Синтез Робинсона-Габриэль является органической реакцию , в которой 2-acylamino- кетоновые вступает в реакцию с последующей внутримолекулярной в дегидратации с получением оксазола . Циклодегидратирующий агент необходим для катализа реакции [1] [2] [3] Он назван в честь сэра Роберта Робинсона и Зигмунда Габриэля, которые описали реакцию в 1909 и 1910 годах соответственно.
Материалы, указывающие на 2-ациламино-кетон, могут быть синтезированы с использованием реакции Дакина-Веста .
Механизм реакции
За протонированием кето-фрагмента ( 1 ) следует циклизация ( 2 ) и дегидратация ( 3 ), оксазольное кольцо менее основно, чем исходный 2-ациламидокетон, и поэтому может быть легко нейтрализовано ( 4 ). [4] Исследования по маркировке показали, что амидный кислород является наиболее основным по Льюису и, следовательно, входит в состав оксазола. [5]
Модификации
Недавно была описана твердофазная версия синтеза Робинсона – Габриэля. Реакция требует использования трифторуксусного ангидрида в качестве циклодегидратирующего агента в эфирном растворителе и 2-ациламидокетон, связанный атомом азота с линкером бензгидрилового типа. [6]
Один горшок разнесение-ориентированный синтез был разработан с помощью Фриделя-Крафтса / Робинсона-Габриэль синтез с использованием общего шаблона оксазола. Было определено, что комбинация хлорида алюминия в качестве кислоты Льюиса Friedel-Craft и трифторметансульфоновой кислоты в качестве циклодегидратирующего агента Робинсона-Габриэля дает желаемые продукты. [7]
О популярном расширении циклодегидратации Робинсона-Габриэля сообщили Wipf et al. для обеспечения синтеза замещенных оксазолов из легко доступных производных аминокислот . Это достигается за счет окисления в боковой цепи β-кетоамидов с помощью реагента Десс-Мартина с последующей циклодегидратацией промежуточных β-кетоамидов трифенилфосфином, йодом и триэтиламином. [8]
Кроме того, сообщалось о сопряженном синтезе Уги и Робинсона-Габриэля, начиная с реагентов Уги и заканчивая оксазольным ядром в молекуле. Оксазол образуется из промежуточного соединения Ugi, которое идеально подходит для циклодегидратации по Робинсону-Габриэлю с серной кислотой. [9]
Циклодегидратирующие агенты
Было обнаружено, что многие циклодегидратирующие агенты могут быть использованы в синтезе Робинсона-Габриэля. Исторически агентом дегидратации является концентрированная серная кислота . На сегодняшний день реакция была показана , чтобы продолжить с различными другими агентами , в том числе пентахлорида фосфора , пентоксида фосфора , фосфорилхлорид , тионилхлорид , кислотно-уксусный ангидрид фосфорного , полифосфорная кислоты , и безводный фтористый водород среди других. [10]
Приложения
Было обнаружено, что оксазолы являются общими субструктурами во многих естественно изолированных соединениях и, таким образом, привлекают внимание в химическом и фармацевтическом сообществе. Синтез Робинсона-Габриэля использовался во многих исследованиях, связанных с молекулами, которые включают оксазол, среди них диазонамид A, [11] диазонамид B, [12] бис-фосфин-платиновые (II) комплексы, [13] микалолид A, [14] ] (-) - Мускорид А. [15]
Эрик Бирон и др. разработали твердофазный синтез пептидов на основе 1,3-оксазола на твердой фазе из дипептидов путем окисления боковой цепи с последующей циклодегидратацией β-кетоамидов Wipf и Miller, описанной выше. [16]
Lilly Research Laboratories раскрыла структуру описанного двойного агониста PPARα / γ, который, возможно, оказывает положительное влияние на диабет 2 типа. Циклодегидратация Робинсона-Габриэля является второй частью двухреакционного синтеза агониста. Начиная с β-эфиров аспарагиновой кислоты, подвергаемых ацилированию для дифференциации первого заместителя, связанного с углеродом-2, с последующим преобразованием Дакина-Веста в кетоамид для введения второго заместителя и заканчивая циклодегидратацией Робинсона-Габриэля при 90 ° C в течение 30 секунд. минут с оксихлоридом фосфора в ДМФА или каталитической серной кислотой в уксусном ангидриде . [17]
Рекомендации
- ^ Робинсон, Р. (1909). «CCXXXII. - Новый синтез производных оксазола» . J. Chem. Soc . 95 : 2167–2174. DOI : 10.1039 / ct9099502167 .
- ^ Габриэль, С. (1910). "Eine Synthese von Oxazolen und Thiazolen. I" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 43 : 134–138. DOI : 10.1002 / cber.19100430117 .
- ^ Габриэль, С. (1910). "Synthese von Oxazolen und Thiazolen II" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 43 (2): 1283–1287. DOI : 10.1002 / cber.19100430219 .
- ^ Турчи, И. (15 сентября 2009 г.). Гетероциклическая химия в открытии лекарств . Джон Вили и сыновья. п. 235. ISBN 978-1-118-14890-7.
- ^ Вассерман, HH; Виник, Ф.Дж. (7 марта 1973 г.). «Механизм Робинсона-Габриэля синтеза оксазолов». J. Org. Chem . 38 (13): 2407–2408. DOI : 10.1021 / jo00953a028 .
- ^ Pulici, M .; Quartieri, F; Фельдер, ER (13 апреля 2005 г.). "Твердая фаза, опосредованная трифторуксусным ангидридом, Робинсона-Габриэля синтеза оксазолов". J. Comb. Chem . 7 (3): 463–473. DOI : 10.1021 / cc049831h . PMID 15877475 .
- ^ а б Keni, M .; Тепе, Джей Джей (9 апреля 2005 г.). «Синтез оксазолов по Фриделю-Крафтсу / Робинсону-Габриэлю с использованием шаблонов оксазолона». J. Org. Chem . 70 (10): 4211–4213. DOI : 10.1021 / jo0501590 . PMID 15876123 .
- ^ Wipf, P .; Миллер, КП (6 апреля 1993 г.). «Новый синтез высокофункциональных оксазолов». J. Org. Chem . 58 (14): 3604–3606. DOI : 10.1021 / jo00066a004 .
- ^ Шоу, AY; Xu, Z .; Халм, К. (2012). «Реакции Уги, Робинсона-Габриэля, направленные на синтез 2,4,5-тризамещенных оксазолов» . Tetrahedron Lett . 53 (15): 1998–2000. DOI : 10.1016 / j.tetlet.2012.02.030 . PMC 3613284 . PMID 23559684 .
- ^ Турчи, И. (15 сентября 2009 г.). Химия гетероциклических соединений, оксазолов . Химия гетероциклических соединений: Серия монографий. Джон Вили и сыновья. п. 3. DOI : 10.1002 / 9780470187289 . hdl : 2027 / mdp.39015078685115 . ISBN 9780471869580.
- ^ Николау, KC; Hao, J .; Редди, М.В.; Рао, ПБ; Rassias, G .; Снайдер, SA; Хуанг, Сяньхай; Chen, DY-K .; Брензович, МЫ; Giuseppone, N .; Giannakakou, P .; О'Брейт, Аврора (18 сентября 2004 г.). «Химия и биология диазонамида A: второй полный синтез и биологическое исследование». Варенье. Chem. Soc . 126 (40): 12897–12906. DOI : 10.1021 / ja040093a . PMID 15469287 .
- ^ Чжан, Дж; Чуфолини, Массачусетс (2011). «Подход к бисоксазольному макроциклу диазонамидов». Орг. Lett . 13 (3): 390–393. DOI : 10.1021 / ol102678j . PMID 21174393 .
- ^ Киндал, Т; Эллингсен, П.Г .; Lopes, C .; Brannlund, C .; Lindgren, M .; Элиассон, Бертил (2012). "Фотофизические и DTF характеристики новых Pt (II) -связанных 2,5-диарилоксазолов на основе нелинейного оптического поглощения". J. Phys. Chem. . 116 (47): 11519–11530. Bibcode : 2012JPCA..11611519K . DOI : 10.1021 / jp307312v . PMID 23102256 .
- ^ Хоффман, Т.Дж.; Kolleth, A .; Ригби, JH; Арсениядис, С .; Косси, Дж. (2010). «Стереоселективный синтез C1-C11 и C12-C34 фрагментов микалолида А». Орг. Lett . 12 (15): 3348–3351. DOI : 10.1021 / ol101145t . PMID 20670003 .
- ^ Wipf, P .; Венкатраман, С. (1996). «Полный синтез (-) - мускорида А». J. Org. Chem . 61 (19): 6517–6522. DOI : 10.1021 / jo960891m . PMID 11667514 .
- ^ Biron, E .; Chatterjee, J .; Кесслер, Х (2006). «Твердофазный синтез пептидов и пептидомиметиков на основе 1,3-азола». Орг. Lett . 8 (11): 2417–2420. DOI : 10.1021 / ol0607645 . PMID 16706540 .
- ^ Годфри, АГ; Брукс, Д.А.; Хэй, Луизиана; Peters, M .; Маккарти-младший; Митчелл, Д. (2003). «Применение реакции Дакина-Веста для синтеза оксазолсодержащего двойного агониста PPARα / γ». J. Org. Chem . 68 (7): 2623–2632. DOI : 10.1021 / jo026655v . PMID 12662031 .