Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Рапастинель
Rapastinel.svg
GLYX-133DanFrame1.svg
Клинические данные
Другие именаGLYX-13; BV-102
Пути
администрирования		Внутривенно
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Химические и физические данные
ФормулаC 18 H 31 N 5 O 6
Молярная масса413,475  г · моль -1
3D модель ( JSmol )

Рапастинель ( МНН ) (прежние кодовые названия GLYX-13 , BV-102 ) - это новый антидепрессант, который разрабатывается компанией Allergan (ранее Naurex ) в качестве дополнительной терапии для лечения резистентного к лечению большого депрессивного расстройства . [1] [2] Это центрально-активный , внутривенно вводимый ( неактивный перорально ) амидированный тетрапептид (Thr-Pro-Pro-Thr-NH 2 ), который действует как селективный, Слабый частичный агонист (смешанный антагонист / агонист ) из аллостерическому сайта на глицин сайте рецептора NMDA комплекса ( Е макс ≈ 25%). [1] [2] Препарат является быстродействующим и долговременным антидепрессантом, а также мощным когнитивным усилителем благодаря своей способности как ингибировать, так и усиливать опосредованную рецептором NMDA передачу сигнала . [1] [2]

3 марта 2014 г. FDA США дало разрешение на ускоренную разработку рапастинела в качестве дополнительной терапии при резистентном к лечению большом депрессивном расстройстве. [3] По состоянию на 2015 год препарат завершил II фазу клинической разработки по этому показанию. [4] 29 января 2016 г. компания Allergan (которая приобрела Naurex в июле 2015 г.) объявила, что рапастинел получил от FDA США статус « Прорыв в терапии» для дополнительного лечения большого депрессивного расстройства.

Rapastinel принадлежит к группе соединений, именуемую glyxins (отсюда первоначальному развитию кодового названия rapastinel, GLYX-13), [5] , которые были получены с помощью структурной модификации в B6B21 , А моноклональное антитело , что аналогично связывается и модулирует NMDA рецептор. [2] [6] [7] Гликсины были изобретены Джозефом Москалем, соучредителем Naurex. [5] Гликсины и B6B21 связываются не с глициновым сайтом рецептора NMDA, а скорее с другим регуляторным сайтом в комплексе рецептора NMDA, который служит для аллостерической модуляции сайта глицина. [8] Таким образом, рапастинель техническиаллостерический модулятор глицинового сайта рецептора NMDA и, следовательно, более точно описывается как слабый частичный агонист функционального сайта глицина. [8]

В дополнение к своим антидепрессивным эффектам рапастинел, как было показано, улучшает память и обучаемость как у молодых взрослых, так и у стареющих крыс с нарушением обучаемости . [9] Было показано, что он увеличивает коллатераль Шаффера - долгосрочную потенциацию СА1 in vitro . В согласии с учебной задачей, rapastinel также был показан , чтобы повысить экспрессию гена из гиппокампа NR1 , субъединицей рецептор NMDA, в течение трех-месячных крыс. [10] Нейропротекторные эффекты были также продемонстрированы у монгольских песчанок, поскольку они замедляли гибель CA1, CA3 и пирамидные нейроны зубчатой ​​извилины в условиях недостатка глюкозы и кислорода. [11] Кроме того, рапастинел продемонстрировал антиноцицептивную активность, что представляет особый интерес, поскольку как конкурентные, так и неконкурентные антагонисты рецепторов NMDA являются атаксическими в обезболивающих дозах, тогда как рапастинел и другие лиганды субъединиц глицина способны вызывать анальгезию в неатаксических дозах. [12]

Апимостинел (NRX-1074), аналог рапастинеля с тем же механизмом действия, но значительно улучшенной эффективностью , разрабатывается той же компанией в качестве соединения, следующего за рапастинелем.

6 марта 2019 г. компания Allergan объявила, что рапастинел не отличался от плацебо во время испытаний III фазы. [13] С тех пор его разработка была прекращена. [14]

См. Также [ править ]

  • Список исследуемых антидепрессантов
  • Саркозин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Hashimoto K, Malchow B, Falkai P, Schmitt A (август 2013 г.). «Модуляторы глутамата как потенциальные терапевтические препараты при шизофрении и аффективных расстройствах». Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci . 263 (5): 367–77. DOI : 10.1007 / s00406-013-0399-у . PMID  23455590 . S2CID  23693610 .
  2. ^ a b c d Москаль Дж. Р., Бургдорф Дж. С., Стэнтон П. К., Крус Р. А., Дистерхофт Дж. Ф., Берч Р. М., Амин Хан М. (2016). «Развитие Rapastinel (ранее GLYX-13); быстродействующий и длительный антидепрессант» . Curr Neuropharmacol . 15 (1): 47–56. DOI : 10.2174 / 1570159x14666160321122703 . PMC 5327451 . PMID 26997507 .  
  3. ^ FDA предоставляет быстрое обозначение новому антидепрессанту быстрого действия GLYX-13 компании Naurex http://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-fast-track-designation-to-naurexs-rapid-acting-novel- антидепрессант-glyx-13-248174561.html
  4. ^ http://naurex.com/wp-content/uploads/2014/12/Naurex_P2b_Data_Press_Release_FINAL_Approved.pdf
  5. ^ a b Бургдорф, Джеффри; Чжан, Сяо-лей; Вайс, Крейг; Мэтьюз, Элизабет; Дистерхофт, Джон Ф .; Стэнтон, Патрик К .; Москаль, Джозеф Р. (2011). «Модулятор рецептора N-метил-d-аспартата GLYX-13 улучшает обучение и память у молодых взрослых и у стареющих крыс с нарушениями обучаемости» . Нейробиология старения . 32 (4): 698–706. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2009.04.012 . ISSN 0197-4580 . PMC 3035742 . PMID 19446371 .   
  6. Перейти ↑ Haring R, Stanton PK, Scheideler MA, Moskal JR (1991). «Глицин-подобная модуляция рецепторов N-метил-D-аспартата моноклональным антителом, которое усиливает долгосрочное потенцирование». J. Neurochem . 57 (1): 323–32. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb02131.x . PMID 1828831 . 
  7. ^ Москаля JR, Kuo А.Г., Вайс C, Вуд PL, O'Connor Hanson A, S Келсо, Харрис RB, Disterhoft JF (2005). «GLYX-13: пептид, производный от моноклонального антитела, который действует как модулятор рецептора N-метил-D-аспартата». Нейрофармакология . 49 (7): 1077–87. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2005.06.006 . PMID 16051282 . S2CID 7372648 .  
  8. ^ a b Burch RM, Amin Khan M, Houck D, Yu W, Burgdorf J, Moskal JR (2016). «Модуляторы глициновых сайтов рецепторов NMDA как терапевтические средства для лечения депрессии: рапастинел обладает антидепрессивной активностью, не вызывая психотомиметических побочных эффектов» . Curr Neuropharmacol . 14 (7): 772–80. DOI : 10.2174 / 1570159x14666160202121319 . PMC 5050400 . PMID 26830963 .  
  9. ^ Бургдорф, Джеффри; Чжан, Сяо-лей; Вайс, Крейг; Мэтьюз, Элизабет; Дистерхофт, Джон Ф .; Стэнтон, Патрик К .; Москаль, Джозеф Р. (2011). «Модулятор рецептора N-метил-d-аспартата GLYX-13 улучшает обучение и память у молодых взрослых и у стареющих крыс с нарушениями обучаемости» . Нейробиология старения . 32 (4): 698–706. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2009.04.012 . PMC 3035742 . PMID 19446371 .  
  10. ^ Москаль, Джозеф Р .; Куо, Эми Дж .; Вайс, Крейг; Wood, Paul L .; О'Коннор Хэнсон, Эми; Келсо, Стивен; Харрис, Роберт Б .; Дистерхофт, Джон Ф. (2005). «GLYX-13: пептид, полученный из моноклонального антитела, который действует как модулятор рецептора N-метил-d-аспартата». Нейрофармакология . 49 (7): 1077–87. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2005.06.006 . PMID 16051282 . S2CID 7372648 .  
  11. ^ Стэнтон, Патрик К .; Поттер, Памела Э .; Агилар, Дженнифер; Декандия, Мария; Москаль, Джозеф Р. (2009). «Нейропротекция новым частичным агонистом функционального сайта глицина NMDAR, GLYX-13». NeuroReport . 20 (13): 1193–7. DOI : 10.1097 / WNR.0b013e32832f5130 . PMID 19623090 . S2CID 6269255 .  
  12. ^ Вуд, Пол L .; Mahmood, Siddique A .; Москаль, Джозеф Р. (2008). «Антиноцицептивное действие GLYX-13: частичный агонист сайта глицина рецептора N-метил-D-аспартата». NeuroReport . 19 (10): 1059–61. DOI : 10.1097 / WNR.0b013e32830435c9 . PMID 18580579 . S2CID 10332309 .  
  13. ^ «Allergan объявляет о результатах фазы 3 для Rapastinel в качестве дополнительного лечения большого депрессивного расстройства (MDD)» .
  14. ^ https://adisinsight.springer.com/drugs/800031281

Внешние ссылки [ править ]

  • Рапастинель - AdisInsight
  • Рапастинель (GLYX-13) - Naurex, Inc.
  • Рапастинель получил обозначение FDA для прорывной терапии - Allergan plc. пресс-релиз