Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с тазобактамом .
Тейксобактин
Скелет тейксобактина
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: внеплановый
Фармакокинетические данные
БиодоступностьНеизвестный
Связывание с белкамиНеизвестный
МетаболизмНеизвестный
Начало действияНеизвестный
Ликвидация Период полураспадаНеизвестный
ЭкскрецияНеизвестный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
Химические и физические данные
ФормулаC 58 H 95 N 15 O 15
Молярная масса1 242 0,488  г · моль -1
3D модель ( JSmol )

Теиксобактин ( / ˌ т eɪ к ы oʊ б æ к т ɪ п / ) представляет собой пептид , как вторичный метаболит некоторых видов бактерий, который убивает некоторые грамположительные бактерии . По-видимому, он принадлежит к новому классу антибиотиков и вредит бактериям, связываясь с липидом II и липидом III , важными молекулами- предшественниками для формирования клеточной стенки .

Тейксобактин был открыт с помощью нового метода культивирования бактерий в почве , который позволил исследователям вырастить ранее не культивируемую бактерию , которая теперь называется Eleftheria terrae , которая производит антибиотик. Было показано, что тейксобактин убивает золотистый стафилококк и микобактерии туберкулеза .

История [ править ]

В январе 2015 года четыре института в США и Германии совместно с двумя фармацевтическими компаниями сообщили, что они выделили и охарактеризовали новый антибиотик, убивающий «без обнаруживаемой резистентности». [1] [2] [3] [4] [5] Тейксобактин был обнаружен путем скрининга ранее не культивируемых бактерий, присутствующих в образце почвы с «травянистого поля в штате Мэн » [5] с использованием изоляционного чипа (iChip). [6]

Множественные независимые культуральные клетки iChip в пластиковом блоке инокулируют почвой, разбавленной для осаждения примерно одной бактерии в каждой клетке, а затем герметизируют полупроницаемыми мембранами. Затем iChip высаживают в ящик с исходной почвой. Питательные вещества и факторы роста, диффундирующие из окружающей почвы в каждую культуральную клетку через мембраны, способствуют росту бактерии в колонии, которая затем становится самоподдерживающейся in vitro . Такое расположение позволяет расти только одному виду в некоторых клетках. [7]

Тесты на антибактериальную активность против золотистого стафилококка выявили ранее не описанную бактерию, получившую название Eleftheria terrae . Было обнаружено, что он производит новый антибиотик, который исследователи назвали тейксобактином. [1] Его абсолютная стереохимия была определена с использованием методов, которые включали химическое разложение с расширенным анализом Марфея, а также частичное разложение, синтез фрагментов, полученных в результате разложения, и синтез всех четырех диастереомеров необычной аминокислоты, не встречающейся в белках . [8]

Тейксобактин - первый новый антибиотик с лекарственным потенциалом, выделенный из бактерий за десятилетия. Похоже, что это новый класс антибиотиков , что вселяет надежду на то, что применяемые новые методы изоляции могут привести к дальнейшим открытиям антибиотиков. [2] [4] [9] [10] [11]

Биосинтез [ править ]

Теиксобактин является 11-остаток, макроциклический депсипептид выдвинул гипотезу его открывателями быть синтезирован в E. Terrae по нерибосомальному пептидсинтетазу Txo1 и Txo2 (кодируемые генами txo1 и txo2 ). [1] Пептид имеет несколько необычных свойств, включая четыре D- аминокислоты , метилированный фенилаланин и непротеиногенную α-аминокислоту эндурацидин . Аминокислотная последовательность тейксобактина: MeHN— d -Phe — Ile — Ser—— d -Gln— d -Ile — Ile — Ser— d.-Thr * -Ala-эндурацидин-Ile-COO- *. Карбокси-конец образует лактон с остатком l- треонина (обозначенным звездочкой), как это обычно бывает в микробных нерибосомных пептидах. Этот лактон образующего запорное кольца реакция катализируется два С-концевой Тиоэстераза доменов Txo2, образуя лактон . [1] Txo1 и Txo2 вместе состоят из 11 модулей, и каждый модуль, как считается, последовательно добавляет одну аминокислоту к растущей пептидной цепи. Первый модуль имеет домен метилтрансферазы, который метилирует N-концевой фенилаланин.

Антибактериальная активность [ править ]

Механизм действия [ править ]

Тейксобактин - ингибитор синтеза клеточной стенки . Он действует, прежде всего, путем связывания с липидом II , предшественником пептидогликана , в результате чего способность тейксобактина образовывать большие сети на плазматической мембране бактерий является решающей. [12] Липид II также является мишенью антибиотика ванкомицина . Связывание тейксобактина с предшественниками липидов подавляет выработку пептидогликанового слоя, что приводит к лизису уязвимых бактерий. [1]

Деятельность [ править ]

Сообщается, что тейксобактин эффективен in vitro против всех протестированных грамположительных бактерий , включая Staphylococcus aureus и трудно поддающиеся лечению энтерококки , при этом Clostridium difficile и Bacillus anthracis являются исключительно уязвимыми. Он также убил Mycobacterium tuberculosis . Также было обнаружено, что он эффективен in vivo при использовании для лечения мышей, инфицированных метициллин-резистентным S. aureus ( MRSA ) и Streptococcus pneumoniae . Доза, необходимая для достижения 50% выживаемости против MRSA, составляет всего 10% от дозы PD 50.ванкомицин , антибиотик, обычно используемый для лечения MRSA. [1]

Он не активен в отношении бактерий с внешней мембраной, таких как грамотрицательные патогены , особенно устойчивые к карбапенемам энтеробактерии или бактерии с металло-бета-лактамазой 1 (NDM1) Нью-Дели . [9]

Индукция сопротивления [ править ]

При введении сублетальных доз устойчивый штамм S. aureus или M. tuberculosis не образовывался in vitro в течение 27 дней в случае первого. [1] [3] Он предположил , что теиксобактин является более устойчивым к мутации целевых патогенов, из - за его необычным механизмом связывания антибиотика с менее изменяемыми жирными молекулами , а не связывание с относительно изменяемых белков в бактериальной клетке. [4] Однако некоторые ученые предупреждают, что еще слишком рано делать вывод о том, что резистентность к тейксобактину не разовьется в клинических условиях. [13] [14] Аналогичные заявления были сделаны и в отношении ванкомицина, однако резистентность появилась вскоре после широкомасштабного использования в 1980-х годах. Возможно, что гены, кодирующие устойчивость к тейксобактину, уже присутствуют в почвенных бактериях. Устойчивость также может возникать в результате мутации после длительного применения у пациентов. [15]

Общество и культура [ править ]

Компания NovoBiotic Pharmaceuticals получила два патента США на тейксобактин (патенты США 9 163 065 и 9 402 878). Северо-Восточный университет , где работает Ким Льюис, ведущий автор статьи в Nature , подал патент на метод, используемый для обнаружения тейксобактина, и в 2003 году передал его компании NovoBiotic; Льюис - консультант компании. [5]

Исследование [ править ]

В 2018 году исследователи синтезировали это соединение и использовали его для лечения бактериальной инфекции у мышей. [16] [11]

См. Также [ править ]

  • Устойчивость к антибиотикам

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г Ling LL, Schneider T, Peoples AJ, Spoering А.Л., Engels I, Conlon BP, Мюллера A, Schäberle TF, Hughes DE, Эпштейна S, Jones M, Lazarides L, Стедман В.А., Cohen DR, Феликс ЧР, Феттерман К.А., Миллетт В.П., Нитти А.Г., Зулло А.М., Чен С., Льюис К. (7 января 2015 г.). «Новый антибиотик убивает патогены без обнаруживаемой резистентности» . Природа . 517 (7535): 455–9. DOI : 10,1038 / природа14098 . PMC  7414797 . PMID  25561178 .
  2. ^ a b Райт, Джерард (7 января 2015 г.). «Антибиотики: непреодолимый новичок». Природа . 517 : 442–444. DOI : 10,1038 / природа14193 . PMID 25561172 . S2CID 4464402 .  
  3. ^ a b Льюис, Ким (7 января 2015 г.). «NovoBiotic сообщает об открытии тейксобактина, нового антибиотика без обнаруживаемой устойчивости» (PDF) . Кембридж, Массачусетс : NovoBiotic Pharmaceuticals . Проверено 7 января 2015 года .
  4. ^ a b c Галлахер, Джеймс (7 января 2015 г.). «Антибиотики: открытие США, которое изменило правила игры в медицине» . BBC . Проверено 7 января 2015 года .
  5. ^ a b c Дениз, Грэди (7 января 2015 г.). «Надежда на новый мощный антибиотик из кучи грязи» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 7 января 2015 года .
  6. ^ Николс Д, Каун Н, Трахтенберг Е.М., Ф л, Мехт А, Белэнджер А, Kanigan Т, Льюис К., Эпштейн С. С. (2010). «Использование ичипа для высокопроизводительного культивирования in situ« некультивируемых »видов микробов» . Appl. Environ. Microbiol . 76 (8): 2445–50. DOI : 10,1128 / AEM.01754-09 . PMC 2849220 . PMID 20173072 .  
  7. ^ Хачатурян, Раффи (20 июня 2016). «Невидимое: еще предстоит открыть миллионы микробов. Сможет ли кто-нибудь найти окончательное лекарство?» . Житель Нью-Йорка . Нью-Йорк: Condé Nast . Проверено 27 июня +2016 .
  8. ↑ Мэтьюз, Энди (8 января 2015 г.). "Ученые Selcia выяснили стереохимию нового антибактериального макроцикла тейксобактина, опубликованного в журнале Nature" . Эссекс , Великобритания: Селсия . Проверено 10 января 2015 .
  9. ^ a b Джуди Стоун (8 января 2015 г.). «Тейксобактин и iChip вселяют надежду против устойчивости к антибиотикам» . Forbes . Проверено 10 января 2015 .
  10. ^ Образец, Ян (8 января 2015 г.). «Новый класс антибиотиков может изменить ситуацию в борьбе с супербактериями» . Хранитель . Проверено 11 января 2015 .
  11. ^ а б Gunjal, Vidya B .; Такар, Ритеш; Чопра, Сидхарт; Редди, Д. Шриниваса (2020). «Тейксобактин: камень, ведущий к новому классу антибиотиков?». Журнал медицинской химии . 63 (21): 12171–12195. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.0c00173 . ISSN 0022-2623 . 
  12. ↑ Shukla R, Medeiros Silva J, Parmar A, Vermeulen BJ, Das S, Lucini Paioni A, Jekhmane S, Lorent J, Bonvin AM, Baldus M, Lelli M, Veldhuizen E, Breukink E, Singh I, Weingarth M (5 июня 2020). «Механизм действия тейксобактинов на клеточные мембраны» . Nature Communications . 11 : 1–10. DOI : 10.1038 / s41467-020-16600-2 . PMID 32503964 . 
  13. ^ Azvolinsky, Анна. «Новый антибиотик из почвенных бактерий» . Ученый . Дата обращения 2 июля 2015 .
  14. ^ Галлахер, Джеймс. «Антибиотики: открытие в США, которое изменило правила игры» . BBC News . Дата обращения 2 июля 2015 .
  15. Перейти ↑ Arias CA, Murray BE (2015). «Новый антибиотик и эволюция резистентности» . Медицинский журнал Новой Англии . 372 (12): 1168–70. DOI : 10.1056 / NEJMcibr1500292 . PMC 4433155 . PMID 25785976 .  
  16. ^ Haridy 25 марта 2018, Rich (25 марта 2018). « » Игра изменяющая «синтезировала антибиотик успешно лечит инфекции в первый раз» . newatlas.com . Проверено 3 апреля 2018 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Д-р Ким Льюис из Северо-Восточного университета рассказывает о Тейксобактине во время своего семинара в Национальном институте здравоохранения под названием «Новые антибиотики из темной материи микробов». 15 февраля 2017 г.