстрируют разную активность или эффективность между изомерами, например, амфетамин часто отпускается в виде рацемических солей, в то время как более активный декстроамфетамин предназначен для рефрактерных случаев или более серьезных показаний; другим примером является метадон , один изомер которого проявляет активность как опиоидный агонист, а другой - как антагонист NMDA . [4]
Рацемизация фармацевтических препаратов может происходить in vivo . Талидомид в качестве ( R ) энантиомера эффективен против утреннего недомогания , в то время как ( S ) энантиомер является тератогенным , вызывая врожденные дефекты при приеме в первом триместре беременности. Если человеку вводят только один энантиомер, обе формы могут быть обнаружены позже в сыворотке крови. [5] Таким образом, препарат не считается безопасным для женщин детородного возраста, и, хотя он имеет и другие применения, его использование строго контролируется. [6] [7] Талидомид можно использовать для лечения множественной миеломы . [8] Другим широко используемым лекарством является ибупрофен, который обладает противовоспалительным действием только в качестве одного энантиомера, в то время как другой является биологически инертным. Точно так же ( S ) стереоизомер намного более реактивен, чем ( R ) энантиомер в циталопраме (Celexa), антидепрессант, который ингибирует обратный захват серотонина, активен. [2] [3] [9] Таким образом, конфигурационная стабильность лекарственного средства представляет собой область интереса в фармацевтических исследованиях. [10] Производство и анализ энантиомеров в фармацевтической промышленности изучается в области хирального органического синтеза.
Образование рацемических смесей
Рацемизация может быть достигнута простым смешиванием равных количеств двух чистых энантиомеров. Рацемизация также может происходить при химическом взаимопревращении. Например, когда ( R ) -3-фенил-2-бутанон растворяется в водном этаноле, содержащем NaOH или HCl , образуется рацемат. Рацемизация происходит посредством промежуточной формы енола, в которой бывший стереоцентр становится плоским и, следовательно, ахиральным. [11] Входящая группа может приближаться с любой стороны плоскости, поэтому существует равная вероятность того, что протонирование обратно к хиральному кетону приведет к образованию R- или S- формы, в результате чего образуется рацемат.
Рацемизация может происходить посредством следующих процессов:
- Реакции замещения, которые проходят через промежуточный свободный карбокатион , такие как реакции мономолекулярного замещения , приводят к нестереоспецифическому добавлению заместителей, что приводит к рацемизации.
- Хотя реакции мономолекулярного отщепления также проходят через карбокатион, они не приводят к образованию хирального центра. Вместо этого они приводят к набору геометрических изомеров, в которых образуются транс / цис ( E / Z ) формы, а не рацематы.
- В реакции мономолекулярного алифатического электрофильного замещения , если карбанион плоский или если он не может поддерживать пирамидальную структуру, то должна происходить рацемизация, хотя и не всегда. [12]
- В реакции свободнорадикального замещения , если образование свободного радикала происходит у хирального углерода, то почти всегда наблюдается рацемизация. [13]
Скорость рацемизации (от L- форм до смеси L- форм и D- форм) использовалась как способ датировки биологических образцов в тканях с низкой скоростью оборота, судебно-медицинских образцов и окаменелостей в геологических отложениях. Этот метод известен как аминокислотное датирование .
Открытие оптической активности
В 1843 году Луи Пастер обнаружил оптическую активность пара винной или рацемической кислоты, обнаруженной в виноградном вине. Он смог разделить два кристалла энантиомера, которые вращали поляризованный свет в противоположных направлениях. [2]
Смотрите также
- Правовращение и левовращение
- Энантиомер
- Рацемический
Рекомендации
- ^ a b Streitwieser & Heathcock (1985), стр. 122–124
- ^ a b c Нельсон, DL; Кокс, ММ (2013). Принципы биохимии Ленингера (6-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman . ISBN 1429234148.
- ^ а б в Воет, Д .; Voet, JG ; Пратт, CW (2013). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (4-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Джон Уайли и сыновья . ISBN 0470547847.
- ^ Арнольд, LE; Вендер, PH; McCloskey, K .; Снайдер, SH (1972). «Левоамфетамин и декстроамфетамин: сравнительная эффективность при гиперкинетическом синдроме: оценка по целевым симптомам». Arch. Генеральная психиатрия . 27 (6): 816–822. DOI : 10,1001 / archpsyc.1972.01750300078015 . PMID 4564954 .
- ^ Тео, СК; Колберн, Вашингтон; Tracewell, WG; Kook, KA; Стирлинг, округ Колумбия; Яворский, М.С. Шеффлер, Массачусетс; Томас С.Д .; Ласкин, О.Л. (2004). «Клиническая фармакокинетика талидомида». Clin. Фармакокинет. 43 (5): 311–327. DOI : 10.2165 / 00003088-200443050-00004 . PMID 15080764 .
- ^ Штольберг, С.Г. (17 июля 1998 г.). «Талидомид, одобренный для лечения проказы, с другими замеченными применениями» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 8 января 2012 года .
- ^ «Использование талидомида при проказе» . КТО: устранение проказы . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 22 апреля 2010 года .
- ^ Редди, KCS; Касивисванат, IV (2013). «Рацимизация ( R ) -Alpha-этил-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты с тионилхлоридом» . Международный журнал для ученых-фармацевтов . 2 (1): 45–48.
- ^ Жако, С .; Дэвид, диджей; Gardier, AM; Санчес, К. (2007). «Эсциталопрам и циталопрам: неожиданная роль R- энантиомера». Энсефаль . 33 (2): 179–187. PMID 17675913 .
- ^ Reist, M .; Testa, B .; Каррупт, П.-А. «Рацемизация лекарств и ее значение в фармацевтических исследованиях». В Eichelbaum, Michel F .; Теста, Бернард; Somogyi, Эндрю (ред.). Стереохимические аспекты действия и распределения лекарств . Справочник по экспериментальной фармакологии. 153 . С. 91–112. DOI : 10.1007 / 978-3-642-55842-9_4 .
- ^ Streitwieser & Heathcock (1985) стр. 373
- ↑ March (1985), стр. 517–518
- ^ Март (1985) стр. 610
Библиография
- Марч, J. (1985). Высшая органическая химия: реакции, механизмы и структура (3-е изд.). Джон Вили и сыновья . ISBN 0471854727.
- Streitwieser, A .; Хиткок, Швейцария (1985). Введение в органическую химию (3-е изд.). Максвелл Макмиллан . ISBN 0029467209.