Скошенная инактивация Х-хромосомы ( смещенная Х-инактивация ) происходит, когда Х-инактивация одной Х-хромосомы предпочтительнее другой, что приводит к неравномерному количеству клеток с каждой инактивированной хромосомой . Обычно это определяется как один аллель , обнаруживаемый на активной Х-хромосоме более чем в 75% клеток, а крайний перекос - это когда более 90% клеток инактивировали одну и ту же Х-хромосому. [1] [2] Это может быть вызвано первичной неслучайной инактивацией, либо случайно из-за небольшого пула клеток или управляемой генами, либо вторичной неслучайной инактивацией, которая происходит в результате отбора .
Инактивация Х-хромосомы происходит у женщин, чтобы обеспечить дозовую компенсацию между полами. Если бы женщины сохраняли активными обе Х-хромосомы, у них было бы в два раза больше активных Х- генов, чем у мужчин, у которых есть только одна копия Х-хромосомы. Примерно во время имплантации эмбриона для инактивации случайным образом выбирается одна из двух Х-хромосом в каждой клетке женского эмбриона. Затем клетки претерпевают транскрипционные и эпигенетические изменения, чтобы гарантировать постоянную инактивацию (например, метилирование и превращение в тельца Барра ). Все потомство от этих исходных клеток будет поддерживать инактивацию одной и той же хромосомы, что приводит к фенотипической мозаичной структуре клеток у женщин [1], но не генотипической мозаике .
У большинства самок есть некоторая степень перекоса. Это относительно часто встречается у взрослых женщин; около 35% женщин имеют коэффициент асимметрии более 70:30, а у 7% женщин коэффициент крайнего искажения превышает 90:10. [3] Это имеет медицинское значение из-за возможности экспрессии генов болезни, присутствующих на X-хромосоме, которые обычно не экспрессируются из-за случайной X-инактивации.
Причины
Первичная неслучайная инактивация
Неслучайная X-инактивация приводит к искаженной X-инактивации. Неслучайная инактивация X может быть вызвана случайностью или направлена генами. Если исходный пул клеток, в котором происходит X-инактивация, невелик, у некоторых людей может возникнуть перекос, поскольку большая часть исходного пула клеток инактивирует одну X-хромосому. Уменьшение размера этого исходного пула клеток увеличило бы вероятность возникновения перекоса. [1] [4] Это перекос может быть унаследовано дочерними клетками или усилено вторичным отбором.
Было обнаружено, что ген контролирующего элемента X-хромосомы (Xce) у мышей влияет на генетически опосредованный перекос. Неизвестно, играет ли подобный ген роль в X-инактивации человека, хотя исследование 2008 года показало, что перекос у людей в основном вызван вторичными событиями, а не генетической тенденцией. [1]
Уровень конкордантности у генетически идентичных (монозиготных) близнецов намного выше, чем у неидентичных (дизиготных) близнецов, что свидетельствует о сильном генетическом влиянии. Однако разница в 10% в перекосе генетически идентичных близнецов действительно существовала, поэтому есть и другие факторы помимо генетики. Трудно идентифицировать первичную неслучайную инактивацию у человека, поскольку ранний отбор клеток происходит в эмбрионе. Мутация и импринтинг гена XIST , части центра инактивации X, могут привести к перекосу. Это редко бывает у людей. [ необходима цитата ]
Xce
Искаженная X-инактивация у мышей контролируется геном Xce на X-хромосоме. Xce действует в цис-системе , что означает, что он действует на хромосому, с которой он был транскрибирован. [4] Существует четыре аллеля Xce, обозначенных a , b , c и d . Каждый аллель имеет разную вероятность инактивации, с a < b < c < d , где d с наибольшей вероятностью останется активным, а a - с наименьшей вероятностью. Различия в силе между четырьмя аллелями, вероятно, связаны с вариациями в количестве сайтов связывания для решающего участника инактивации. Конкретный трансфактор в настоящее время неизвестен.
Гомозиготные мышиные клетки будут иметь примерно одинаковые уровни инактивации из-за того, что оба аллеля имеют равные шансы быть инактивированными. Например, мышь с генотипом dd будет иметь коэффициент инактивации, очень близкий к 50:50. Гетерозиготы будут испытывать более высокий уровень перекоса из-за разной вероятности инактивации двух аллелей. Клетка мыши с генотипом ad Xce будет иметь большее количество инактивированных Х-хромосом, несущих a, чем d- носителей, поскольку вероятность того, что Х-хромосома, несущая d, будет меньше. [5]
Есть две теории о механизме, который Xce использует для воздействия на инактивацию. Во-первых, геномные различия в аллелях Xce изменяют последовательность длинной некодирующей РНК, которая является неотъемлемой частью инактивации Х-хромосомы. Во-вторых, Xce действует как сайт связывания для дозовых факторов, которые будут влиять на экспрессию гена XIST и Tsix (длинные некодирующие РНК, участвующие в инактивации Х-хромосомы). [5]
Родитель происхождения
На перекос также может влиять эффект родительского происхождения, при котором перекос становится смещенным в сторону материнской или отцовской Х-хромосомы. [5] Исследования предполагают наличие Х-сцепленного гена или генов, контролирующих этот эффект, но точный ген еще не идентифицирован. [6]
Исследование 2010 года обнаружило небольшую, но значительную недостаточную экспрессию отцовской Х-хромосомы у мышей. Внеэмбриональная ткань предпочтительно инактивирует отцовскую Х-хромосому. [2] Сумчатые всегда инактивируют отцовскую Х-хромосому в процессе, называемом импринтингом . [7] Исследователи предположили связь между небольшим предпочтением инактивации отцовского X в тканях мышей и предпочтением внеэмбриональных тканей и сумчатых. Возможно, существует консервативный эпигенетический знак, который определяет это предпочтение. [2]
Мутации промотора
Искаженные паттерны инактивации также могут возникать из-за мутаций, которые изменяют количество гуанина на промоторе Xist. Ген Xist отвечает за инактивацию Х-хромосомы, с которой он транскрибируется. На инактивацию Х-хромосомы в целом влияет количество гуанин-содержащих нуклеотидов на промоторе Xist, хотя в целом инактивация по-прежнему происходит по случайной схеме. Однако может произойти редкая мутация, при которой остаток цитозина превращается в гуанин на промоторе Xist. Была выдвинута гипотеза, что мутация вызывает изменение транскрипта Xist или уровней продуцируемого транскрипта, что заставляет клетку различать две X-хромосомы и заставляет хромосому с мутацией предпочтительно становиться инактивированной. Механизм не был полностью выяснен в настоящее время, хотя исследования действительно указывают на снижение активности промотора в результате мутации, являющейся основной частью процесса. [8]
Вторичный перекос
Вторичный перекос возникает, когда Х-сцепленная мутация влияет на пролиферацию или выживаемость клеток. Если мутация в одной Х-хромосоме отрицательно влияет на способность клетки к пролиферации или выживанию, в конечном итоге будет увеличиваться доля клеток с другой активной Х-хромосомой. Этот выбор одной Х-хромосомы может варьироваться в зависимости от типа ткани, поскольку он зависит от конкретного гена и его активности в ткани, при этом быстро делящиеся клетки дают процессам отбора больше времени для работы. Например, клетки крови , как правило, имеют самый высокий уровень перекоса из-за чрезвычайно высокой скорости деления и замещения в организме человека. [9] Сила отбора также может варьироваться в зависимости от подвергаемого отбору гена, поэтому перекос может происходить с разной скоростью и в разной степени. [1] [4]
Вторичный отбор имеет тенденцию вызывать увеличение перекоса с возрастом. Это в первую очередь связано с более длительным периодом действия давления отбора. [9] Искажение по-прежнему наблюдается у маленьких детей, но в большинстве случаев с меньшей частотой и на менее значительных уровнях. [2]
Клиническое значение
Искаженная Х-инактивация имеет медицинское значение из-за ее воздействия на Х-сцепленные заболевания. Искажение Х-хромосомы может усиливать болезни на Х-хромосоме. У женщин дикого типа рецессивные заболевания на Х-хромосоме часто не выражены из-за примерно равномерного процесса инактивации, который предотвращает сильную экспрессию мутированных аллелей. Однако искаженная инактивация может привести к более тяжелому проявлению болезни.
Больной X-связанный аллель также может вызывать сильный отбор в гетерозиготе клеток с больным аллелем на неактивной хромосоме. Следовательно, сильный перекос у членов семьи женского пола может указывать на то, что они являются носителями Х-сцепленного заболевания.
Предрасположенность к раку
Также было обнаружено, что искаженная X-инактивация коррелирует с более высокой частотой рака яичников , хотя механизм этого неизвестен. Исследование 2013 года также показало, что искаженная X-инактивация является фактором, предрасполагающим к развитию карциномы пищевода . [10] Было высказано предположение, что искаженная Х-инактивация может привести к снижению экспрессии генов- супрессоров Х-сцепленных опухолей у человека, который также имеет мутацию зародышевой линии в экспрессируемой хромосоме. Это приведет к тому, что ген на этой хромосоме станет недоэкспрессирован, что затруднит правильную саморегуляцию клеток. Другие исследователи утверждали, что такая мутация приведет к более высокому уровню заболеваемости раком среди самок дикого типа, поскольку примерно половина клеток не будет экспрессировать ген из-за случайной инактивации. Также можно было бы увидеть более высокий уровень рака у мужчин с мутацией. Вместо этого исследователи предположили, что причиной рака и искаженной инактивации могут быть отдельные события или оба они могут быть вызваны неизвестным источником. [4]
Синдром Ретта
Синдром Ретта - это генетическое заболевание, вызванное мутацией гена MECP2 на Х-хромосоме. Заболевание чаще всего встречается у женщин и включает повторяющиеся движения рук, частые судороги и потерю вокальных навыков, а иногда и двигательных навыков. У самок с одной копией мутировавшего аллеля наблюдаются симптомы тяжелой умственной отсталости. Описаны бессимптомные носители и пациенты с очень легкими симптомами, у которых может проявляться искаженная X-инактивация, которая способствует инактивации мутировавшего аллеля. Бессимптомные носители могут передавать мутировавший аллель своим дочерям, которые могут проявлять полные симптомы, если не происходит перекоса. В большинстве случаев синдрома Ретта перекоса нет. [11]
Аутоиммунитет
Искаженная X-инактивация коррелирует с несколькими аутоиммунными заболеваниями , включая аутоиммунное заболевание щитовидной железы (ATD) и склеродермию . Аутоиммунное заболевание щитовидной железы - это заболевание, затрагивающее щитовидную железу . Иммунная система людей с этим заболеванием распознает щитовидную железу как чужеродную и атакует ее, вызывая ее атрофию . У женщин есть предрасположенность к этому заболеванию, и исследования показывают, что отчасти это может быть связано с искаженной X-инактивацией. Было обнаружено, что при обследовании близнецов с этим заболеванием распространенность перекоса была выше 30% по сравнению с 11% в контрольной группе женщин дикого типа, что указывает на то, что перекос Х-хромосомы, возможно, может быть причиной заболевания. . [12] [13] Подобные результаты также наблюдались при склеродермии, которая включает в себя уплотнение кожи и внутренних органов. Уровни перекоса были обнаружены у 64% информативных пациентов по сравнению только с 8% в контрольной группе, что также указывает на сильную корреляцию и возможную причину. Механизм обоих условий в настоящее время неясен. [14]
Аутизм
Более высокий уровень инактивации искаженной Х-хромосомы коррелирует со случаями аутизма у женщин. 33% аутичных женщин в исследовании имели экстремальный уровень перекоса, и только 11% контрольной группы дикого типа имели экстремальный уровень перекоса. Исследование также показало, что матери аутичных дочерей с перекосом также имели значительный уровень перекоса, что указывает на более высокий уровень наследственности по сравнению с популяцией дикого типа. Причина этого в настоящее время неизвестна, так как никаких мутаций в промоторе Xist обнаружено не было. [15]
Синдром Клайнфельтера
У пациентов Klinefelter 47, XXY и 48, XXYY был обнаружен значительный перекос уровней Х-хромосомы у 31% обследованных пациентов, при этом исследователи предсказывают, что это перекос может быть причиной имеющихся умственных недостатков и аномалий. Различные формы заболевания также проявляли преимущественную активацию в отношении материнской или отцовской Х-хромосомы. Это может указывать на то, что эффекты родительского происхождения, такие как импринтинг, могут быть связаны с перекосом Х-хромосомы. [16]
Метаболизм
Х-сцепленная болезнь накопления гликогена (GSD IXa) - это нарушение обмена веществ, которое обычно наблюдается только у мужчин из-за Х-сцепленного паттерна наследования. Поскольку женщины являются мозаичными моделями, когда дело доходит до экспрессии генов, они склонны маскировать мутации, сцепленные с X, с помощью другого X для компенсации. Искаженная X-инактивация, приводящая к экспрессии дефектной X-хромосомы, может вызывать экспрессию X-сцепленных мутаций у женщин. [17]
Проблема, возникающая в IXa, - это дефект киназы фосфорилазы b (PHK). PHK активирует гликогенфосфорилазу , которая является ключевым ферментом для мобилизации глюкозы из накопленного гликогена посредством фосфорилирования . Гликоген - это полимерная единица хранения глюкозы в организме. Когда организму требуется энергия, он может использовать ферменты, такие как PHK, для расщепления гликогена на глюкозу для использования организмом. Некоторые симптомы заболевания включают изменение уровня глюкозы в крови, кетоацидоз , задержку роста или вздутие печени. [17]
Рецидивирующие выкидыши
В прошлом инактивация искаженной Х-хромосомы была причиной выкидышей . Повторная потеря беременности может быть определена как две или три потерянных беременности подряд в течение пяти месяцев. В большинстве случаев прерывание беременности может быть связано с генетическими, гормональными, анатомическими и иммунологическими проблемами. Однако до сих пор остается около 50% случаев без известной причины. [18] Исследование выдвинуло гипотезу о том, что искаженная X-инактивация может играть роль в этих выкидышах. Однако исследование 2003 года показало, что не было значительной корреляции между выкидышами и перекосом X-инактивации, и только 6,6% пациентов показали значительный перекос по сравнению с 3,9% в контрольной группе. Он также заявил, что в аналогичных исследованиях отсутствовал контроль за возрастным перекосом, и пришел к выводу, что искаженная X-инактивация вряд ли повлияет на повторяющиеся выкидыши. [19]
Изучение искаженной X-инактивации
Чтобы изучить инактивацию искаженной Х-хромосомы, должна быть обнаруживаемая разница между двумя родительскими хромосомами. Это различие, или полиморфизм , позволит определить, какая хромосома активна в клетке, и, таким образом, можно будет определить коэффициент инактивации. Часто уровни метилирования неактивной ДНК обнаруживаются, чтобы идентифицировать неактивную хромосому. Выбираются локусы, которые, как известно, полиморфны в человеческой популяции. Анализы, которые определяют уровень метилирования высокополиморфного тринуклеотида CAG на 5'-конце гена рецептора андрогена, часто используются в исследованиях искаженной X-инактивации. Другие используемые локусы включают фосфоглицераткиназу, гипоксантинфосфорибозилтрансферазу и локус DXS255. [1] Если эти локусы содержат сильное метилирование, это означает, что хромосома неактивна.
На рубеже 21-го века определение соотношения перешло к более прямым методам с использованием уровней мРНК или белка и секвенирования всего экзома . За исключением ускользнувших генов, только активная Х-хромосома будет транскрибировать мРНК и продуцировать белок. [9] Секвенирование экзома обеспечивает набор данных, который показывает последовательности-мишени, что дает указание на кодирующие области белка, связанные с заболеванием. Затем в этих областях используется секвенирование мРНК, чтобы сосредоточиться на Х-хромосоме и найти однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), которые связаны с заболеванием. Эти SNP генотипируются и отслеживаются до родительского участника для расчета коэффициента инактивации на основе того, сколько генетической информации передал каждый родитель и сколько выражается каждый родительский аллель. Эти уровни экспрессии могут дать лучшее понимание фундаментальной причины заболеваний, наблюдаемых из-за искаженной X-инактивации. [20]
Потенциальные проблемы
При изучении искаженной X-инактивации необходимо учитывать несколько факторов. Ускользнувшие гены - это гены, обнаруженные на неактивной Х-хромосоме, но все еще экспрессирующиеся; этот конкретный ген будет экспрессироваться в обеих хромосомах. По оценкам, 25% генов избегают инактивации. [2] Гены, используемые для изучения перекоса, должны быть тщательно отобраны, чтобы гарантировать, что они не избежат инактивации, поскольку они не будут показывать какой-либо перекос.
Перекошенный рисунок чаще встречается у пораженных женщин, чем у здоровых. [2] Это необходимо учитывать при изучении Х-сцепленных заболеваний. Из-за случайного характера инактивации женщины могут иметь искаженную инактивацию из-за простой статистической вероятности. Это затрудняет определение аномального перекоса соотношения. Кроме того, искаженная активация также может быть локализована в определенных клеточных линиях. Например, одна женщина могла иметь искаженную активацию в своих Т-клетках, но не в В-клетках, что, в свою очередь, требует проведения глубокого анализа и адекватных контрольных клеточных линий для обеспечения правильной диагностики. [21]
Рекомендации
- ^ a b c d e f Норки, Якуб; Робинсон, Венди П .; Браун, Кэролайн Дж. (Январь 2008 г.). «Искаженный взгляд на инактивацию Х-хромосомы» . Журнал клинических исследований . 118 (1): 20–23. DOI : 10.1172 / JCI34470 . ISSN 0021-9738 . PMC 2147673 . PMID 18097476 .
- ^ а б в г д е Ван, Сюй; Солоуэй, Пол Д; Кларк, Эндрю G (2010). «Отцовская инактивация X в мозге новорожденных мышей» . Геномная биология . 11 (7): R79. DOI : 10.1186 / ГБ-2010-11-7-r79 . ISSN 1465-6906 . PMC 2926790 . PMID 20663224 .
- ^ Вонг, Хлоя Чунг Йи; Каспи, Авшалом; Уильямс, Бенджамин; Хаутс, Ренате; Крейг, Ян У .; Милл, Джонатан (22 марта 2011 г.). «Продольное исследование близнецов искаженной инактивации Х-хромосомы» . PLOS ONE . 6 (3): e17873. Bibcode : 2011PLoSO ... 617873W . DOI : 10.1371 / journal.pone.0017873 . ISSN 1932-6203 . PMC 3062559 . PMID 21445353 .
- ^ а б в г Браун, Кэролайн Дж. (1999-02-17). "Искаженная инактивация Х-хромосомы: причина или следствие?" . JNCI: Журнал Национального института рака . 91 (4): 304–305. DOI : 10.1093 / JNCI / 91.4.304 . ISSN 0027-8874 . PMID 10050859 .
- ^ а б в Калавей, Джон Д .; Ленарчич, Алан Б .; Дидион, Джон П .; Ван, Джереми Р .; Сирл, Джереми Б.; Макмиллан, Леонард; Валдар, Уильям; Пардо-Мануэль де Вильена, Фернандо (2013). «Генетическая архитектура скошенной инактивации X в лабораторной мыши» . PLOS Genetics . 9 (10): e1003853. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1003853 . ISSN 1553-7404 . PMC 3789830 . PMID 24098153 .
- ^ Чедвик, Лиза Хелблинг; Уиллард, Хантингтон Ф. (сентябрь 2005 г.). «Генетические факторы и влияние родителей происхождения на выбор Х-хромосомы у гетерозиготных мышей Xce». Геном млекопитающих . 16 (9): 691–699. DOI : 10.1007 / s00335-005-0059-2 . ISSN 0938-8990 . PMID 16245026 . S2CID 25729356 .
- ^ Mahadevaiah, Shantha K .; Ройо, Элен; VandeBerg, John L .; McCarrey, John R .; Маккей, Сара; Тернер, Джеймс Массачусетс (15 сентября 2009 г.). «Ключевые особенности процесса инактивации X сохраняются между сумчатыми и эвтерианами». Текущая биология . 19 (17): 1478–1484. DOI : 10.1016 / j.cub.2009.07.041 . ISSN 1879-0445 . PMID 19716301 . S2CID 14488368 .
- ^ Plenge, RM; Hendrich, BD; Schwartz, C .; Arena, JF; Наумова А .; Sapienza, C .; Зима, РМ; Уиллард, HF (ноябрь 1997 г.). «Мутация промотора в гене XIST в двух неродственных семьях с искаженной инактивацией Х-хромосомы». Генетика природы . 17 (3): 353–356. DOI : 10.1038 / ng1197-353 . ISSN 1061-4036 . PMID 9354806 . S2CID 23338176 .
- ^ а б в Busque, L .; Mio, R .; Mattioli, J .; Brais, E .; Blais, N .; Lalonde, Y .; Maragh, M .; Гиллиланд, Д. Дж. (1996-07-01). «Неслучайные образцы X-инактивации у нормальных женщин: коэффициенты лионизации меняются с возрастом» . Кровь . 88 (1): 59–65. DOI : 10.1182 / blood.V88.1.59.59 . ISSN 0006-4971 . PMID 8704202 .
- ^ Ли, банда; Джин, Тианбо; Лян, Хунцзюань; Ту, Яньян; Чжан, Вэй; Гонг, Ли; Су, Цинь; Гао, Годун (4 апреля 2013 г.). «Искаженная инактивация Х-хромосомы у пациентов с карциномой пищевода» . Диагностическая патология . 8 : 55. DOI : 10,1186 / 1746-1596-8-55 . ISSN 1746-1596 . PMC 3640911 . PMID 23556484 .
- ^ Huppke, P .; Maier, EM; Warnke, A .; Brendel, C .; Laccone, F .; Гертнер, Дж. (Октябрь 2006 г.). «Очень легкие случаи синдрома Ретта с искаженной инактивацией X» . Журнал медицинской генетики . 43 (10): 814–816. DOI : 10.1136 / jmg.2006.042077 . ISSN 1468-6244 . PMC 2563162 . PMID 16690727 .
- ^ Брикс, Томас Хейберг; Knudsen, Gun Peggy S .; Кристиансен, Марианна; Кивик, Кирстен Ом; Орставик, Карен Хелен; Хегедюс, Ласло (ноябрь 2005 г.). «Высокая частота инактивации асимметричной Х-хромосомы у женщин с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы: возможное объяснение женской предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 90 (11): 5949–5953. DOI : 10.1210 / jc.2005-1366 . ISSN 0021-972X . PMID 16105963 .
- ^ Симмондс, Мэтью Дж .; Каввоура, Фотини К .; Бренд, Оливер Дж .; Ньюби, Пол Р .; Джексон, Лаура Э .; Hargreaves, Chantal E .; Франклин, Джейн А .; Гоф, Стивен CL (январь 2014 г.). «Искаженная инактивация Х-хромосомы и преобладание женщин при аутоиммунном заболевании щитовидной железы: исследование ассоциации и метаанализ» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 99 (1): E127–131. DOI : 10.1210 / jc.2013-2667 . ISSN 1945-7197 . PMID 24187400 .
- ^ Озбалкан, Зейнеп; Багишлар, Севги; Кираз, Седат; Акерли, Джемали Бойлу; Ozer, Hüseyin TE; Явуз, Суле; Бирлик, А. Мерих; Калгюнери, Мераль; Озчелик, Тайфун (май 2005 г.). «Инактивация искаженной Х-хромосомы в клетках крови женщин со склеродермией». Артрит и ревматизм . 52 (5): 1564–1570. DOI : 10.1002 / art.21026 . ЛВП : 11693/24072 . ISSN 0004-3591 . PMID 15880831 .
- ^ Талебизаде, З .; Биттел, округ Колумбия; Veatch, OJ; Кибирьева, Н .; Батлер, MG (октябрь 2005 г.). «Краткий отчет: неслучайная инактивация Х-хромосомы у женщин с аутизмом» . Журнал аутизма и нарушений развития . 35 (5): 675–681. DOI : 10.1007 / s10803-005-0011-Z . ISSN 0162-3257 . PMC 6744835 . PMID 16167093 .
- ^ Iitsuka, Y .; Bock, A .; Nguyen, DD; Саманго-Спроус, Калифорния; Симпсон, JL; Бишофф, ФЗ (01.01.2001). «Доказательства инактивации асимметричной Х-хромосомы у 47, XXY и 48, XXYY пациентов Klinefelter». Американский журнал медицинской генетики . 98 (1): 25–31. DOI : 10.1002 / 1096-8628 (20010101) 98: 1 <25 :: АИД-AJMG1015> 3.0.CO; 2-Х . ISSN 0148-7299 . PMID 11426451 .
- ^ а б Чо, Сон Ён; Лам, Чинг-Ван; Тонг, Суй-Фань; Сиу, Вай-Кван (2013-11-15). «Х-связанная болезнь накопления гликогена IXa, проявляющаяся у женщины-носителя из-за инактивации искаженной Х-хромосомы». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 426 : 75–78. DOI : 10.1016 / j.cca.2013.08.026 . ISSN 1873-3492 . PMID 24055370 .
- ^ Pasquier, E .; Bohec, C .; De Saint Martin, L .; Le Maréchal, C .; Le Martelot, MT; Roche, S .; Laurent, Y .; Férec, C .; Цанга, М .; Моттье, Д. (ноябрь 2007 г.). «Убедительные доказательства того, что инактивация искаженной Х-хромосомы не связана с повторяющейся потерей беременности: случайное парное исследование случай-контроль» . Репродукция человека (Оксфорд, Англия) . 22 (11): 2829–2833. DOI : 10.1093 / humrep / dem264 . ISSN 0268-1161 . PMID 17823131 .
- ^ Салливан, Эми Э .; Льюис, Трейси; Стефенсон, Мэри; Одем, Рэндалл; Шрайбер, Джеймс; Обер, Кэрол; Бранч, Д. Уэр (июнь 2003 г.). «Исход беременности у пациенток с повторным невынашиванием беременности с инактивацией искаженной Х-хромосомы». Акушерство и гинекология . 101 (6): 1236–1242. DOI : 10.1016 / s0029-7844 (03) 00345-4 . ISSN 0029-7844 . PMID 12798530 . S2CID 20587887 .
- ^ Селингер, Сабольч; Маленика, Ивана; Corneveaux, Jason J .; Siniard, Ashley L .; Курдоглу, Ахмет А .; Рэмси, Кери М .; Шраувен, Изабель; Трент, Джеффри М .; Нараянан, Винодх; Huentelman, Matthew J .; Крейг, Дэвид В. (12 декабря 2014 г.). «Характеристика инактивации Х-хромосомы с использованием комплексного анализа всего экзома и секвенирования мРНК» . PLOS ONE . 9 (12): e113036. Bibcode : 2014PLoSO ... 9k3036S . DOI : 10.1371 / journal.pone.0113036 . ISSN 1932-6203 . PMC 4264736 . PMID 25503791 .
- ^ Allen, RC; Zoghbi, HY; Moseley, AB; Розенблатт, HM; Бельмонт, JW (декабрь 1992 г.). «Метилирование сайтов HpaII и HhaI возле полиморфного повтора CAG в гене рецептора андрогена человека коррелирует с инактивацией Х-хромосомы» . Американский журнал генетики человека . 51 (6): 1229–1239. ISSN 0002-9297 . PMC 1682906 . PMID 1281384 .