Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Троглитазон
Troglitazone.svg
Клинические данные
Торговые наименованияРезулин, Ресулин, Ромозин, Носкаль
Пути
администрирования		Внутрь ( таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Производство и продвижение прекращено
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспада16–34 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 24 H 27 N O 5 S
Молярная масса441,54  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавленияОт 184 до 186 ° C (от 363 до 367 ° F)
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Троглитазон является противодиабетическим и противовоспалительным лекарственным средством, и член наркотиков класса тиазолидиндионов . Его назначают людям с сахарным диабетом 2 типа . [1]

Он был запатентован в 1983 г. и одобрен для медицинского использования в 1997 г. [2] Впоследствии он был отозван.

Механизм действия [ править ]

Троглитазон, как и другие тиазолидиндионы ( пиоглитазон и розиглитазон ), действует путем активации рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR).

Троглитазон является лигандом как PPARα, так и, что более важно, PPARγ. Троглитазон также содержит α-токофероильный фрагмент, потенциально придающий ему активность, подобную витамину Е, в дополнение к его активации PPAR. Было показано, что он уменьшает воспаление : [3] использование троглитазона было связано со снижением ядерного фактора каппа-B (NF-κB) и сопутствующим увеличением его ингибитора (IκB). NFκB является важным регулятором клеточной транскрипции иммунного ответа.

История [ править ]

Аптечный запасной флакон с 30 таблетками Резулина (троглитазона) (400 мг) от Parke-Davis. Год выпуска 1997 года. Также показан один сломанный планшет. Торговая марка планшета - PD353.

Его разработала Daiichi Sankyo (Япония). В Соединенных Штатах он был представлен и произведен компанией Parke-Davis в конце 1990-х годов, но оказался связан с идиосинкразической реакцией, ведущей к лекарственному гепатиту . Медицинский сотрудник FDA, назначенный для оценки троглитазона, Джон Геригиан, не рекомендовал его одобрение из-за потенциальной высокой токсичности для печени; Парк-Дэвис пожаловался в FDA, и Геригиан был впоследствии снят со своего поста. [4] Группа экспертов одобрила его в январе 1997 года. [5] После того, как стало известно о распространенности побочных эффектов со стороны печени, троглитазон был снят с британского рынка в декабре 1997 года.Рынок США в 2000 году и вскоре после этого с японского рынка. Он не получил одобрения в остальной Европе.

Троглитазон был разработан как первый антидиабетический препарат, механизм действия которого включает повышение чувствительности к инсулину. В то время было широко распространено мнение, что такие лекарства, устраняя первичный метаболический дефект, связанный с диабетом 2 типа, будут иметь множество преимуществ, включая предотвращение риска гипогликемии, связанного с инсулином и более ранними пероральными противодиабетическими препаратами. Кроме того, считалось, что снижение инсулинорезистентности потенциально может снизить очень высокий уровень сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с диабетом. [6] [7]

Парк-Дэвис / Уорнер Ламберт представили лекарство от диабета Резулин на рассмотрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 31 июля 1996 года. Медицинский сотрудник, назначенный для проверки, доктор Джон Л. Геригуян, сослался на способность Резулина нанести вред печени и сердце, и он поставил под сомнение его жизнеспособность в снижении уровня сахара в крови у пациентов с диабетом у взрослых, не рекомендуя одобрение препарата. После жалоб от производителя лекарств, Геригуян был удален 4 ноября 1996 года, а его обзор был удален FDA [8] [9] Gueriguian, и компания провела единственную встречу, на которой Геригуан использовал "несдержанный" язык; компания заявила, что ее возражения были основаны на неуместных замечаниях Геригиана. [10]Парк-Дэвис заявил в консультативном комитете, что риск токсического действия на печень сопоставим с плацебо, и что дополнительные данные других исследований подтверждают это. [11] По словам Питера Гётше, когда компания предоставила эти дополнительные данные через неделю после утверждения, они показали значительно больший риск токсичности для печени. [12]

29 января 1997 года FDA одобрило препарат, а в конце марта он появился в аптеках. В то время доктор Соломон Собел, директор FDA, курирующий лекарства от диабета, сказал в интервью New York Times, что побочные эффекты троглитазона оказались редкими и относительно легкими. [13]

Glaxo Wellcome PLC получила одобрение Британского агентства по контролю за лекарственными средствами (MCA) на продажу троглитазона под названием Romozin в июле 1997 года. [14] После сообщений о внезапной печеночной недостаточности у пациентов, получавших препарат, Parke-Davis и FDA добавили предупреждения к этикетка препарата, требующая ежемесячного контроля уровня ферментов печени. [15] Glaxo удалила троглитазон с рынка Великобритании 1 декабря 1997 года. [8] Glaxo получила лицензию на препарат у японской компании Sankyo и продавала его в Великобритании с 1 октября 1997 года. [16] [17]

17 мая 1998 года 55-летняя пациентка по имени Одри ЛаРю Джонс умерла от острой печеночной недостаточности после приема троглитазона. Важно отметить, что за ней внимательно наблюдали врачи Национального института здоровья как участница исследования профилактики диабета Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек (NIDDK). [18] [19] Это поставило под сомнение эффективность стратегии мониторинга. 4 июня NIH исключил троглитазон из исследования. [9] [20]Доктор Дэвид Дж. Грэм, эпидемиолог FDA, которому поручена оценка препарата, предупредил 26 марта 1999 г. об опасностях его использования и пришел к выводу, что наблюдение за пациентом неэффективно для защиты от печеночной недостаточности. По его оценкам, лекарство может быть связано с более чем 430 печеночной недостаточностью и что пациенты подвергались риску печеночной недостаточности в 1200 раз больше при приеме Резулина. [9] [21] Доктор Джанет Б. МакГилл, эндокринолог, которая участвовала в ранних клинических испытаниях Резулина в компании Warner-Lambert, написала 1 марта 2000 г. письмо сенатору Эдварду М. Кеннеди (штат Массачусетс). : «Я считаю, что компания ... сознательно опустила отчеты о токсичности для печени и искажала серьезные побочные эффекты, с которыми сталкивались пациенты в своих клинических исследованиях». [22]

21 марта 2000 г. FDA сняло препарат с продажи. [23] Доктор Роберт И. Мисбин, медицинский сотрудник FDA, 3 марта 2000 г. написал сенатору Джону Эшкрофту письмо с вескими доказательствами того, что Резулин нельзя безопасно использовать. Позже FDA пригрозило ему увольнением. [8] [24] К тому времени препарат был связан с 63 случаями смерти от печеночной недостаточности, и его продажи компании Warner-Lambert составили более 2,1 миллиарда долларов. [21] В 1998 году препарат стоил 1400 долларов в год на одного пациента. [17] Компания Pfizer, которая приобрела Warner-Lambert в феврале 2000 года, сообщила, что отмена Резулина обошлась в 136 миллионов долларов. [25]

Механизмы гепатотоксичности [ править ]

После отмены препарата в 2000 г. механизмы гепатотоксичности троглитазона широко изучались с использованием различных методов in vivo [26], in vitro [27] и компьютерных методов. [28] Эти исследования показали, что гепатотоксичность троглитазона является результатом сочетания неметаболических и метаболических факторов. [29] Неметаболическая токсичность - это сложная функция лекарственно-белкового взаимодействия в печени и желчевыводящей системе. Первоначально метаболическая токсичность была в значительной степени связана с образованием реактивного метаболита из тиазолидиндионовых и хромановых колец троглитазона. Более того, было высказано предположение, что образование реактивных метаболитов хинона и о-хинонметида происходит в результате метаболического окисления группы ОН хроманового кольца. [26] Детальный квантово-химический анализ метаболических путей для троглитазона показал, что реактивный метаболит хинона образуется в результате окисления ОН-группы, а реактивный метаболит с о-хинонметидом образуется в результате окисления метильных (СН 3 ) групп орто-до группа ОН хроманового кольца. [28] Это понимание недавно было использовано при разработке новых производных троглитазона с антипролиферативной активностью в клеточных линиях рака груди. [30]

Судебные процессы [ править ]

В 2009 году компания Pfizer Inc. разрешила все, кроме трех, из 35 000 исков в отношении снятого с производства лекарства от диабета Резулин на общую сумму около 750 миллионов долларов. Согласно судебным документам, компания Pfizer, которая приобрела конкурента Wyeth почти за 64 миллиарда долларов, заплатила около 500 миллионов долларов для урегулирования дел по делу Резулина, объединенных в федеральный суд Нью-Йорка. Компания также заплатила 250 миллионов долларов на рассмотрение исков в суд штата. В 2004 году он выделил 955 миллионов долларов на прекращение дела Резулина. [31]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Фишер, Лоуренс (4 ноября 1997 г.). "Новости о лекарствах от неблагоприятного диабета отправляют Уорнера-Ламберта Дауна" . Нью-Йорк Таймс . Проверено 12 декабря 2012 года .
  2. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 450. ISBN 9783527607495.
  3. ^ Aljada А, Garg R, Ганим Н, и др. (2001). «Ядерный фактор-каппаВ подавляющий и ингибитор-каппаВ стимулирующий эффекты троглитазона у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа: доказательства противовоспалительного действия?». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 86 (7): 3250–6. DOI : 10,1210 / jc.86.7.3250 . PMID 11443197 . 
  4. ^ Вышедшие из употребления наркотики: неудачные блокбастеры, фальсификация с убийством, фатальный надзор , wired.com
  5. ^ Коэн, JS (2006). «Риски троглитазона очевидны до утверждения в США» . Диабетология . 49 (6): 1454–5. DOI : 10.1007 / s00125-006-0245-0 . PMID 16601971 . 
  6. ^ Генри RR (сентябрь 1996). «Влияние троглитазона на чувствительность к инсулину». Диабет. Med . 13 (9 Suppl 6): S148–50. DOI : 10.1002 / dme.1996.13.s6.148 . PMID 8894499 . 
  7. Перейти ↑ Keen H (ноябрь 1994). «Инсулинорезистентность и профилактика сахарного диабета». N. Engl. J. Med . 331 (18): 1226–7. DOI : 10.1056 / NEJM199411033311812 . PMID 7935664 . 
  8. ^ a b c Уиллман, Дэвид (20 декабря 2000 г.). «НОВОЕ FDA: ускоренное одобрение Резулина и медленная отмена» . Лос-Анджелес Таймс . Проверено 12 декабря 2012 года .
  9. ^ a b c Уиллман, Дэвид (4 июня 2000 г.). "Взлет и падение наркотика-убийцы Резулина" . Лос-Анджелес Таймс . Проверено 12 декабря 2012 года .
  10. ^ «Отчет: FDA удаляет медицинского работника» .
  11. ^ Avorn, J (2005). Мощные лекарства . Нью-Йорк: старинные книги.
  12. ^ Gotzsche, Питер (2013). Смертоносные лекарства и организованная преступность: насколько крупная фармацевтика развратила здравоохранение . Лондон [ua]: Radcliffe Publ. п. 185. ISBN 9781846198847.
  13. ↑ Лири, Уоррен (31 января 1997 г.). «Утвержден новый класс лекарств от диабета» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 12 декабря 2012 года .
  14. Перейти ↑ Sinclair, Neil (31 июля 1997 г.). «Glaxo Wellcome получает одобрение на Ромозина» . Новости ICIS . Проверено 12 декабря 2012 года .
  15. ^ "www.accessdata.fda.gov" (PDF) .
  16. ^ Британская радиовещательная корпорация (1 декабря 1997 г.). «Препарат от диабета снят с продажи» . BBC . Проверено 12 декабря 2012 года .
  17. ^ a b Фишер, Лоуренс (17 января 1998 г.). "Производители лекарств на пороге новой терапии; с дозой биотехнологии большие изменения впереди в лечении диабета" . Нью-Йорк Таймс . Проверено 12 декабря 2012 года .
  18. ^ Исследовательская группа по профилактике диабета (апрель 1999 г.). «Дизайн и методы клинических испытаний по профилактике диабета 2 типа» . Уход за диабетом . 22 (4): 623–634. DOI : 10.2337 / diacare.22.4.623 . PMC 1351026 . PMID 10189543 .  
  19. ^ Исследовательская группа Программы профилактики диабета (7 февраля 2002 г.). «Снижение заболеваемости диабетом 2 типа с помощью коррекции образа жизни или метформина» . Медицинский журнал Новой Англии . 346 (6): 393–403. DOI : 10.1056 / NEJMoa012512 . PMC 1370926 . PMID 11832527 .  
  20. ↑ Гейл, Эдвин (январь 2006 г.). «Троглитазон: урок, который никто не усвоил?» . Диабетология . 49 (1): 1–6. DOI : 10.1007 / s00125-005-0074-6 . PMID 16362281 . 
  21. ^ a b Уиллман, Дэвид (16 августа 2000 г.). «Одобрение FDA и задержка отзыва Резулина» . Лос-Анджелес Таймс . Проверено 12 декабря 2012 года .
  22. ^ Уиллман, Дэвид (10 марта 2000 г.). «Растут опасения по поводу задержки с удалением Резулина» . Лос-Анджелес Таймс . Проверено 12 декабря 2012 года .
  23. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. «2000 предупреждений о безопасности медицинских продуктов для людей» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 12 декабря 2012 года .
  24. ^ Willman, Давид (17 марта 2000). «Врачу, выступающему против Резулина, FDA угрожает увольнением» . Лос-Анджелес Таймс .
  25. ^ Pfizer. «Годовой отчет Pfizer за 2001 год» (PDF) . Pfizer . Проверено 12 декабря 2012 года .
  26. ^ а б Кассахун, Келем; Пирсон, Пол Дж .; Тан, Вэй; Макинтош, Ян; Люнг, Кван; Элмор, Чарльз; Дин, Деннис; Ванга, Регина; Досс, Джордж (2001-01-01). «Исследования метаболизма троглитазона в реактивные промежуточные соединения in vitro и in vivo. Доказательства новых путей биотрансформации с участием образования метида хинона и расщепления тиазолидиндионового кольца †». Химические исследования в токсикологии . 14 (1): 62–70. DOI : 10.1021 / tx000180q . ISSN 0893-228X . PMID 11170509 .  
  27. ^ Функ, Кристоф; Понелла, Кристиана; Шойерманн, Герд; Панце, Майкл (2001-03-01). «Холестатический потенциал троглитазона как возможный фактор, способствующий гепатотоксичности, вызванной троглитазоном: взаимодействие in vivo и in vitro на канальцевом насосе для отвода желчной соли (Bsep) у крыс». Молекулярная фармакология . 59 (3): 627–635. DOI : 10,1124 / mol.59.3.627 . ISSN 1521-0111 . PMID 11179459 .  
  28. ^ a b Dixit, Vaibhav A .; Бхаратам, Прасад В. (18 июля 2011 г.). «Образование токсичных метаболитов из троглитазона (TGZ): новые выводы из исследования DFT». Химические исследования в токсикологии . 24 (7): 1113–1122. DOI : 10.1021 / tx200110h . ISSN 0893-228X . PMID 21657230 .  
  29. ^ Masubuchi, Ясухиро (2006-10-01). «Метаболические и неметаболические факторы, определяющие гепатотоксичность троглитазона: обзор». Метаболизм и фармакокинетика лекарств . 21 (5): 347–356. DOI : 10,2133 / dmpk.21.347 . ISSN 1347-4367 . PMID 17072088 .  
  30. ^ Саламона, Стефан; Колин, Кристель; Грилье-Вюиссо, Изабель; Кунц, Сандра; Мазербург, Сабина; Фламент, Стефан; Мартин, Элен; Ричерт, Лизиан; Шаплер, Ив (01.05.2012). «Синтез новых производных троглитазона: антипролиферативная активность в клеточных линиях рака груди и предварительное токсикологическое исследование». Европейский журнал медицинской химии . 51 : 206–215. DOI : 10.1016 / j.ejmech.2012.02.044 . PMID 22409968 . 
  31. ^ Фили, Джеф (31 марта 2009). «Pfizer закрывает дела с Резулином, оставив 205 миллионов долларов» . Блумберг . Проверено 6 апреля 2014 года .

Внешние ссылки [ править ]

  • Статья Diabetes Monitor о троглитазоне
  • RxList статья на троглитазоне