Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Расагилин
Rasagiline2DCSD.svg
Расагилин3DanJ.gif
Клинические данные
Торговые наименованияАзилект, Азипрон и другие
Другие именаVP-1012, N-пропаргил-1 (R) -аминоиндан [1]
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa606017
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : B3
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Фармакокинетические данные
Биодоступность36%
Связывание с белками88 - 94%
МетаболизмПечень ( опосредованная CYP1A2 )
Ликвидация Период полураспада3 часа [ необходима ссылка ]
ЭкскрецияПочки и кал
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
  • 003N66TS6T
КЕГГ
  • D08469 ☒N
  • в виде соли:  D02562 ☒N
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL887 проверитьY
Лиганд PDB
  • RAS ( PDBe , RCSB PDB )
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID3041112
Химические и физические данные
ФормулаC 12 H 13 N
Молярная масса171,243  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Разагилин ( Azilect, Azipron ) является необратимым ингибитором из моноаминоксидазы-B [2] используются в качестве монотерапии на симптомы лечат в начале болезни Паркинсона или в качестве дополнительной терапии в более сложных случаях. [3]

Рацемическая форма препарата была изобретена Аспро Николасом в начале 1970-х годов. Мусса Б.Х. Юдим определил его как потенциальное лекарство от болезни Паркинсона, и, работая с сотрудниками Техниона - Израильского технологического института в Израиле и фармацевтической компании Teva Pharmaceutical , определили R-изомер как активную форму препарата. [4] Teva вывела его на рынок в партнерстве с Lundbeck в Европе и Eisai в США и других странах. Он был одобрен в Европе в 2005 году и в США в 2006 году.

Медицинское использование [ править ]

Разагилин используется для лечения симптомов болезни Паркинсона как отдельно, так и в сочетании с другими лекарствами. Он показал эффективность как при ранней, так и при поздней стадии болезни Паркинсона и, по-видимому, особенно полезен при лечении немоторных симптомов, таких как усталость. [5] [6] [7]

Разагилин не тестировался на беременных женщинах и в США относится к категории C. [7]

Побочные эффекты [ править ]

Этикетка FDA содержит предупреждения о том, что разагилин может вызывать тяжелую гипертензию или гипотензию , может вызывать сонливость, может ухудшать моторику у некоторых людей, может вызывать галлюцинации и психотическое поведение, может вызывать нарушение контроля над импульсами , может повышать риск меланомы , и при отмене может вызвать высокую температуру или спутанность сознания. [7]

Побочные эффекты при приеме одного препарата включают симптомы гриппа, боли в суставах, депрессию, расстройство желудка, головную боль, головокружение и бессонницу. При приеме с L-DOPA побочные эффекты включают увеличение проблем с движением, случайные травмы, внезапные падения артериального давления, боль и отек суставов, сухость во рту, сыпь, аномальные сны и проблемы с пищеварением, включая рвоту, потерю аппетита, потерю веса, боль в животе. , тошнота, запор. [7] При приеме с препаратами Паркинсона, отличными от L-DOPA, побочные эффекты включают периферический отек, падение, боль в суставах, кашель и бессонницу. [7]

= Взаимодействия [ редактировать ]

= Людям, принимающим меперидин , трамадол , метадон , пропоксифен , декстрометорфан , зверобой , циклобензаприн или другой ингибитор МАО, не следует принимать разагилин. [7]

Этикетка FDA содержит предупреждение о риске серотонинового синдрома, когда разагилин используется с антидепрессантами или с меперидином . [7] Однако риск представляется низким, согласно результатам многоцентрового ретроспективного исследования с участием 1504 человек, в ходе которого искали серотониновый синдром у людей с БП, которые лечились разагилином в сочетании с антидепрессантами, разагилином без антидепрессантов или антидепрессантами с препаратами Паркинсона, кроме как разагилин или селегилин; случаев не выявлено. [5]

Существует риск психоза или странного поведения, если разагилин используется с декстрометорфаном, и существует риск неселективного ингибирования МАО и гипертонического криза, если разагилин используется с другими ингибиторами МАО . [7]

Химия [ править ]

Разагилин молекул рно пропаргил амин производный. [8] Форма, представленная на рынок компанией Teva и ее партнерами, представляет собой мезилатную соль и имеет химическое обозначение: 1H-инден-1-амин-2,3-дигидро-N-2-пропинил- (1R) -метансульфонат. [7]

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Болезнь Паркинсона характеризуется гибелью клеток, вырабатывающих дофамин , нейромедиатор . Фермент под названием моноаминоксидаза (МАО) расщепляет нейротрансмиттеры. МАО имеет две формы: МАО-А и МАО-Б . MAO-B расщепляет дофамин . Разагилин предотвращает распад дофамина, необратимо связываясь с МАО-В. Таким образом, дофамин более доступен, что в некоторой степени компенсирует уменьшение количества, вырабатываемого в мозге людей с болезнью Паркинсона. [5]

Селегилин был первым селективным ингибитором МАО-В. Он частично метаболизируется до levomethamphetamine (L-метамфетамин), один из двух энантиомеров в метамфетамина , в естественных условиях . [9] [10] Хотя эти метаболиты могут способствовать способности селегилина подавлять обратный захват нейромедиаторов дофамина и норадреналина , у некоторых людей они также связаны с ортостатической гипотензией и галлюцинациями . [10] [11] [12] Разагилин метаболизируется в 1 ( R) -аминоиндан, который не имеет амфетаминоподобных характеристик [13] и обладает нейропротекторными свойствами в клетках и на моделях животных. [14]

Он селективен для MAO типа B по сравнению с типом A в четырнадцать раз. [15]

Метаболизм [ править ]

Разагилин расщепляется через CYP1A2 , [16] часть метаболического пути цитохрома P450 в печени . Он противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью, и его следует тщательно контролировать у пациентов, принимающих другие препараты, которые изменяют нормальную эффективность этого метаболического пути. [7]

История [ править ]

Рацемический разагилин был открыт и запатентован Aspro Nicholas в 1970-х годах в качестве кандидата на лекарство от гипертонии . [17]

Мусса Юдим, биохимик, участвовал в разработке селегилина как лекарства от болезни Паркинсона в сотрудничестве с Питером Рейдерером. Он хотел найти подобное соединение, которое имело бы меньше побочных эффектов, и примерно в 1977 году, примерно в то же время, когда он переехал из Лондона в Хайфу, чтобы поступить на факультет Техниона , он заметил, что разагилин потенциально может быть таким соединением. [18] Он назвал это соединение AGN 1135. [19]

В 1996 году Юдим в сотрудничестве с учеными из Техниона и Национального института здоровья США и с использованием соединений, разработанных с помощью Teva Pharmaceutical , опубликовал статью, в которой авторы писали, что их вдохновила рацемическая природа депренила и большая активность одного из его стереоизомеров, L-депренила, который стал селегилином , чтобы изучить свойства изомеров соединения Aspro, и они обнаружили, что R-изомер обладал почти всей активностью; это соединение, которое стало разагилином. [19] Они назвали мезилатную соль R-изомера TVP-1012 и гидрохлоридную соль TVP-101. [19]

Teva и Technion подали патентные заявки на это рацемически чистое соединение, методы его получения и методы его использования для лечения болезни Паркинсона и других заболеваний, и Technion в конечном итоге передал свои права Teva. [20]

Teva начала разработку разагилина и к 1999 году находилась в фазе III испытаний и вступила в партнерство с Lundbeck, в котором Lundbeck согласилась разделить расходы и получила совместное право на сбыт препарата в Европе. [21] В 2003 году Teva стала партнером Eisai , что дало Eisai право совместно продавать лекарство от болезни Паркинсона в США, а также совместно разрабатывать и продавать лекарство от болезни Альцгеймера и других неврологических заболеваний. [22]

Он был одобрен Европейским агентством по лекарствам от болезни Паркинсона в 2005 году [14] и в США в 2006 году. [8] : 255

Исследование [ править ]

Эффективность разагилина проверялась на людях с множественной системной атрофией в большом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании модификации болезни; препарат не помог. [23]

Компания Teva провела клинические испытания, пытаясь доказать, что разагилин не только лечит симптомы, но и является лекарством, модифицирующим заболевание - что он фактически предотвращает гибель дофаминергических нейронов, которые характерны для болезни Паркинсона, и замедляет прогрессирование болезни. Они провели два клинических испытания, названных TEMPO и ADAGIO, чтобы попытаться доказать это. Консультативный комитет FDA отклонил их утверждение в 2011 году, заявив, что результаты клинических испытаний не доказывают, что разагилин обладает нейропротективным действием. Основная причина заключалась в том, что в одном из испытаний более низкая доза была эффективна для замедления прогрессирования, а более высокая - нет, и это не имело смысла в свете стандартной фармакологии зависимости реакции от дозы . [24] [25]

См. Также [ править ]

  • Селегилин
  • Ладостигил

Ссылки [ править ]

  1. ^ Akao Y, Maruyama W, Yi H, Shamoto-Нагаи M, Youdim MB, Naoi M (июнь 2002). «Препарат против болезни Паркинсона, N-пропаргил-1 (R) -аминоиндан (разагилин), усиливает экспрессию антиапоптотического bcl-2 в человеческих дофаминергических SH-SY5Y клетках». Письма неврологии . 326 (2): 105–8. DOI : 10.1016 / s0304-3940 (02) 00332-4 . PMID  12057839 . S2CID  29736753 .
  2. Перейти ↑ Oldfield V, Keating GM, Perry CM (2007). «Разагилин: обзор его использования в лечении болезни Паркинсона». Наркотики . 67 (12): 1725–47. DOI : 10.2165 / 00003495-200767120-00006 . PMID 17683172 . 
  3. ^ Gallagher DA, Schrag A (2008). «Влияние новейших фармакологических методов лечения на качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона». Наркотики ЦНС . 22 (7): 563–86. DOI : 10.2165 / 00023210-200822070-00003 . PMID 18547126 . S2CID 29707067 .  
  4. ^ Лакхан SE (июль 2007). «От эксперта по болезни Паркинсона: Разагилин и будущее терапии» (PDF) . Молекулярная нейродегенерация . 2 (1): 13. DOI : 10.1186 / 1750-1326-2-13 . PMC 1929084 . PMID 17617893 .   
  5. ^ a b c Стокки Ф, Фоссати С, Торти М (2015). «Разагилин для лечения болезни Паркинсона: обновленная информация». Мнение эксперта по фармакотерапии . 16 (14): 2231–41. DOI : 10.1517 / 14656566.2015.1086748 . PMID 26364897 . S2CID 6823552 .  
  6. ^ Poewe W, Mahlknecht P, Krismer F (сентябрь 2015). «Терапевтические достижения при множественной системной атрофии и прогрессирующем надъядерном параличе». Расстройства движения . 30 (11): 1528–38. DOI : 10.1002 / mds.26334 . PMID 26227071 . S2CID 30312372 .  
  7. ^ a b c d e f g h i j Этикетка с предписывающей информацией Azilect последний раз редактировалась в мае 2014 г.
  8. ^ a b Ричард Б. Сильверман, Марк В. Холладей. Органическая химия дизайна лекарств и действия лекарств, 3-е издание. Academic Press, 2014 ISBN 9780123820310 
  9. ^ Энгберг G, Elebring Т, Nissbrandt Н (ноябрь 1991). «Депренил (селегилин), селективный ингибитор МАО-В с активными метаболитами; влияние на двигательную активность, дофаминергическую нейротрансмиссию и скорость возбуждения нигральных дофаминовых нейронов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 259 (2): 841–7. PMID 1658311 . 
  10. ^ a b Лемке Т.Л., Уильямс Д.А., ред. (2012). Принципы медицинской химии Фуа . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 434. ISBN 978-1609133450.
  11. ^ Bar Am O, Amit T, Youdim MB (январь 2004). «Противоположное нейропротекторное и нейротоксическое действие соответствующих метаболитов антипаркинсонических препаратов разагилина и селегилина». Письма неврологии . 355 (3): 169–72. DOI : 10.1016 / j.neulet.2003.10.067 . PMID 14732458 . S2CID 20471004 .  
  12. ^ Яшар S, Голдберг JP, Голдберг SR (1996-01-01). «Полезны или вредны метаболиты l-депренила (селегилина)? Показания доклинических исследований». Журнал нейронной передачи. Дополнение . 48 : 61–73. DOI : 10.1007 / 978-3-7091-7494-4_6 . ISBN 978-3-211-82891-5. PMID  8988462 .
  13. ↑ Chen JJ, Swope DM (август 2005 г.). «Клиническая фармакология разагилина: новый пропаргиламин второго поколения для лечения болезни Паркинсона» . Журнал клинической фармакологии . 45 (8): 878–94. DOI : 10.1177 / 0091270005277935 . PMID 16027398 . S2CID 24350277 . Архивировано из оригинала на 2012-07-11 . Проверено 18 августа 2008 .  
  14. ^ a b Шапира А., Бейт Г., Киркпатрик П. (август 2005 г.). «Расагилин». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 4 (8): 625–6. DOI : 10.1038 / nrd1803 . PMID 16106586 . 
  15. ^ Binda С, Hubalek Ж, Ли М, Херциг Y, Стерлинг Дж, Эдмондсоном ДЕ, Mattevi А (декабрь 2005 г.). «Связывание ингибиторов, связанных с разагилином, с моноаминоксидазами человека: кинетический и кристаллографический анализ» . Журнал медицинской химии . 48 (26): 8148–54. DOI : 10.1021 / jm0506266 . PMC 2519603 . PMID 16366596 .  
  16. ^ Lecht S, S Арутюняна, Хоффман A, Lazarovici P (июнь 2007). «Разагилин - новый ингибитор МАО В в терапии болезни Паркинсона» . Терапия и управление клиническими рисками . 3 (3): 467–74. PMC 2386362 . PMID 18488080 .  
  17. ^ US 3 513 244 . См. Патент США 5453446 , строки 50-60. Патент США 5453446 был патентом, рассматриваемым в деле Тева против Уотсона , см. Стр. 2
  18. ^ Sielg-Ицкович J (13 ноября 2010 г.). «Изготовление брони для мозга» . "Джерузалем пост" .
  19. ^ a b c Finberg JP, Lamensdorf I, Commissiong JW, Youdim MB (1996). «Фармакология и нейропротекторные свойства разагилина». Журнал нейронной передачи. Дополнение . 48 : 95–101. DOI : 10.1007 / 978-3-7091-7494-4_9 . PMID 8988465 . 
  20. ↑ Teva v Watson , см. Страницу 2
  21. ^ Kupsch A (май 2002). «Расагилин. Тева Фармасьютикал». Текущее мнение об исследуемых лекарствах . 3 (5): 794–7. PMID 12090555 . 
  22. ^ Eisai Пресс - релиз . 15 мая 2003 г.
  23. ^ Poewe W, Mahlknecht P, Krismer F (сентябрь 2015). «Терапевтические достижения при множественной системной атрофии и прогрессирующем надъядерном параличе». Расстройства движения . 30 (11): 1528–38. DOI : 10.1002 / mds.26334 . PMID 26227071 . S2CID 30312372 .  
  24. ↑ Свидерский V (19 октября 2011 г.). «Советники FDA отклоняют просьбу Teva о расширении лейбла Azilect» . Reuters и Haaretz .
  25. ^ Кац Р. и др. «Справочный пакет Консультативного комитета по периферийной и центральной нервной системе по Azilect» (PDF) . FDA . Проверено 7 декабря 2011 года .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Расагилин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Разагилин мезилат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.