Реакция Уги является многокомпонентной реакцией в органической химии с участием кетона или альдегида , в амин , в изоцианида и карбоновую кислоту , с образованием бис - амида . [1] [2] [3] [4] Реакция названа в честь Ивара Карла Уги , который впервые сообщил об этой реакции в 1959 году.
Уги реакция | |
---|---|
Названный в честь | Ивар Карл Уги |
Тип реакции | Реакция сцепления |
Идентификаторы | |
Портал органической химии | уги-реакция |
Идентификатор онтологии RSC | RXNO: 0000129 |
Реакция Уги является экзотермической и обычно завершается в течение нескольких минут после добавления изоцианида. Высокая концентрация (0,5–2,0 М) реагентов дает самые высокие выходы. Хорошо работают полярные апротонные растворители , такие как ДМФА . Однако метанол и этанол также успешно применялись. Этой некаталитической реакции присуща высокая атомная экономия, поскольку теряется только молекула воды, а химический выход в целом высокий. Опубликовано несколько обзоров. [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]
Поскольку продукты реакции являются потенциальными миметиками белков , было много попыток разработать энантиоселективную реакцию Уги [13], первое успешное сообщение о которой было в 2018 году [14].
Механизм реакции
Один вероятный механизм реакции изображен ниже: [15]
Амин 1 и кетон 2 образуют имин 3 с потерей одного эквивалента воды. Протон обмен с карбоновой кислотой 4 активирует иминия иона 5 для нуклеофильного присоединения в изоцианиде 6 с его концевым атомом углерода , к nitrilium иону 7 . В этом промежуточном продукте происходит второе нуклеофильное присоединение с анионом карбоновой кислоты к 8 . Заключительным этапом является перегруппировка Мумма с переносом ацильной группы R4 от кислорода к азоту. Все стадии реакции обратимы, за исключением перегруппировки Мумма, которая управляет всей реакционной последовательностью.
В родственной реакции Пассерини (без амина) изоцианид взаимодействует непосредственно с карбонильной группой, но другие аспекты реакции остаются такими же. Эта реакция может происходить одновременно с реакцией Уги, выступая в качестве источника примесей.
Вариации
Комбинация компонентов реакции
Использование бифункциональных компонентов реакции значительно увеличивает разнообразие возможных продуктов реакции. Точно так же несколько комбинаций приводят к конструктивно интересным продуктам. Реакция Уги применялась в сочетании с внутримолекулярной реакцией Дильса-Альдера [16] в расширенной многоступенчатой реакции.
Сама по себе реакция - это реакция Уги-Смайлса, в которой компонент карбоновой кислоты заменяется фенолом . В этой реакции перегруппировка Mumm на последнем этапе заменяется перегруппировкой Smiles . [17]
Реакция Уги – Дильса – Альдера | Реакция Уги – Смайлса |
Другая комбинация (с отдельной обработкой промежуточного соединения Уги) - это комбинация с реакцией Бухвальда-Хартвига . [18] В Хека Уги-реакции Хека арил-арил муфты происходит на второй стадии. [19]
Реакция Уги – Бухвальда – Хартвига [20] | Реакция Уги – Хека [21] |
Комбинация амина и карбоновой кислоты
Несколько групп использовали β-аминокислоты в реакции Уги для получения β-лактамов. [22] Этот подход основан на переносе ацила в перегруппировке Mumm с образованием четырехчленного кольца. Реакция протекает с умеренным выходом при комнатной температуре в метаноле с формальдегидом или различными арилальдегидами. Например, пара- нитробензальдегид реагирует с образованием β-лактама с выходом 71% в виде смеси диастереомеров 4: 1 :
Комбинация карбонильного соединения и карбоновой кислоты
Zhang et al. [23] объединили альдегиды с карбоновыми кислотами и использовали реакцию Уги для создания лактамов различных размеров. Short et al. [24] получили γ-лактамы из кетокислот на твердой основе.
Приложения
Химические библиотеки
Реакция Уги - одна из первых реакций, явно использованных для разработки химических библиотек. Эти химические библиотеки представляют собой наборы соединений, которые можно тестировать повторно. Используя принципы комбинаторной химии , реакция Уги дает возможность синтезировать большое количество соединений за одну реакцию посредством реакции различных кетонов (или альдегидов), аминов, изоцианидов и карбоновых кислот. Затем эти библиотеки можно протестировать с ферментами или живыми организмами, чтобы найти новые активные фармацевтические вещества. Один из недостатков - отсутствие химического разнообразия продуктов. Использование реакции Уги в сочетании с другими реакциями увеличивает химическое разнообразие возможных продуктов.
Примеры комбинаций реакций Уги:
- Изохинолины из реакций Уги и Хека . [25]
Фармацевтическая индустрия
Криксиван можно приготовить с помощью реакции Уги. [26]
Кроме того, с помощью этой реакции синтезируются многие анестетики каинового типа. Примеры включают лидокаин и бупивакаин .
Смотрите также
- Реакция Пассерини
Рекомендации
- ^ Ugi I, Меуг R, Fetzer U, Steinbrückner C (1959). "Versuche mit Isonitrilen". Энгью. Chem. 71 (11): 386. DOI : 10.1002 / ange.19590711110 .
- ^ Уги I, Steinbrückner C (1960). "Über ein neues Kondensations-Prinzip". Энгью. Chem. 72 (7–8): 267–268. DOI : 10.1002 / ange.19600720709 .
- ^ Уги, И. (1962). «Α-Добавление ионов иммония и анионов к изонитрилам, сопровождающееся вторичными реакциями». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 1 (1): 8–21. DOI : 10.1002 / anie.196200081 .
- ^ Boltjes A, Лю Х., Лю Х., Демлинг А (2017). «Многокомпонентная реакция Уги» . Орг. Synth . 94 : 54–65. DOI : 10.15227 / orgsyn.094.0054 .
- ^ Уги I, Лобергер С., Карл Р. (1991). «Реакции Пассерини и Уги». Комплексный органический синтез . 2 . Оксфорд: Пергамон. С. 1083–1109. ISBN 0-08-040593-2.
- ^ Уги I, Вернер Б, Дёмлинг А (2003). «Химия изоцианидов, их многокомпонентные реакции и их библиотеки» (PDF) . Молекулы . 8 : 53–66. DOI : 10.3390 / 80100053 . S2CID 53949436 .
- ^ Банфи Л., Рива Р. (2005). «Реакция Пассерини». В Overman LE (ред.). Органические реакции . 65 . Вайли. ISBN 0-471-68260-8.)
- ^ Tempest PA (ноябрь 2005 г.). «Последние достижения в генерации гетероциклов с использованием эффективной реакции многокомпонентной конденсации Уги». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств . 8 (6): 776–88. PMID 16312152 .
- ^ Ugi I, Heck S (февраль 2001 г.). «Многокомпонентные реакции и их библиотеки для естественной и препаративной химии». Комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг . 4 (1): 1–34. DOI : 10.2174 / 1386207013331291 . PMID 11281825 .
- ^ Bienayme H, Hulme C, Oddon G, Schmitt P (сентябрь 2000 г.). «Максимизация синтетической эффективности: передовые технологии многокомпонентных преобразований». Химия . 6 (18): 3321–9. DOI : 10.1002 / 1521-3765 (20000915) 6:18 <3321 :: АИД-CHEM3321> 3.0.CO; 2-А . PMID 11039522 .
- ^ Дёмлинг А., Уги I (сентябрь 2000 г.). «Многокомпонентные реакции с изоцианидами». Angewandte Chemie . 39 (18): 3168–3210. DOI : 10.1002 / 1521-3773 (20000915) 39:18 <3168 :: АИД-ANIE3168> 3.0.CO; 2-У . PMID 11028061 .
- ^ Tripolitsiotis, Nikolaos P .; Томаиди, Мария; Неохорит, Константинос Г. (2020-11-15). «Трехкомпонентная реакция Уги; ценный инструмент в современном органическом синтезе» . Европейский журнал органической химии . 2020 (42): 6525–6554. DOI : 10.1002 / ejoc.202001157 . ISSN 1434-193X .
- ^ Ван Кью, Ван ДХ, Ван МХ, Чжу Дж. (Май 2018 г.). «Еще непокоренные: энантиоселективные многокомпонентные реакции Пассерини и Уги». Счета химических исследований . 51 (5): 1290–1300. DOI : 10.1021 / acs.accounts.8b00105 . PMID 29708723 .
- ^ Zhang J, Yu P, Li SY, Sun H, Xiang SH, Wang JJ и др. (Сентябрь 2018 г.). «Катализируемая асимметричной фосфорной кислотой четырехкомпонентная реакция Уги» . Наука . 361 (6407): eaas8707. DOI : 10.1126 / science.aas8707 . PMID 30213886 .
- ^ Дания SE, Fan Y (ноябрь 2005 г.). «Каталитические, энантиоселективные альфа-добавления изоцианидов: основание Льюиса, катализируемое реакциями типа Пассерини». Журнал органической химии . 70 (24): 9667–76. DOI : 10.1021 / jo050549m . PMID 16292793 .
- ^ Ильин А., Кисиль В., Красавин М., Курашвили И., Ивачченко А.В. (декабрь 2006 г.). «Усиливающая сложность кислотно-промотируемая перегруппировка трициклических продуктов тандема Ugi 4CC / внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера». Журнал органической химии . 71 (25): 9544–7. DOI : 10.1021 / jo061825f . PMID 17137394 .
- ^ Эль-Каим Л., Гизольм М., Гримо Л., Обле Дж. (Август 2006 г.). «Прямой доступ к гетероциклическим каркасам с помощью новых многокомпонентных муфт Ugi-Smiles». Органические буквы . 8 (18): 4019–21. DOI : 10.1021 / ol061605o . PMID 16928063 .
- ^ Bonnaterre F, Bois-Choussy M, Zhu J (сентябрь 2006 г.). «Быстрый доступ к оксиндолам за счет комбинированного использования четырехкомпонентной реакции Уги и внутримолекулярной реакции амидирования Бухвальда-Хартвига с помощью микроволнового излучения». Органические буквы . 8 (19): 4351–4. DOI : 10.1021 / ol061755z . PMID 16956224 .
- ^ Ма З, Сян З, Ло Т, Лу К, Сюй З, Чен Дж, Ян З (2006). «Синтез функционализированных хинолинов через реакции внутримолекулярного арилирования, катализируемые Ugi и Pd». Журнал комбинаторной химии . 8 (5): 696–704. DOI : 10.1021 / cc060066b . PMID 16961408 .
- ^ Вторая частьускоренной микроволновым излучением реакции с Pd (dba) 2 и фосфиновым лигандом Me-Phos
- ^ Этап Хека осуществляется с ацетатом палладия (II) ,лигандом dppf карбонатом калия и бромидом тетра-н-бутиламмония в диметилформамиде.
- ^ Gedey S, Van der Eycken J, Fülöp F (май 2002 г.). «Жидкофазный комбинаторный синтез алициклических бета-лактамов посредством четырехкомпонентной реакции Уги». Органические буквы . 4 (11): 1967–9. DOI : 10.1021 / ol025986r . PMID 12027659 .
- ^ Чжан Дж., Якобсон А., Руше Дж. Р., Херлихи В. (февраль 1999 г.). «Уникальные структуры, созданные реакциями Ugi 3CC с использованием бифункциональных исходных материалов, содержащих альдегид и карбоновую кислоту». Журнал органической химии . 64 (3): 1074–1076. DOI : 10.1021 / jo982192a . PMID 11674195 .
- ^ Короткий KM, Mjalli AM (1997). «Твердофазный комбинаторный метод синтеза новых 5- и 6-членных кольцевых лактамов». Буквы тетраэдра . 38 (3): 359–362. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (96) 02303-9 .
- ^ Xiang Z, Luo T, Lu K, Cui J, Shi X, Fathi R, et al. (Сентябрь 2004 г.). «Краткий синтез изохинолина через реакции Уги и Хека». Органические буквы . 6 (18): 3155–8. DOI : 10.1021 / ol048791n . PMID 15330611 .
- ^ Россен К., Пай П.Дж., ДиМишель Л.М., Воланте Р.П., Рейдер П.Дж. (1998). «Эффективный подход асимметричного гидрирования к синтезу промежуточного звена пиперазина Криксивана». Буквы тетраэдра . 39 (38): 6823–6826. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (98) 01484-1 .
Внешние ссылки
- Реакция Уги - Синтетические протоколы от organic-reaction.com